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そうしんまつ
4 years ago
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1 欠測のあるデータにおける population-averaged 及び subject-specific アプローチの性能評価多田圭佑サノフィ株式会社研究開発部門医薬開発本部統計解析プログラミング部統計解析室土居正明駒嵜弘 Performance evaluation of population-averaged and subject-specific approach with missing data Keisuke Tada Sanofi Biostatistics Biostatistics & Programming Clinical Sciences & Operations Research & Development

2 要旨 : はじめに population-averaged 及び subject-specific model についてや 2 種類の手法の関係を説明し例として欠測のある経時的な計数データに対して 2 種類の手法の性能を評価するキーワード : population-averaged model, subject-specific model, binary data, count data, genmod procedure, gee procedure, glimmix procedure 2

3 2 種類のモデル Subject-Specific (SS) Model Population-Averaged (PA) Model SS と PA との関係 SS から PA への変換方法恒等リンクログリンクロジットリンクシミュレーションによる性能評価 SS モデルによるデータセットの作成方法結果と考察まとめ本日の発表内容 3

4 Subject-Specific (SS) Model モデル式 [1][2][6] e.g. 線形混合効果モデル (LMM) 一般化線形混合効果モデル (GLMM) リンク関数固定効果変量効果個人時点特徴 1. 個人ごとの変量効果で条件付けされた期待値をモデル化 2. β は個人ごとの変量効果で条件付けられた薬効 3. 臨床試験で有用 4

5 Population-Average (PA) Model モデル式注意 : 先ほどの β とは異なります! e.g. 線形モデル (LM) 一般化推定方程式による推定法 (GEE 法 ) 特徴 1. 応答の周辺期待値をモデル化 2. β* は集団の平均的薬効 3. 条件付分布を仮定する必要なし 4. 疫学に有用 5

6 SS と PA との関係 SS : GLMM PA : GEE 法 SS から PA への変換は比較的容易 [2][3] PA としての薬剤効果を求めるために SS モデルでの推定結果を PA として読み替えることが可能条件付期待値の期待値を取ることで応答の周辺期待値を求めるリンク関数に具体的な関数を当てはめ積分計算を行う 6

7 SS から PA への変換 SS : GLMM PA : GEE 法恒等リンクの場合のとき SS : PA : PA で推定する固定効果は SS と同様のスケールで解釈可能! 7

8 SS から PA への変換 SS : GLMM PA : GEE 法ログリンクの場合のとき SS : PA : 切片は異なるので注意 PA で推定する固定効果は SS と同様のスケールで解釈可能! 8

9 SS から PA への変換 SS : GLMM PA : GEE 法ロジットリンクの場合 SS : のとき PA : PA で推定する固定効果は SS の定数倍の変換が必要! 9

10 ここまでのまとめ SS : GLMM PA : GEE 法 Subject-Specific (SS) Model Population-Averaged (PA) Model 評価の対象が異なる SS から PA へ変換して PA として解釈可能恒等リンクログリンクの場合 : 固定効果は同様のスケールで解釈可能ロジットリンクの場合 : 固定効果は定数倍 ( 変量効果の分散に依存 ) に変換が必要 10

11 SS : GLMM シミュレーションによる性能評価 PA : GEE 法共通設定応答 : 計数データ試験デザイン : プラセボ対照並行群間比較試験 ( 検証試験 ) 時点 :5 つ ( ベースライン含む ) 欠測のメカニズム :MAR 欠測のパターン :monotone 欠測の量を少なく時点間の相関を約 0.6 とした場合の結果を主に示します条件例数 : 200 / 群欠測の量 : 多い ( 最終時点約 50% 脱落 ) 少ない ( 最終時点約 15% 脱落 ) 時点間相関 :0.2, 0.6,

12 今回は 1000 回です SS : GLMM シミュレーションによる性能評価 PA : GEE 法比較対象最終時点の薬剤効果を表す固定効果 ( 推定値とその相対バイアス ) シミュレーション回数 i 番目の薬剤効果の推定値真の薬剤効果 α エラー ( 有意水準 :0.05) 全ての時点における真の薬剤効果 ( 群間差 ) をなしとしたときの有意となった試験の割合検出力真の薬剤効果 ( 群間差 ) をありとしたときの有意となった試験の割合 12

被験者ごとの変量効果パラ値メータ β 0 0.2 β 1 0.15 β 21-0.

13 データセット作成方法 (SS ベース ) SS : GLMM シミュレーションによる性能評価 PA : GEE 法評価の対象ベースライン群 ( 治験薬服用の有無 ) 被験者ごとの変量効果パラ値メータ β β β β β β β β σ

14 SS : GLMM シミュレーションによる性能評価 PA : GEE 法欠測の発生方法観測確率モデル共変量として 1 時点前の応答と同様の値と各時点の効果を入れる時点 j-1 において観測され時点 j においても観測する確率パラメータ値 α 0 3 α α α

15 要約統計量 ( 真の薬剤効果あり ) Group TP mean std median obs rate Placebo Active ベースライン時点 3 から欠測を発生小数第 5 位以下は切り捨てて表示しています 15

16 SS : GLMM シミュレーションによる性能評価 PA : GEE 法比較 1 (PA 内での比較 ) 欠測ありなしのデータに対して GEE 法欠測のあるデータに対して GEE 法 wgee 法 [4][5] proc gee data = XXXX plot = (all); class arm(ref="0") caseid tp; missmodel prevar tp / type = obslevel; model var_m = bl arm tp arm * tp / dist=poisson link = log; repeated subject=caseid / corr=cs corrw maxit = 100; run; 16

17 比較 1 結果最終時点の薬剤効果の推定値とバイアス真の薬剤効果なしあり手法 beta33 n mean se r. bias 欠測のないデータに GEE 欠測のあるデータに GEE 欠測のないデータに GEE 欠測のあるデータに GEE wgee wgee

18 α エラーと検出力比較 1 結果手法 α エラー検出力欠測のないデータに GEE 欠測のあるデータに GEE wgee α エラー本条件下ではおおよそ 5% に近い検出力 wgee がやや低下か (SE が大きいためか ) シミュレーションを増やして検討が必要である 18

19 比較 1 結果観測確率モデル (wgee) 真の薬剤効果なし真の薬剤効果あり parameter true n mean r. bias n mean r. bias alpha alpha alpha alpha 観測確率モデルの推定にバイアスが入る応答変数モデルの推定にバイアスが入る α エラー検出力に影響する可能性あり真の薬剤効果なしの alpha22 に大きめのバイアスあり 19

20 比較 1 条件ごとの比較時点間相関弱いやや強い強い条件で比較 (SE) 真の薬剤効果手法相関 0.2 相関 0.6 相関 0.8 なし欠測のないデータに GEE 欠測のあるデータに GEE wgee あり欠測のないデータに GEE 欠測のあるデータに GEE wgee 相関が大きくなるに従い wgee 法は GEE 法より SE が大きくなる傾向がある 20

21 比較 1 条件ごとの比較時点間相関弱いやや強い強い条件で比較 (α エラーと検出力 ) α エラー検出力手法相関 0.2 相関 0.6 相関 0.8 相関 0.2 相関 0.6 相関 0.8 欠測のないデータに GEE 欠測のあるデータに GEE wgee 相関が強い場合全体的に α エラーがインフレするか検出力等を考慮した現実的な例数による追加シミュレーションが必要か 21

22 比較 1 条件ごとの比較欠測多め ( 最終時点の脱落約 50%) 相関 0.6 の結果真の薬剤効果なしあり手法 beta33 n mean se r. bias 欠測のないデータに GEE 欠測のあるデータに GEE 欠測のないデータに GEE 欠測のあるデータに GEE wgee wgee

23 比較 1 考察時点間相関が強い場合 wgee では α エラーのインフレが起きそう ( 外れ値が増えるためかしかしシミュレーション回数が少ないため結論づけるのは軽率 ) 本条件下では欠測が多いと wgee のバイアスも大きくなる欠測が多少あっても GEE はそこまで性能は落ちないか wgee において重みが大きい場合は薬剤効果の推定値は極端な値になる可能性がある現在の procedure では算出された重みはデータセットには出力できず plot=histgram で視覚的にのみ確認可能注意事項エラーが出力されたものは結果に含めていない収束しなくても note のみ表示されて推定値は出力されるため収束しなかった推定値は手作業で除外している 23

24 SS : GLMM シミュレーションによる性能評価 PA : GEE 法比較 2 SS 内での比較欠測ありなしのデータに対して GLMM LAPLACE 法 RSPL 法 QUAD 法 proc glimmix data = XXXX method = laplace; run; class arm(ref="0") caseid tp; model var = bl arm tp arm * tp / s dist=poisson link = log; random int / subject = caseid type=un; 24

25 比較 2 結果 GLMM の 3 種類の手法の比較 ( 欠測なし ) 真の薬剤効果欠測なし手法 beta33 n mean se r. bias なし laplace quad rspl あり laplace quad rspl RSPL のバイアスが比較的大きく収束しない場合がある 25

26 比較 2 結果 GLMM の 3 種類の手法の比較 ( 欠測あり ) 真の薬剤効果欠測あり手法 beta33 n mean se r. bias なし laplace quad rspl あり laplace quad rspl 欠測の有無に影響されにくいか 26

27 α エラーと検出力比較 2 結果手法欠測 αエラー検出力 laplace なしあり quad なしあり rspl なしあり本発表の条件下では大きな違いはないといえる強いて挙げるとすると RSPL がたまに収束せずバイアスも比較的高めである 27

28 比較 2 条件を変更時点間相関を弱くした ( 約 0.2) 結果真の薬剤効果 LAPLACE 及び QUAD の性能は同等か欠測あり手法 beta33 n mean se r. bias なし laplace quad rspl あり laplace quad rspl RSPL の収束する回数が極端に下がりバイアスも増えている 28

29 比較 2 考察時点間相関がやや強い場合は 3 手法に大きな相違はなさそう時点間相関が弱い場合は method = RSPL の収束が悪くバイアスも多い欠測の量にはあまり依存しないか 29

30 SS : GLMM シミュレーションによる性能評価 PA : GEE 法比較 3 (PA としての比較 ) 欠測のあるデータに対して GEE 法 wgee 法 GLMM の結果を PA へ変換 LAPLACE QUAD RSPL 30

31 比較 3 結果 (r. bias) 時点間相関やや強い欠測の量少なめ GLMM(RSPL) > GEE > wgee > GLMM(LAPLACE, QUAD) 時点間相関やや強い欠測の量多め GEE > wgee > GLMM(RSPL) > GLMM(LAPLACE, QUAD) 時点間相関弱い欠測の量少なめ GLMM(RSPL) > wgee = GEE = GLMM(LAPLACE, QUAD) 真の薬剤効果ありの場合相対バイアスの絶対値を比較 31

32 比較 3 結果 (α エラー ) 時点間相関やや強い欠測の量少なめ wgee > 0.05 > GEE > GLMM(LAPLACE, QUAD) > GLMM(RSPL) 時点間相関やや強い欠測の量多め wgee > GEE > 0.05 GLMM 時点間相関弱い欠測の量少なめ GEE = wgee = GLMM(LAPLACE, QUAD) = GLMM(RSPL)

33 比較 3 結果 ( 検出力 ) 時点間相関やや強い欠測の量少なめ GLMM > GEE > wgee 時点間相関やや強い欠測の量多め GEE > GLMM >> wgee 時点間相関弱い欠測の量少なめ wgee = GEE = GLMM 33

34 比較 3 考察とまとめ下記の 2 種類を比較 PA として解析した GEE 法の結果 SS のモデル推定方法 (GLMM) を用いた上で PA へ変換した結果正規分布のときの MMRM > wgee と同様 [7][8] に GLMM の laplace や quad が本発表の条件下では欠測の量や相関の強弱に左右されなく使用しやすいか PA を求めたいがなんらかの制限により PA モデルが使用できないとき SS モデルで推定変換して PA として解釈が可能か 34

35 全体のまとめ 2 種類のモデリング Subject-Specific (SS) model Population-Averaged (PA) model モデルの立て方解釈変換欠測のある経時的な計数データに対する様々な手法の PA における比較 GEE 法 wgee 法一般化線形混合効果モデル (GLMM) の結果を PA に変換 35

36 参考文献 [1] Generalized, Linear, and Mixed Models (Wiley Series in Probability and Statistics Charles E. McCulloch et. Al. [2] Zeger, Scott L., Kung-Yee Liang, and Paul S. Albert. "Models for longitudinal data: a generalized estimating equation approach." Biometrics (1988): [3] Hu, Frank B., et al. "Comparison of population-averaged and subject-specific approaches for analyzing repeated binary outcomes." American Journal of Epidemiology (1998): [4] Preisser, John S., Kurt K. Lohman, and Paul J. Rathouz. "Performance of weighted estimating equations for longitudinal binary data with drop outs missing at random." Statistics in medicine (2002): [5] Guixian Lin, Robert N. Rodriguez SAS Institute Inc. Weighted Methods for Analyzing Missing Data with the GEE Procedure Paper SAS [6] Lee, Youngjo, and John A. Nelder. "Conditional and marginal models: another view." Statistical Science 19.2 (2004): [7] 土居正明, 大浦智紀, 大江基貴, 駒嵜弘, 髙橋文博, 縄田成毅, 藤原正和, 横溝孝明, 横山雄一. (2014). 欠測のあるデータに対する総合的な感度分析と主解析の選択. SASユーザー総会論文集. [8] 横山雄一, 横溝孝明, 大浦智紀, 大江基貴. (2015). 日本製薬工業協会シンポジウム臨床試験の欠測データの取り扱いに関する最近の展開と今後の課題について - 統計手法 estimand と架空の事例に対する流れの整理 - (7) 架空の事例 2 ( 主解析の選択例数設計データの発生方法 ) 36

欠測を含む順序カテゴリカル経時データの解析 -GEE プロシジャの有用性 - 駒嵜弘 1 藤原正和 2 ( 1 マルホ株式会社 2 塩野義製薬株式会社 ) Ordinal longitudinal data analysis with missing data -Usefulness of Proc

欠測を含む順序カテゴリカル経時データの解析 -GEE プロシジャの有用性 - 駒嵜弘藤原正和 2 ( マルホ株式会社 2 塩野義製薬株式会社 ) Ordinal longitudinal data analysis with missing data -Usefulness of Proc GEE- Hiroshi Komazaki,Masakazu Fujiwara 2 Maruho Co, Ltd.,