TF● ：テーマ名

Size: px

Start display at page:

Download "TF● ：テーマ名"

さゆりしろみず
5 years ago
Views:

1 日本製薬工業協会シンポジウム臨床試験の欠測データの取り扱いに関する最近の展開と今後の課題について - 統計手法 estimand と架空の事例に対する流れの整理 - (3) PATTERN-MIXTURE MODEL の解説医薬品評価委員会データサイエンス部会タスクフォース 4 欠測のあるデータに対する解析方法論 SAS プログラム検討チーム田辺三菱製薬株式会社高橋文博 1

2 発表構成 1. Multiple Imputation 2. Pattern Mixture Model 1. Pattern Mixture Modelとは 2. 制約条件を仮定したPattern Mixture Model 1. CCMV, NCMV, NFMV 2. マクロプログラム, 実行結果 2

3 Section 1 Multiple Imputation (MI) 3

4 Multiple Imputation(MI) MAR を仮定した単調回帰の MI ( 主解析 ) PMM の推定のための MI 4

5 Multiple Imputation(MI) Rubin(1978,1987) によって提案された方法欠測メカニズムが MAR であれば,MAR に基づく MI の解析 ( 主解析 ) は妥当複数回の補完を行うことで, 欠測値の補完に対して不確実性を考慮 MI における解析モデルと補完モデルが尤度ベースのモデルと同じならば,MI の結果は尤度ベースの結果と類似.(Mallinckrodt,2013) 補完モデル : 欠測値を補完するための統計モデル解析モデル : 多重補完された完全データを用いて解析するための統計モデル MI が有用な状況 (Dmitrienko et al, 2005): 共変量の欠測を補完 PMM(MNAR) の枠組みでも適用可能非単調な欠測を補完 5

6 Multiple Imputation(MI) の SAS の実行種類単調又は非単調欠測パターン仮定表 1 Proc MI における補完方法 (Yuan, 2011) 6

7 MI における単調回帰の概略ある時点欠測値を補完するため, 観測されたデータを用いて予測分布を構築予測分布を構築する為の回帰モデル回帰パラメータの推定値共分散行列ただし, はは, で構成されるデザイン行列 7

8 MI における単調回帰の概略パラメータの事後分布から下記をサンプル n j: Y jが観測されているデータ数 : 個の変数で互いに独立の正規変数ベクトル分散 : 回帰係数 : ただし, はコレスキー分解により得られる上三角行列欠測値を下記の式で生成される値で補完上記の過程を M 回繰り返す 8

9 Multiple Imputation の概略 (Rubin 1987) k x 1 の長さのパラメータベクトル : 補完回数 :M 回例 ) 群間差や群間差の分散 M 個の完全データセットより推定されるパラメータベクトル : このとき, 上記のベクトルの推測は下記にもとづく平均補完内分散補完間分散 9

10 Multiple Imputation の概略 (Rubin 1987) 漸近正規性により下記の検定統計量を構成 (Li et al, 1991) による F 分布に基づく推測を利用における F 統計量と P 値漸近論の推測は標本数 N や補完数の M に依存. 10

11 Multiple Imputation の概略 (Rubin 1987) 最初は, 十分な結果 ( 推定値の精度があまり変化しない ) を得るのに必要な補完数 M は 3~5(Molenberghs et al. 2007) しかし, 最近の文献では, 少なくても欠測確率 (%) 以上例えば, 20% の欠測データ 20 回以上の補完が必要 (White et al, 2011), 手法を比較する際は, モンテカルロエラーを考慮し 100~1000 回の間は必要 (Royston and White, 2011) Mを大きくとるほど, 信頼区間 p 値の近似精度は高くなる, 小さすぎると, 近似精度が不十分である可能性も 11

12 単調回帰の MI による SAS プログラム ( 例 ) 1MI の実行 proc mi data = XXXX seed = シード番号 > 結果が安定しないケースもあるので, 補完回数を複数試行し,P 値や推定値の安定性を確認する nimpute = 補完回数 ( 補完されたデータセットの作成個数 ) out = 多重補完後の出力データセット名 ; by 薬剤群変数 ; monotone method = reg( 単調回帰の場合 ); var v0 val1 val2 val3 val4( 解析対象変数 ); run; 2 多重補完後, 多重補完によって得られた M 個のデータセットのそれぞれに対して解析モデルを適用. 例 )Mixed プロシジャーによる ANCOVA モデル最終時点の値 = 治療効果 + ベースライン値 12

13 単調回帰の MI による SAS プログラム ( 例 ) 3 解析モデルで得られた M 個の解析結果より MIANALYZE を用いて解析結果の一つに統合 proc mianalyze data=xxx alpha=0.05; modeleffects estimate( 対象推定値の変数 ); stderr stderr( 標準誤差の変数 ); ods output ParameterEstimates= 統合結果 ; run; ( 参考 ) 石田和也, 斎藤和宏,Proc Mianalyze を用いた多重代入法の結果の統合, 2014,SAS ユーザー総会論文集 13

14 単調回帰の MI による SAS 解析結果 ( 例 ) 1 及び 3 で得られる SAS データセット Proc MI 補完前 SAS データセット Proc MI 補完後 SAS データセット M 個生成 Proc mianalyze 統合前データセット ( 群間差 ) 各群の推定値に関するデータセットに対しても同様 Proc mianalyze 統合後データセット ( 群間差 ) 14

15 解析対象データうつ病の第 III 相試験を想定したシミュレーションデータ 30 実薬群プラセボ群 ( 平均 ±SD) 主要評価項目 :HAM-D スコア低下 : 改善 ( 解析には変化量使用 ) 実薬群 vs プラセボ群 1 群 100 例 ( ベースライン時 ) 0 ベースライン時点 1 時点 2 時点 3 時点 4 単調な欠測のみベースライン時点 1 時点 2 時点 3 時点 4 例数平均平均平均平均平均例数例数例数例数 (SD) (SD) (SD) (SD) (SD) 実薬群 (4.1) (4.2) (5.4) (6.3) (6.8) プラセボ群 (4.2) (4.2) (4.6) (6.3) (6.1) 15

16 (MAR を仮定した解析 )MI( 単調回帰 )+ANCOVA: 解析対象データの解析結果解析モデル欠測メカニズム / 欠測確率 MI MNAR/Low 時点 4における各群の点推定値 (SE) 群間差群間差のSE P 値実薬群プラセボ群 (0.68) -8.75(0.67) 多重補完後の解析モデル : ANCOVA proc mixed data=/* 補完後データセット */; by _Imputation_; class trt; model val4=x0 trt; lsmeans trt/pdiff=control("2") cl alpha=0.05; ods output diffs=/* 群間差のデータセット */; ods output lsmeans=/* 各群の推定値のデータセット */; run; 16

17 Section 2 PATTERN MIXTURE MODEL (PMM) 17

18 SM(Selection Model 再褐 ) SM(Selection Model) とは完全データの尤度が, 以下のように分解されることを想定. 応答変数の分布のパラメータ Type (i) の仮定 Type (i) の仮定 PMM は上記の同時密度関数はどのように分解される? 18

19 PMM *Little (1993,1994,1995) Ratitch et al. (2013) Selection Model との違い観測データ, 欠測データ, 欠測識別変数の同時分布の分解方法が異なる : 被験者観測された応答変数 Type (ii) Type (i) : 被験者の観測されなかった ( 欠測 ) 応答変数 : 被験者の欠測識別変数推定不可能な欠測データの確率分布に何らかの制約条件が必要 : 被験者の観測されている共変量 : 欠測識別変数の分布のパラメータ : 応答変数の分布のパラメータ NRC (2010) Type(i): 欠測データの分布に対する検証不可能な仮定 Type(ii): 観測データの分布に対する検証可能な仮定 19

20 欠測パターンの例 1 脱落時点に基づく脱落パターン例 ) 観測未観測時点 1 時点 2 時点 3 時点 4 パターン1 時点 1 時点 2 時点 3 時点 4 パターン2 時点 1 時点 2 時点 3 時点 4 パターン3 時点 1 時点 2 時点 3 時点 4 パターン4 2 中止理由に基づく脱落パターン中止理由 1: 有害事象により中止中止理由 2: 効果不足中止理由 3: 被験者の同意撤回など他にもパターンの定義は可能欠測メカニズムが MAR や MNAR の状況を想定 ( ア ) パターン 1 のデータのみで解析した場合, バイアスが入る ( イ ) のデータを補完してバイアスを減らしたい ( ウ ) の分布にの分布と結びつける仮定 ( 制約条件 ) を追加しの特定された分布を解析に活用する 20

21 制約条件と欠測メカニズムの関係図 Missing data in clinical trials page 37, Molenberghs et al. (2007) より MAR が MNAR に包含される形で定義 21

22 制約条件を仮定した PMM における分布の記号整理確率密度関数 1 最終観測時点が時点を条件づけた上での応答変数の分布最終観測時点をパターンと同一視, 脱落パターンと考える確率密度関数 2 最終観測時点が時点以上を条件づけた上での応答変数の分布 22

23 制約条件を仮定した PMM における分布の記号整理確率密度関数 3 最終観測時点が時点, かつ応答変数を条件づけた上での応答変数の分布制約条件 NFMVを考えるうえで, 観測値が現在, 過去, 未来のどれにあたるかを考える必要がある例 1 最終観測時点が3 以上の為, は過去に観測されているデータ => 特定可能例 2 最終観測時点が1の為, は過去に観測, は現在の未観測, は未来の未観測データ => 特定不能 23

24 制約条件 (CCMV,NCMV,ACMV) を仮定したPMM Thijs et al. (2002) は上記の制約条件を統一的に示す形でPMMを提案 t 時点まで観測未観測データの分布簡単な記載とする為, 以降の章において共変量, 応答変数に関するパラメータ及び欠測パターンに関するパラメータは除いて記載する. 24

25 欠測パターンの例 ( 再掲 ) 1 脱落時点に基づく脱落パターン例 ) 観測未観測時点 1 時点 2 時点 3 時点 4 パターン1 時点 1 時点 2 時点 3 時点 4 パターン2 時点 1 時点 2 時点 3 時点 4 パターン3 時点 1 時点 2 時点 3 時点 4 パターン4 2 中止理由に基づく脱落パターン中止理由 1: 有害事象により中止中止理由 2: 効果不足中止理由 3: 被験者の同意撤回など他にもパターンの定義は可能欠測メカニズムが MAR や MNAR の状況を想定 ( ア ) パターン 1 のデータのみで解析した場合, バイアスが入る ( イ ) のデータを補完してバイアスを減らしたい ( ウ ) の分布にの分布と結びつける仮定 ( 制約条件 ) を追加しの特定された分布を解析に活用する 25

26 制約条件 (CCMV,NCMV,ACMV) を仮定した PMM 制約条件 (CCMV,NCMV,ACMV) 左辺 : の分布右辺 : の分布この重み ωsj (s: 補完対象時点,j: どのパターンの分布 ) の設定により, 制約条件 CCMV,NCMV,ACMV を表現以上,3 つの制約条件を完全データの分布関数に代入 26

27 制約条件 1 (CCMV:Complete Case Missing Value) かつその他のとき左辺 : の分布右辺 : の分布最後まで観測された Completer ( 例, パターン 1) の情報から欠測の情報を補完するもの. 完全パターンのデータを利用し, 多くの被験者が Completer のパターンの場合を満たしている場合に有用. また,Nonmonotone のときにも利用が容易. 例 ) 観測未観測パターン 1 時点 1 時点 2 時点 3 時点 4 パターン 2 時点 1 時点 2 時点 3 時点 4 パターン 3 時点 1 時点 2 時点 3 時点 4 27

28 制約条件 2 (NCMV:Neighboring Case Missing Value) かつその他のとき左辺 : の分布右辺 : の分布欠測時点で測定された一番近いパターンの情報から欠測の情報を補完するもの. たとえば, 下記の例でパターン 3 の時点 3 を補完したい場合, 一番欠測パターンが近いパターン 2 のデータの分布から補完例 ) 観測未観測パターン 1 時点 1 時点 2 時点 3 時点 4 パターン 2 時点 1 時点 2 時点 3 時点 4 パターン 3 時点 1 時点 2 時点 3 時点 4 28

29 制約条件 3 (ACMV: Available Case Missing Value) 単調な欠測の場合に,ACMV は MAR と同等 : 脱落パターンにおける観測された割合 29

30 制約条件 3 (ACMV: Available Case Missing Value) 欠測時点以降に観測されている全てのパターンの情報から欠測の情報を補完するもの. 先ほどの例で, パターン 3 の時点 3 の値を補完したい場合, 欠測のパターンが一番近いパターン 2 と Complete パターン 1 のデータの分布から補完例 ) 観測未観測パターン 1 時点 1 時点 2 時点 3 時点 4 パターン 2 時点 1 時点 2 時点 3 時点 4 パターン 3 時点 1 時点 2 時点 3 時点 4 30

31 CCMV NCMV ACMV の制約条件とその他の制約条件 CCMV, ACMV, NCMV はどれが正しいか? 欠測しているデータの真の状況次第. 真の状況は欠測しているので, 誰にも分からないでも, 制約条件を決めないと解析できない CCMV NCMV ACMV の制約条件をどう使い分ける? 31

32 CCMV NCMV ACMV の制約条件とその他の制約条件 CCMV NCMV ACMVの制約条件をどう使い分ける? 欠測メカニズムをもとに制約条件を選択する? O Kelly et al (2014) を参考 1CCMVを選択完了例だけの分布を欠測値の補完に利用していることから, バイアスが入る 2NCMVを選択 Neighbourhoodの例数が十分取れない場合があり, 実行がしにくい場合がある 3 単調な欠測の場合でMARに近いならば ACMVを選択,3つの条件の中では一番望ましいのでは? PMMの枠組みでMARに対応するACMVがあるが, もう少し広い欠測メカニズム (MNAR) を考えたい場合,SMのNFD( 後に説明 ) に対応する制約条件として NFMVを選択 => 後に説明 32

33 Thijs et al. (2002) の実装方法 (MAR) 1. 各脱落パターンtにおける観測されたデータの分布のパラメータ推定 2. 制約条件としてACMVを選択の選択にもとづき, 未観測データの条件付き分布を特定. 条件付き分布はは重みとその重みにくっついている分布で構成されている為, 一様乱数を用いて, 構成されている分布から一つ分布を選択する. 選択された分布から乱数を取得し, 欠測値の補完値として利用 4. 欠測値に対して多重補完 (MI) のデータセットを作成 5. 多重補完したデータを適切な解析モデル (MMRMなど) で解析 6. Rubin(1987) の考えにもとづき, 複数の解析結果を統合 33

34 制約条件 (NFMV) を仮定した PMM Diggle and Kenward (1994) が Non Future Dependent (NFD) という仮定した SM を提案 t 時点までは観測されている応答変数,t+1 時点以降は未観測の応答変数 NFD を定式化,NFD は自然な仮定 t 時点までは観測,t+1 時点以降は未観測の脱落パターン Kenward et al. (2003) により,NFD NFMV が証明 34

35 制約条件 (NFMV) を仮定した PMM Kenward et al. (2003) は MNAR を仮定した PMM を提案 ACMV の結果と NFMV+CCMV 又は NFMV+NCMV の結果比較することは, MAR の欠測メカニズムからの乖離を評価過去 (t 時点まで ) 現在 (t+1 時点 ) 未観測制約条件が必要未来 (t+2 時点以降 ) 35

36 制約条件 (NFMV) を仮定した PMM Kenward et al. (2003) は MNAR を仮定した PMM を提案 ACMV の結果と NFMV+CCMV 又は NFMV+NCMV の結果比較することは, MAR の欠測メカニズムからの乖離を評価制約条件 NFMV と異なる制約条件 (CCMV,NCMV) を仮定 36

37 制約条件 (NFMV: Non-Future Missing Value) に対して ACMV を含む脱落が今現在観測されていないデータに依存し, 未来に観測されていないデータには依存しない欠測メカニズム (Selection ModelのMissing Non-Future Dependent:MNFD) と同等現在 (t+1) の未観測のデータ完全にデータの分布が特定できない, すなわち下記の条件付き分布 ( 現在 ) のみも特定されていない制約条件 (CCMV, NCMV,ACMV) の追加が必要 NFMV+CCMV,NFMV+NCMV => MNAR を仮定 37

38 制約条件 (NFMV: Non-Future Missing Value) 例 ) 観測未観測パターン 1 時点 1 時点 2 時点 3 時点 4 パターン 2 時点 1 時点 2 時点 3 時点 4 パターン 3 時点 1 時点 2 時点 3 時点 4 パターン 4 時点 1 時点 2 時点 3 時点 4 2 時点以上先のに対して制約条件 NFMV を仮定 1 時点先の及び制約条件 NFMV の一部 ( 下記の式 ) の両方に対して制約条件 CCMV,NCMV,ACMV を仮定に対して上記の制約条件に ACMV を選択した場合 ( 製薬協レポート参照 ) 全体の制約条件は ACMV,NFMV+ACMV=>ACMV 38

39 Kenward et al. (2003) の実装方法 (MNAR) 1. パターンごとに特定可能な分布のパラメータを推定 2. 制約条件の CCMV や NCMV を用いて, 現在観測されていないののデータの分布のモデル化 3. 制約条件の NFMV を用いて, 未来の未観測データの条件付き分布を特定. この分布をもとに未観測データの補完 4. 手順 1 から手順 3 により各パターンの全データの分布を特定し, 欠測値に対して多重補完 (MI) 5. 多重補完されたデータに対して, 解析モデルを適用 6.Rubin(1987) の考えにもとづき, 解析結果を統合 39

40 PMM マクロ ( 参考 :Missingdata.org.uk) %macro %patternmixture(analyset=xxx, /* データセット名 */ Iconstraint=XXX, /* 補完モデルに使用, CCMV or NCMV*/ Itype=XXX, /* 時点制約として NFMV or ALL*/ seedgen=xxx, numberimputations=x, /* シード数と補完数 */ YVAR=%STR(XXX), /* 目的変数 */ MODEL=%STR(XXXX), /* 補完モデル */ modvars=%str(xxx), classvars=%str(xxx), id=, /* 補完モデルの質的変数 */ MODEL2=%STR(XX), /* 解析モデル, 補完モデルと同一でなくてよい */ classvars2=%str(xx), /* 解析モデルの質的変数 */ othervars=%str(xxx), /*Lsmean 算出に必要な連続変数 */ TITLE=%STR(), FOOTNOTE=%STR( )); 40

41 PMM マクロの例 NFMV+CCMV 補完モデル : 治療効果, 時点効果, ベースライン値, ベースラインと治療の交互作用, ベースラインと時点の交互作用, 治療と時点の交互作用, ベースラインと治療と時点の交互作用解析モデル : ベースライン値, 脱落パターン, 治療, 時点, 脱落パターンと治療の交互作用, 治療と時点の交互作用, 脱落パターンと治療と時点の交互作用制約条件 :NFMV+CCMV データセット :MNAR かつ欠測確率が Low 41

42 PMM マクロ ( データ :MNAR, 欠測確率 Low) の SAS output NFMV+CCMV 42

43 PMM マクロの例 NFMV+NCMV 補完モデル : 治療効果, 時点効果, ベースライン値, ベースラインと治療の交互作用, ベースラインと時点の交互作用, 治療と時点の交互作用, ベースラインと治療と時点の交互作用解析モデル : ベースライン値, 脱落パターン, 治療, 時点, 脱落パターンと治療の交互作用, 治療と時点の交互作用, 脱落パターンと治療と時点の交互作用制約条件 :NNFMV+CMV データセット :MNAR かつ欠測確率が Low 43

44 PMM マクロ ( データ :MNAR, 欠測確率 Low) の SAS output NFMV+NCMV 44

45 まとめ Multiple Imputationの概要及び実行について MAR,MIの概要単調回帰併合ルール PMMにも利用 Pattern Mixture Model, 制約条件, 実行についてモデル説明 CCMV,NCMV,ACMV,NFMV 45

46 参考文献 Dmitrienko, A., Molenberghs, G., Chuang-Stein, C., & Offen, W. W. (2005). Analysis of clinical trials using SAS: A practical guide. SAS Institute. Kenward, M. G., Molenberghs, G., & Thijs, H. (2003). Pattern mixture models with proper time dependence. Biometrika, 90(1), Little, R. J. (1993). Pattern-mixture models for multivariate incomplete data. Journal of the American Statistical Association, 88(421), Little, R. J. (1994). A class of pattern-mixture models for normal incomplete data. Biometrika, 81(3), Little, R. J. (1995). Modeling the drop-out mechanism in repeated-measures studies. Journal of the American Statistical Association, 90(431), Mallinckrodt, C. H. (2013). Preventing and treating missing data in longitudinal clinical trials: a practical guide. Cambridge University Press. Molenberghs, G., & Kenward, M. (2007). Missing data in clinical studies (Vol. 61). John Wiley & Sons. 46

47 参考文献 National Research Council (2010). The Prevention and Treatment of Missing Data in Clinical Trials. Washington, DC: The National Academies Press. O'Kelly, M., & Ratitch, B. (2014). Clinical Trials with Missing Data: A Guide for Practitioners. John Wiley & Sons. Royston, P., & White, I. R. (2011). Multiple imputation by chained equations (MICE): implementation in Stata. J Stat Softw, 45(4), Ratitch, B., O'Kelly, M., & Tosiello, R. (2013). Missing data in clinical trials: from clinical assumptions to statistical analysis using pattern mixture models. Pharmaceutical statistics, 12(6), Rubin, D. B.(1978). Multiple Imputation in sample surveys- Aphenomenological Bayesian approach to nonresponse. Imputation and Editing of Faulty or Missing Survey Data. Washington, DC:U.S. Department of Commerce 47

48 参考文献 Rubin, D. B. (1987). Multiple imputation for nonresponse in surveys (Vol. 81). John Wiley & Sons. Thijs, H., Molenberghs, G., Michiels, B., Verbeke, G., & Curran, D. (2002). Strategies to fit pattern mixture models. Biostatistics, 3(2), Yuan, Y. (2011). Multiple imputation using SAS software. Journal of Statistical Software, 45(6), White, I. R., Royston, P., & Wood, A. M. (2011). Multiple imputation using chained equations: issues and guidance for practice. Statistics in medicine, 30(4),

49 ご清聴ありがとうございました 49

50 Back up slide 50

51 Multiple Imputation(MI) の概略 (Rubin 1987) 単調欠測データ Y 1,...,Y p を仮定 - 欠測値を補完するための予測分布 Y j \ Y P Y \ Y,..., Y,,...,, P Y \ Y,..., Y P Y \ Y,..., Y, P \ Y,..., Y d P Y j j obs 1 j 1 j 1 j - (1) 事後分布 \,..., * P Y1 Y j 1 よりをサンプル * - (2) P Y \ Y,..., より欠測値 Y をサンプル j 1 Y j 1, j 1 1 * -, の同時事後分布から (1)(2) の作業をm 回反復 Y j j 1 0 j j 1 1 j j 1 51

52 構成マクロの説明 %macro FIRSTANL(constraint =, type =, yvar=, model=, classvars=); - 欠測値を補完する為に使用する各パターンの分布のパラメータ ( 平均や分散共分散行列 ) を推定 - Constraint: CCMV or NCMV 欠測データを補完するために, どのパターンの分布からのパラメータを利用するか - Type: NFMV or ALL, 時点制約欠測データの分布に対する制約条件の設定 - yvar: 目的変数の設定 - Model: 補完モデルの指定 - Class vars: 補完モデルでの質的変数の指定 52

53 構成マクロの説明 %macro GENCOV(incovmean=, incovvar=, outcovset=, visitval=); - Mixed Model で解析して得られた共分散パラメータの推定値と, この推定値の分散共分散行列を用いて, 共分散パラメータの乱数を生成 %macro GENPARMS(inparm=,incov=, outparm= ); - Mixed Model で解析して得られた固定効果の推定値と, 固定効果の推定値の分散共分散行列を用いて, 固定効果の値の乱数を生成 53

54 構成マクロの説明 %macro GENVALS(dataset=, firstvis=, basevis=,yvar= ); - 各時点の欠測値を補完する値を生成する. %macro MEGACALL(numimp=, Itype=, Iconstraint=,yvar=, firstv=, lastvis= ); - MACRO GENCOV,GENPARM,GENVALS を用いて完全データセットを作成 - Itype: NFMV or ALL - Iconstraint: CCMV or NCMV, ただし,ACMV は未サポート %macro ANALYZE(numimp=, yvar=, model2=,classvars2=, othervars= ) - numimp: 補完回数の指定 - model2: 解析モデルの指定 54

TF● ：テーマ名

TF● ：テーマ名日本製薬工業協会シンポジウム臨床試験の欠測データの取り扱いに関する最近の展開と今後の課題について - 統計手法 estimand と架空の事例に対する流れの整理 - (5)Estimand の解説医薬品評価委員会データサイエンス部会タスクフォース 4 欠測のあるデータに対する解析方法論 SAS プログラム検討チーム東レ株式会社土居正明 1 本シンポジウムの概要 (PM: セッション 2) 臨床試験の計画から解析までの流れの整理