Microsoft Word - 25 塚本 泰司(H24=加工済み)再送.docx

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1 研究課題名 : 高悪性度筋層非浸潤癌に対する経尿道的膀胱腫瘍切除後の治療方針確立に関する研究課題番号 :H22- がん臨床 - 一般 -026 研究代表者 : 札幌医科大学医学部泌尿器科学教室塚本泰司 1. 本年度の研究成果 JCOG1019 試験 High grade T1 膀胱癌の second TUR 後 T0 患者に対する BCG 膀胱内注入療法と無治療経過観察のランダム化第 III 相試験 のプロトコール審査が終了し 平成 23 年 7 月 27 日に承認が得られた 平成 23 年 9 月 22 日から試験開始となった (UMIN ) その後 各施設において施設内倫理委員会あるいはそれに準ずる組織において順次審査が行われ 本試験参加 38 施設全てで本臨床研究の承認が得られた 平成 24 年 10 月 31 日現在一時登録 61 例 二次登録 29 例が集計されている second TUR 後 T0 となる割合は一次登録患者のほぼ 50% であったので これは試験開始前の予想とまったく同様であった 研究の概略は以下の通りである なお 本研究の他に High grade T1 膀胱癌の臨床経過に関連する研究も並行して行った (1) 背景筋層非浸潤性膀胱癌 (NMIBC) に対しては 上皮内癌以外は 内視鏡手術 ( 経尿道的膀胱腫瘍切除術 : TURBT) が標準外科治療でしたがって膀胱温存が可能である しかし粘膜上皮下結合織に浸潤する T1 は ほとんどが high grade で経過中に筋層への進展のリスクが高い腫瘍である High grade T1 膀胱癌に対して初回 TURBT 後に経過観察を行った場合 再発および筋層への進展割合はともに高い 最近 high grade T1 膀胱癌に対して TURBT 後に初回病変部の周囲および瘢痕底部を広く切除すると (2nd TUR) 30-60% に腫瘍が残存し 数 %- 10% に筋層浸潤を認めることが示され 現在では high grade T1 膀胱癌に対する 2nd TUR は標準治療となっている 2nd TUR で筋層非浸潤癌が認められた場合の BCG 膀注には異存のないところであるが 2nd TUR 後に残存腫瘍がない場合 (T0) にも副作用の多い BCG 膀注が必要かについては異論のあるところである そこで JCOG1019 では BCG 膀注と比較して無治療経過観察で再発が増えないかどうかを検証することを計画した (2) 目的 TURBT で high grade T1 膀胱癌と診断され 2nd TUR で T0 であった膀胱癌患者を対象として 補助治療として BCG 膀注療法を実施する群に対して 無治療経過観察群が無再発生存期間 ( ただし Tis, Ta 膀胱内再発を除く ) において非劣性であることを検証することを目的とする (3) 試験概要初回 TURBT で病理組織学的に high grade T1 と診断された膀胱癌患者を一次登録し 2nd TUR を施行する この病理組織診断が T0 であった場合に二次登録を行い BCG 膀注療法群と無治療経過観察群にランダム化し プロトコール治療の後 T1 以上の膀胱内再発または転移が確認されるまで経過観察する Primary endpoint は無再発生存期間 ( ただし Tis Ta 膀胱内再発を除く ) secondary endpoints は全生存期間 無転移膀胱温存生存期間 年次膀胱内非再発生存割合 T2 以上年次膀胱癌非再発生存割合 有害事象発生割合 重篤な有害事象発生割合である 目標登録数は一次登録 575 名 二次登録各群 130 名 ( 計 260 名 ) である 症例登録機関は 5 年である なお 本研究では 病理中央診断事務局を設置し 3 名の病理診断専門医による病理所見の中央診断を行うこととした

2 (4)HG- T1 癌の臨床経過に関する研究 JCOG1019 試験と並行して行った HG- T1 癌を含む臨床研究では 以下の結果を得た 1 経過中に high risk NMIBC から最終的に膀胱全摘となった症例では臨床病理学的特徴があった 2NMIBC に対する BCG 治療後の経過は BCG- failure のタイプによって大きく異なることが明らかとなった 3BCG 治療における維持療法では 2 週間の維持療法でも low- high risk NMIBC では臨床的に有用である可能性があった 4NMIBC では癌細胞の E- cadherin から N- cadherin への発現転換が膀胱内再発の機序に関与していると思われた 5JCOG1019 試験の試験デザインとその臨床的意義を明らかにした 2. 前年度までの研究成果 1)JCOG1019 試験のプロトコールが JCOG 運営委員会の審査委員会で承認され その後各施設の倫理委員会あるいはそれに準ずる組織で審査が開始され 順次承認されるに至っ た 2)HG- T1 癌の臨床経過に関する研究を行い 以下の成果を得た 1NMIBC に対する BCG 膀胱内注入療法では 維持療法の有用性が示された 2TURBT 後の膀胱内再発などの臨床経過を予測する因子が同定された (integrin Eg- 5) 3EUA guideline が推奨するリスク分類は本邦の症例には必ずしも当てはまらないことがある 3. 研究成果の意義及び今後の発展性 High grade T1 膀胱癌で 2nd TUR を実施した結果 病理組織学的に腫瘍を認めず (T0) したがって初回および 2nd TUR にて癌が完全切除できていたことが組織学的に確認された患者に対する標準的な補助療法は 現時点では BCG 膀注療法である しかし 周知のよう に BCG 膀注療法では何らかの有害反応の発生が避けられない 本 JCOG1019 試験は補助療法としての BCG 膀注療法に対して無治療経過観察が無再発生存期間 ( ただし Tis Ta 膀 胱内再発を除く ) において非劣性であるかどうか という clinical question に結論を出す臨床試験となる もし上記のような NMIBC 患者で BCG 膀注療法に対し無治療経過観察が非劣性であることが検証されれば 将来の多くの膀胱癌患者にとって 少なくない有害反応を伴う BCG 膀注療法を受けずに済むことになる 一方 無治療経過観察の非劣性が証明されなかった場合は 無治療経過観察は日常診療として推奨できる治療とはなりえない 2nd TUR 後に T0 であった患者にとっては やはり BCG 膀注療法が標準治療として推奨されることとなり 根拠なく無治療経過観察が行われつつある流れに歯止めをかけることができる また 次のステップとして BCG 膀注療法よりさらに優れた補助療法を開発する展開につながる可能性が考えられる いずれの結論となったとしても High grade T1 膀胱癌患者に対する治療上の意義は大きい

3 4. 倫理面への配慮 JCOG1019 試験はヘルシンキ宣言および 臨床研究に関する倫理指針 ( 平成 20 年厚生労働省告示第 415 号 ) に従って実施される 患者登録に先立って 担当医は医療機関の IRB あるいは倫理審査委員会などによる承認が得られた説明文書を患者本人に渡し 内容を詳しく説明する 試験についての説明を行った後は 十分に考える時間を設け 患者が試験の内容をよく理解したことを確認した上で 試験への参加について依頼し 文書で同意を取得する 個人情報の管理は厳重に行う JCOG は 個人情報および診療情報などのプライバシーに関する情報は個人の人格尊重の理念の下 厳重に保護され慎重に取り扱われるべきものと認識し JCOG プライバシーポリシー を定め 万全な管理対策を講じ プライバシー保護に努めている 本研究でもこのプライバシーポリシーを遵守する他 個人情報の保護に関する法律 ( 平成 15 年 5 月 30 日法律第 57 号 最終改正 : 平成 15 年 7 月 16 日法律第 119 号 ) ヘルシンキ宣言 ( 日本医師会訳 ) 臨床研究に関する倫理指針 ( 平成 15 年 7 月 30 日制定 平成 16 年 12 月 28 日全部改正 平成 20 年 7 月 31 日全部改正 厚生労働省告示第 415 号 ) にも従う これまでの登録症例については同意取得に際して特に 問題となる点はなかった 5. 発表論文 1) Nishiyama N, Kitamura H, Mutoh M, Yanase M, Iwaki H, Hasegawa T, Tsukamoto T. Clinicopathological analysis of patients with nonmuscle- invasive bladder cancer who underwent radical cystectomy. Surg Sci, 2012; 3: ) Shirakawa H, Kikuchi E, Tanaka N, Matsumoto K, Miyajima A, Nakamura S, Oya M. Prognostic significance of bacillus Calmette- Guerin failure classification in non- muscle- invasive bladder cancer. BJU International, 2012; 100: E ) KanagawaUrological Research Group, Matsumoto K, Baba S. A 2- week maintenance regimen of intravesical instillation of bacillus Calmette- Guerin is safe, adherence and effective in patiets with non- muscle- invasive bladder cancer: a prospective, multicenter phase II clinical trial. Jpn J Clin Oncol, 2012; 42: ) Murakami M, Miyake H, Terakawa T, Kumano M, Sakai I, Fujisawa M. Expression profile of E- cadherin and N- cadherin in non- muscle- invasive bladder cancer as a novel predictor of intravesical recurrence following transurethral resection. Urol Oncol, 2012; 30: ) Kunieda F, Kitamura H, Niwakawa M, Kuroiwa K, Shinohara N, Tobisu K, Nakamura K, Shibata T, Tsuzuki T, Tsukamoto T, Kakehi H, Urologic Oncology Study Group of the Japan Clinical Oncology Group. Watchful waiting versus intravesical BCG therapy for high- grade pt1 bladder cancer with pt0 histology after second transurethral resection: Japan Clinical Oncology Group Study JCOG Jpn J Clin Oncol, 2012; doi: /jjco/hys 143.

4 6. 研究組織 1 研究者名 2 分担する 研究項目 3 所属研究機関及び現在の専門研究実施場所 ) 4 所属研究機関における職名 塚本泰司 臨床的研究 札幌医科大学医学部泌尿器科 ( 所属 北村寛 臨床的研究 札幌医科大学医学部泌尿器科 ( 所属 篠原信雄 臨床的研究 北海道大学大学院医学研究科腎泌 尿器外科 ( 所属 羽渕友則 臨床的研究 秋田大学医学部泌尿器科 ( 所属施 冨田善彦 臨床的研究 山形大学医学部泌尿器科 ( 所属施 北村康男 臨床的研究 新潟県立がんセンター新潟病院 泌尿器科 ( 所属 西沢 理 臨床的研究 信州大学医学部泌尿器科 ( 所属施 川島清隆 臨床的研究 栃木県立がんセンター泌尿器科 ( 所 属 藤元博行 臨床的研究 国立がん研究センター中央病院泌 尿器科 ( 所属 吉田一成 臨床的研究 北里大学医学部泌尿器科 ( 所属施 武田正之 臨床的研究 山梨大学大学院医学工学総合研究 部泌尿器科 ( 所属 庭川要 臨床的研究 静岡がんセンター泌尿器科 ( 所属施 杉村芳樹 臨床的研究 三重大学大学院医学系研究科 泌尿器科 ( 所属 後藤百万 臨床的研究 名古屋大学大学院医学研究科泌 尿器科 ( 所属 西村和郎 臨床的研究 大阪府立成人病センター泌尿器科 ( 所属 小川 修 臨床的研究 京都大学大学院医学研究科器官外 科学泌尿器病態学 ( 所属 講師准部長副部長医長准部長部長 藤本清秀臨床的研究奈良医科大学泌尿器科 ( 所属

5 筧 善行 臨床的研究 香川大学医学部泌尿器科 ( 所属施 橋根勝義 臨床的研究 国立病院機構四国がんセンター 泌尿器科 ( 所属 荒井陽一 臨床的研究 東北大学大学院医学系研究科泌尿 器科 ( 所属 内藤誠二 臨床的研究 九州大学大学院医学研究科泌尿器 科 ( 所属 江藤正俊 臨床的研究 熊本大学医学部泌尿器科 ( 所属施 松岡啓 臨床的研究 久留米大学医学部泌尿器科 ( 所属施 中川昌之 臨床的研究 鹿児島大学医学部泌尿器科 ( 所属施 大家基嗣 臨床的研究 慶応義塾大学医学部泌尿器科 ( 所属 藤澤正人 臨床的研究 神戸大学大学院医学研究科腎泌尿 器科 ( 所属 井川幹夫 臨床的研究 島根大学医学部泌尿器科 ( 所属施 医長 大園誠一郎臨床的研究浜松医科大学泌尿器科 ( 所属 頴川晋 臨床的研究 東京慈恵会医科大学泌尿器科 ( 所属 堀江重郎 臨床的研究 帝京大学医学部泌尿器科 ( 所属施 山口秋人臨床的研究原三信病院泌尿器科 ( 所属 副院長 市川智彦 臨床的研究 千葉大学医学部泌尿器科 ( 所属施 谷川俊貴 臨床的研究 新潟大学医歯学総合病院泌尿器科 ( 所属 栃木達夫 臨床的研究 宮城県立がんセンター泌尿器科 ( 所属 講師 部長 大山力 浅野友彦 臨床的研究 臨床的研究 弘前大学大学院医学研究科泌尿器科 ( 所属 防衛医科大学校泌尿器科 ( 所属

6 武中篤 臨床的研究 鳥取大学医学部腎泌尿器学分野 ( 所属 西山博之 臨床研究 筑波大学医学医療系臨床医学域腎 泌尿器外科学 ( 所属 松山豪泰 臨床研究 山口大学大学院医学系研究科泌尿 器科学分野 ( 所属 都築豊徳 病理学的研究 名古屋第二赤十字病院病理診断学 ( 所属 鷹橋浩幸 病理学的研究 東京慈恵会医科大学病理学講座 ( 所属 村田晋一 病理学的研究 和歌山県立医科大学人体病理学 ( 所属 部長准

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