2.4 非臨床試験の概括評価乾燥組織培養不活化狂犬病ワクチンラビピュール筋注用第 2 部 ( モジュール 2): CTD の概要 ( サマリー ) 2.4 非臨床試験の概括評価 1

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ぜんすけさくもと
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1 乾燥組織培養不活化狂犬病ワクチンラビピュール筋注用第 2 部 ( モジュール 2): CTD の概要 ( サマリー ) 1

2 目次目次... 2 略号表... 3 用語の説明非臨床試験計画概略薬理試験効力を裏付ける試験副次的薬理試験安全性薬理試験薬力学的薬物相互作用試験薬物動態試験毒性試験総括及び結論参考文献

3 略号表略号省略しない表記日本語表記 CTD Common Technical Document コモンテクニカルドキュメント CVS Challenge Virus Standard 攻撃ウイルス標準 DEV Duck Embryo Rabies Vaccine アヒル胚細胞狂犬病ワクチン GLP Good Laboratory Practice 医薬品の安全性に関する非臨床試験の実施の基準 HDCV Human Diploid Cell Rabies Vaccine ヒト二倍体細胞狂犬病ワクチン LD50 50% Lethal Dose 半数致死量 Novartis Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH NYC New York City ニューヨークシティ SEMPLE Semple Type Rabies Vaccine from 羊脳由来狂犬病ワクチン Sheep Brain SMBV Suckling Mouse Brain Rabies Vaccine マウス脳由来狂犬病ワクチン用語の説明用語 Flury LEP 株固定毒 CVS27 株街上毒 NYC 株説明ニワトリ胚初代培養細胞に馴化した狂犬病ウイルス自然感染動物から分離された狂犬病ウイルス ( 街上毒 ) を動物組織で長期間連続継代を行うことにより潜伏期間の短縮一定化などの性状を変化させた狂犬病ウイルスの一種自然感染動物から分離された狂犬病ウイルスの一種 3

4 2.4.1 非臨床試験計画概略 KD-357( 以下本剤 ) は凍結乾燥粉末と注射用水で構成され使用時に溶解して用いる注射剤である本剤は世界的に広く承認され使用されている細胞培養不活化狂犬病ワクチン ( 販売名 :Rabipur ) と同じものであり狂犬病ウイルス (Flury LEP 株 ) をニワトリ胚初代培養細胞で増殖させ得られたウイルスをベータプロピオラクトンで不活化した後しょ糖密度勾配遠心で濃縮精製し安定剤を加え充塡凍結乾燥した製剤である本剤は狂犬病の予防を目的とするワクチンである凍結乾燥粉末を添付の溶剤 ( 日本薬局方注射用水 ) 全量で溶解しその 1.0 ml を 1 回量として曝露前免疫は適切な間隔をおいて 3 回筋肉内に接種する曝露後免疫は適切な間隔をおいて 4~6 回筋肉内に接種する本剤について実施した非臨床試験一覧を表に示す薬理試験 : 本剤の効力を裏付ける試験として海外既承認ワクチンを比較対照とした免疫原性試験曝露前免疫での発症防御試験及び曝露後免疫での発症防御試験を実施した本剤の中和抗体誘導能を評価するためにヒト二倍体細胞狂犬病ワクチン (Human Diploid Cell Rabies Vaccine 以下 HDCV) を比較対照としマウス及びカニクイザルを用いた免疫原性試験を実施した狂犬病ウイルス CVS27 株に対する曝露前免疫での発症防御能を評価するために HDCV を比較対照としモルモットを用いた発症防御試験を実施した 2 つの狂犬病ウイルス (CVS27 株 NYC 株 ) に対する本剤の曝露後免疫での発症防御能を評価するために海外既承認ワクチンである HDCV マウス脳由来狂犬病ワクチン(Suckling Mouse Brain Rabies Vaccine 以下 SMBV) アヒル胚細胞狂犬病ワクチン(Duck Embryo Rabies Vaccine 以下 DEV) 羊脳由来狂犬病ワクチン(Semple Type Rabies Vaccine from Sheep Brain 以下 SEMPLE) を比較対照としマウス及びモルモットを用いた発症防御試験を実施した安全性薬理に関する単独の試験は実施していないがウサギ及びラットの反復投与毒性試験において一般状態を評価した結果本剤による影響は見られなかったまた本剤の薬理作用は他の不活化ワクチンと同様の免疫の付与でありその機序は比較的理解されていると考えられるさらに本剤は既に海外での臨床使用実績が豊富であるしたがって新たな安全性薬理試験の実施の必要性は低いと考え試験を実施しなかった薬物動態試験 : 本剤は不活化ワクチンでありその薬理作用である中和抗体の産生は一般的に考えられている体液性免疫の成立と同様の機序であると推察されることから通常の薬物動態試験で検討される投与物質の吸収分布代謝及び排泄に関する情報を得るために改めて試験を行う必要性は低いと判断したまたワクチン抗原は投与局所若しくは所属のリンパ節で抗原提示細胞によって処理されることより直接血中に移行しにくくワクチン抗原の血中濃度を測定することが困難と考えたこのため感染症予防ワクチンの非臨床試験ガイドライン ( 平成 22 年 5 月 27 日付け薬食審査発 0527 第 1 号以下感染症予防ワクチンの非臨床試験ガイドライン ) 4

5 にも記載されているように毒性試験において全身曝露量の評価は必要ないと判断した毒性試験 : 本剤の安全性を評価するために単回投与毒性試験 ( 局所刺激性の評価を含む ) 反復投与毒性試験 ( 局所累積刺激性の評価を含む ) 及び生殖発生毒性試験 ( いずれも GLP 適合 ) を実施したこれらの試験項目は感染症予防ワクチンの非臨床試験ガイドラインにおいて要求されている評価項目を満たしている試験の動物種には本剤に含有される抗原に対する感受性を有する動物種の中からワクチンの毒性試験で汎用されているウサギ ( 単回投与毒性試験反復投与毒性試験 ) 及びラット ( 反復投与毒性試験生殖発生毒性試験 ) を選択したなお本剤の毒性試験の中で採取した血清を用いて本剤の投与により抗体が産生されることをウサギ反復投与毒性試験ラット反復投与毒性試験及びラット生殖発生毒性試験の中で確認した ( 非 GLP) いずれの試験にも抗原量が 2.5 IU 以上の製剤を使用した投与量は感染症予防ワクチンの非臨床試験ガイドラインを参考にウサギの試験では臨床での 1 回接種量と同じ 1.0 ml/body としラットの試験では筋肉内に投与可能な 0.2 ml/body とした本剤は臨床では成人に 1.0 ml/dose 接種されこの接種量は本剤が適用される成人の標準的な体重 ( 約 60 kg) を基に換算すると ml/kg に相当するこのためウサギ単回投与毒性試験及びウサギ反復投与毒性試験の投与量 1.0 ml/body はウサギの体重 ( 約 3 kg) 当たりに換算すると 0.33 ml/kg になりこれは成人への接種量の約 19 倍に相当する同様にラット反復投与毒性試験の投与量 0.2 ml/body はラットの体重 ( 雄で約 400 g まで ) 当たりに換算すると 0.50 ml/kg になり成人への接種量の約 29 倍に相当するまたラット生殖発生毒性試験では雌性生殖能を評価し妊娠ラットの体重 ( 約 400 g) 当たりに換算すると 0.50 ml/kg になりこれは成人女性の 8 割以上が含まれる体重幅の最小体重を約 45 kg とすると成人女性への接種量 (0.022 ml/kg) の約 23 倍に相当するなお初回投与時に 2 ml/body 投与する場合には体重換算で ml/kg となるため各試験の投与量の体重換算比は上述の半分になるまた本剤は臨床で間歇筋肉内接種されることを考慮し反復投与毒性試験及び生殖発生毒性試験ともに間歇筋肉内投与とした反復投与毒性試験では本剤は臨床で曝露後免疫スケジュールにおいて 4~6 回筋肉内接種されるため同一部位への 6 回筋肉内投与で評価し局所累積刺激性も評価した 5

6 症防御試験性試験性試験表本剤の非臨床試験一覧試験試験番号表題公表雑誌名等 CTD 記載箇所免疫原性試験発単回投与毒反復投与毒生殖発生毒性試験 Purified Chick Embryo Cell (PCEC) Rabies Vaccine for Human Use. Laboratory Data Novartis 資料 Postexposure Vaccine Treatment Trials in Mice with Inactivated Rabies Vaccine Novartis 資料 Comparative Evaluation of PCEC and HDCV. A New Inactivated Tissue Culture Rabies Vaccine for Use in Man - Evaluation of PCEC-vaccine by Laboratory Tests Purified Chick Embryo Cell (PCEC) Rabies Vaccine Novartis 資料 for Human Use: Laboratory Data Post-Exposure Vaccine Treatment Trials in Mice with Inactivated Rabies Vaccine Novartis 資料 A new inactivated tissue culture rabies vaccine for use in man. Evaluation of PCEC-vaccine by laboratory tests J Biol Stand Rabies Vaccine Formulations Single Dose Intramuscular Toxicity Study of Rabies Vaccine Formulations in New Zealand White Rabbits Novartis 資料 P Toxicity Study of KD-357 in Rabbits Followed by a 2-Week Recovery Period [ 施設名 ] Four-Week Repeated Intermittent Intramuscular 所内資料 [ 施設名 ] Six-Week Repeated Intermittent Intramuscular Dose P Dose Toxicity Study of KD-357 in Rats Followed by a 4-Week Recovery Period 所内資料 [ 施設名 ] Study of the Effects of KD-357 on Fertility, P Embryo-Fetal Development and Pre-and Postnatal Development, Including Maternal Function by Intermittent Intramuscular Injection in Rats 所内資料 [ 施設名 ] Six-Week Repeated Intermittent Intramuscular Dose P Toxicity Study of KD-357 in Rabbits Followed by a 2-Week Recovery Period 所内資料 [ 施設名 ] Novartis Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH( 現 GSK Vaccines GmbH) 6

7 2.4.2 薬理試験効力を裏付ける試験 (1) 免疫原性試験 1) マウスを用いた免疫原性試験マウスに 1 回量を 1 ml として本剤又は HDCV を単回もしくは 1 回量を 0.5 ml として本剤又は HDCV を反復 (0 7 日目 ) 皮下投与したその結果検出可能なレベルの抗体が投与から 14 日後に誘導されたワクチンの種類及びワクチンの力価の違いによる中和抗体の差は見られなかった 2) カニクイザルを用いた免疫原性試験カニクイザルに 1 回量を 1 ml として本剤又は HDCV をそれぞれ単回及び反復 ( 日目 ) 筋肉内投与したその結果初回投与 7 日後には全てのサルで検出可能なレベルの中和抗体が誘導された初回投与 30 日後では単回投与群よりも反復投与群でより高い中和抗体が誘導された (2) 固定毒 CVS27 株を用いた発症防御 ( 曝露前免疫 ) 試験モルモットに 1 回量を 1 ml として 3 段階希釈 ( ヒトへの接種量の 1/5 1/25 1/125 量 ) した本剤又は HDCV を単回皮下投与した投与 31 日後に CVS27 株を ICLD (IntraCerebral Lethal Dose) 50/dose で筋肉内投与したまた初回投与 28 日後に Standard mouse neutralization test(smnt) にて中和抗体を測定したその結果ヒトへの接種量の 1/125 量の HDCV を投与したモルモットのみ生存率が 50% であったが残りの全てのモルモットは CVS27 株による発症から防御された一方 Control 群の生存率は 0% であったこれら生存率は攻撃前の抗体価と相関した (3) 固定毒 CVS27 株を用いた発症防御 ( 曝露後免疫 ) 試験 1) マウスを用いた発症防御 ( 曝露後免疫 ) 試験マウスに CVS27 株を 1.5 MLD 50/dose 又は 20 MLD 50/dose で筋肉内投与した後 1 回量を 0.2 ml として本剤 HDCV SMBV 又は安定剤を 3 時間日後に筋肉内投与した CVS27 株を 1.5 MLD 50/dose で投与し曝露後免疫を実施した結果本剤群の 50%~56% HDCV 群の 50% SMBV 群の 25% が生存した一方安定剤群では 12% が生存した同様に CVS27 株を 20 MLD 50/dose で投与し曝露後免疫を実施した結果いずれの群でも生存率は 0% であった 2) モルモットを用いた発症防御 ( 曝露後免疫 ) 試験モルモットに CVS27 株を 1.5 MLD 50/dose で筋肉内投与した後 1 回量を 0.5 ml として本剤 HDCV SMBV 又は安定剤を 3 時間日後に筋肉内投与したその結果本剤群の 60% HDCV 群の 10% SMBV 群の 20% が生存した一方安定剤群では 10% が生存した (4) 街上毒 NYC 株を用いた発症防御 ( 曝露後免疫 ) 試験マウスに NYC 株を 5 LD 50/dose で筋肉内投与した後 1 回量を 0.2 ml(semple は 0.6 ml) として本剤 HDCV SMBV 又は安定剤を 3 時間日後又は本剤 HDCV DEV 7

8 SEMPE 又は安定剤を日後に筋肉内投与したその結果本剤群の 50%~93% HDCV 群の 25%~75% DEV 群の 75% SMBV 群の 25% SEMPLE 群の 31% が生存した一方安定剤群では 0%~25% が生存した副次的薬理試験本剤の有効成分は不活化された狂犬病ウイルス (Flury LEP 株 ) 抗原であり本剤の薬理作用である中和抗体の産生は一般的に考えられている体液性免疫の成立と同様の機序であると推察される薬理作用の観点からは本剤の副作用予測のための新たな検討は必要ないと判断したなお本剤の毒性試験でも投与局所反応及び投与局所反応に起因すると考えられる変化以外は認められなかったまた臨床試験でも主な副作用は投与局所反応であり改めて副次的薬理試験が必要と考えられる副作用はなかった以上のように本剤の薬理作用機序実施された非臨床試験の結果並びに臨床試験の結果のいずれにおいても副次的薬理試験が必要と考えられる所見がなかったため試験を実施しなかった安全性薬理試験本剤の有効成分は不活化された狂犬病ウイルス (Flury LEP 株 ) 抗原であり本剤の薬理作用である中和抗体の産生は一般的に考えられている体液性免疫の成立と同様の機序であると推察されるこのように本剤の薬理作用は比較的よく理解されていると考えられさらに本剤は既に海外での臨床使用実績が豊富であるこのため独立した試験は実施しなかったなおウサギ及びラットの反復投与毒性試験においても中枢神経系に対する影響を示唆する所見は見られなかった薬力学的薬物相互作用試験本剤は不活化された狂犬病ウイルス (Flury LEP 株 ) 抗原を主成分とした凍結乾燥粉末を添付の注射用水で溶解したワクチンであり毒性試験では本剤による毒性は認められていないまた本剤の臨床試験において他剤との薬物相互作用の検討が必要であると考えられるような副作用は確認されていないことより本剤と他剤の相互作用を検討する必要性は低いと判断し試験を実施しなかった 8

9 2.4.3 薬物動態試験本剤の有効成分は不活化された狂犬病ウイルス (Flury LEP 株 ) 抗原であり本剤の薬理作用である中和抗体の産生は一般的に考えられている体液性免疫の成立と同様の機序であると推察されることから通常の薬物動態試験で検討される投与物質の吸収分布代謝及び排泄に関する情報を得るために改めて試験を行う必要性は低いと判断したまたワクチン抗原は投与局所若しくは所属のリンパ節で抗原提示細胞によって処理されることより直接血中に移行しにくくワクチン抗原の血中濃度を測定することが困難と考えたこのため感染症予防ワクチンの非臨床試験ガイドラインにも記載されているように毒性試験において全身曝露量の評価は必要ないと判断した 9

10 2.4.4 毒性試験いずれの試験も医薬品の安全性に関する非臨床試験の実施の基準に関する省令 ( 平成 9 年 3 月 26 日付け厚生省令第 21 号 ) を遵守して実施した (1) 単回投与毒性試験ウサギに本剤の 1.0 ml/body( 体重換算で予定臨床用量の約 19 倍量 ) を単回筋肉内投与 ( 左右の大腿部に 0.5 ml/site) し投与後 2 及び 14 日目に剖検したその結果本剤の筋肉内投与による概略の致死量は 1.0 ml/body 超であった一般状態投与部位の観察体重摂餌量体温眼科学的検査血液生化学的検査及び器官重量では雌雄ともに本剤の投与に起因した変化は認められなかった血液学的検査では投与後 2 日目にフィブリノゲンの高値が見られたが投与後 14 日目には回復した病理組織学的検査では投与後 2 日目には投与部位の筋炎及び炎症性細胞浸潤が見られたが投与後 14 日目には回復傾向が見られたこれらの変化以外に全身性の毒性変化は見られなかった (2) 反復投与毒性試験 1) ウサギ反復投与毒性試験ウサギに本剤の 1.0 ml/body( 体重換算で予定臨床用量の約 19 倍量 ) を 1 週間間隔で 5 回投与し 5 回目投与 2 週後に更に 1 回の計 6 回筋肉内投与した陰性対照として生理食塩液を同様に筋肉内投与した最終投与後 2 日目の剖検では異常は認められず病理組織学的検査では雌雄ともに投与部位にリンパ球及び偽好酸球の浸潤が見られた一般状態体重摂餌量体温尿検査眼科学的検査血液学的検査血液生化学的検査及び器官重量では雌雄ともに本剤の投与に起因した変化は認められなかった 2 週間の休薬期間終了後には本剤の投与部位の病理組織学的変化は継続していたが投与期間終了時に比べ程度及び発生率共に回復傾向を示したこれらの投与局所反応はいずれもワクチン投与で予測される変化であることより無毒性量は 1.0 ml/body( 予定臨床用量と同じ ) と判断した 2) ラット反復投与毒性試験ラットに本剤の 0.2 ml/body( 体重換算で予定臨床用量の約 29 倍量 ) を日の計 6 回筋肉内投与 ( 左右の大腿部に 0.1 ml/site) した陰性対照として生理食塩液を同様に筋肉内投与した最終投与後 2 日目の剖検では異常は認められず病理組織学的検査では雌雄ともに投与部位にごく軽度から軽度のリンパ球及び組織球の浸潤が見られたまた所属リンパ節 ( 鼠径膝窩 ) において免疫反応に起因したリンパ濾胞の過形成が見られた一般状態投与部位の観察体重摂餌量尿検査眼科学的検査血液学的検査血液生化学的検査及び器官重量では雌雄ともに本剤の投与に起因した変化は認められなかった 4 週間の休薬期間終了後には投与部位及びリンパ節の変化は回復傾向を示したこれらの投与局所反応及び投与に起因する免疫反応はいずれもワクチン投与で予測される変化であることより無毒性量は 0.2 ml/body と判断した 10

11 (3) 遺伝毒性試験感染症予防ワクチンの非臨床試験ガイドラインに従い試験は実施しなかった (4) がん原性試験感染症予防ワクチンの非臨床試験ガイドラインに従い本剤の用法は接種回数が限定されているためがん原性試験は必要ないと判断し実施しなかった (5) 生殖発生毒性試験雌性生殖能の評価としてラットに本剤の 0.2 ml/body( 体重換算で予定臨床用量の約 23 倍量 ) を交配前日及び妊娠日哺育 7 日に大腿部筋肉内に投与した ( 合計 7 回 ) 陰性対照として生理食塩液 0.2 ml/body を本剤と同様に筋肉内投与した妊娠 20 日目に帝王切開して胎児を検査した結果催奇形性は認められなかったまた一部の母動物を哺育 21 日目まで飼育して剖検した結果母体機能への影響は認められずこれらの母動物の出生児の身体的発達及び行動機能等について評価した結果出生児の発達への影響は認められなかったまた雄性生殖能についてはウサギ反復投与毒性試験の中で評価した性成熟した雄性動物を用いて生殖器を病理検査した 6 週間間歇投与した最終投与後 2 日目及び 2 週目に剖検し精巣精巣上体前立腺及び精嚢について病理検査を実施したその結果各器官の剖検器官重量及び病理組織検査に異常は見られず雄性生殖器への影響を懸念する所見は認められなかった (6) 局所刺激性試験筋肉内投与時の刺激性を上記のウサギ単回投与毒性試験及びウサギ反復投与毒性試験により検討した単回投与毒性試験では本剤の 1.0 ml/body( 予定臨床用量 ) をウサギの左右の大腿部に 0.5 ml/site ずつ 1 回投与し投与後 2 及び 14 日目に解剖して投与部筋肉の変化を肉眼的及び病理組織学的に評価したその結果投与後 2 日目に筋炎炎症性細胞浸潤及び出血が見られたが投与後 14 日目には回復傾向が見られた反復投与毒性試験では本剤の 1.0 ml/body( 予定臨床用量 ) をウサギの左の大腿部の同一部位に 1 週間間隔で 5 回投与し 5 回目投与 2 週後に更に 1 回の計 6 回筋肉内投与した最終投与後 2 及び 14 日目に解剖して投与部筋肉の変化を肉眼的及び病理組織学的に評価したその結果本剤では最終投与後 2 日目に軽度の炎症性細胞浸潤が見られた最終投与後 14 日目でも炎症性細胞浸潤は持続していたが変化の程度や発生率は軽減傾向にあった 11

12 2.4.5 総括及び結論本剤の効力を裏付ける試験として海外既承認ワクチンを比較対照とした免疫原性試験曝露前免疫での発症防御試験及び曝露後免疫での発症防御試験を実施した本剤の中和抗体誘導能を評価するために海外既承認ワクチン (HDCV) を比較対照としマウス及びカニクイザルを用いた免疫原性試験を実施したその結果 HDCV と同様本剤を 1 回投与することで検出可能なレベルの中和抗体が誘導され反復投与することでより高い中和抗体が誘導されることが示された狂犬病ウイルス ( 固定毒 CVS27 株 ) 曝露前免疫での発症防御能を評価するために HDCV を比較対照としモルモットを用いた発症防御試験を実施したその結果本剤は HDCV と同等以上の発症防御 ( 曝露前免疫 ) 能を有すると考えられた 2 つの狂犬病ウイルス ( 固定毒 CVS27 株街上毒 NYC 株 ) に対する本剤の曝露後免疫での発症防御能を評価するために海外既承認ワクチン (HDCV SMBV DEV SEMPLE) を比較対照としマウス及びモルモットを用いた発症防御試験を実施したその結果本剤は海外既承認ワクチンと同等以上の発症防御 ( 曝露後免疫 ) 能を有すると考えられた毒性試験ではウサギ単回投与毒性試験ウサギ及びラットの反復投与毒性試験並びにラット生殖発生毒性試験を実施した単回投与毒性試験及び反復投与毒性試験では本剤投与による投与局所反応及び投与局所反応に起因すると考えられる変化が認められたがいずれも不活化ワクチン投与で予測される変化であり毒性を示唆する所見はなかったまた生殖発生毒性試験でも異常は認められなかった局所刺激性の評価においてウサギ単回筋肉内投与及び同一部位へのウサギ反復筋肉内投与で検討した結果本剤による投与局所反応は炎症性細胞浸潤を主徴とする変化であったしかし強い刺激性はなく回復期間中に変化の回復性も見られ本剤により惹起される投与局所反応はワクチンとして許容され得るものと考えられた実際に本剤の臨床試験において認められた投与局所反応は容認されるものであったこのように本剤は投与局所反応及び投与局所反応に起因すると考えられる変化が認められるものの今回実施した試験の投与量の範囲では毒性を示さないことより非臨床安全性評価の観点からは本剤を予定された用法用量において使用する限りでは本剤について特別に注意を喚起すべき事項はない以上のことより本剤を予定される用法用量の範囲で使用する限りでは狂犬病の予防が期待でき投与局所反応が惹起されるもののそれ以外には安全性上の問題はないと考えた 12

13 2.4.6 参考文献該当なし 13

オクノベル錠 150 mg オクノベル錠 300 mg オクノベル内用懸濁液 6% 2.1 第 2 部目次ノーベルファーマ株式会社

オクノベル錠 150 mg オクノベル錠 300 mg オクノベル内用懸濁液 6% 2.1 第 2 部目次ノーベルファーマ株式会社 Page 2 2.1 CTD の目次 ( 第 2 部から第 5 部 ) 第 2 部 :CTD の概要 ( サマリー ) 2.1 CTD の目次 ( 第 2 部から第 5 部 ) 2.2 諸言 2.3 品質に関する概括資料 2.3.I 諸言 2.3.S 原薬 ( オクスカルバゼピン,

2.4 非臨床試験の概括評価 乾燥組織培養不活化狂犬病ワクチン ラビピュール筋注用 第 2 部 ( モジュール 2): CTD の概要 ( サマリー ) 2.4 非臨床試験の概括評価 1

2.4 非臨床試験の概括評価乾燥組織培養不活化狂犬病ワクチンラビピュール筋注用第 2 部 ( モジュール 2): CTD の概要 ( サマリー ) 2.4 非臨床試験の概括評価 1