亢 進 している.この 矛 盾 を 解 決 するとともに,イ ンスリン 抵 抗 性 がNAFLD 発 生 における 役 割 を 明 らかにすべく, 人 間 ドック 受 診 者 を 対 象 に 個 体 レ ベルでの 解 析 を 行 った. 対 象 当 センターを2008 年 1 月 から 同 年 12

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1 原 著 人 間 ドック 25(1)44-49, 2010 インスリン 抵 抗 性 と 非 アルコール 性 脂 肪 性 肝 障 害 脂 肪 肝 から 見 たインスリン 抵 抗 性 の 部 位 の 検 討 髙 島 周 志 竹 中 博 美 泉 由 紀 子 齋 藤 伸 一 住 谷 哲 中 村 秀 次 佐 藤 文 三 要 約 キーワード 目 的 : 非 アルコール 性 脂 肪 性 肝 障 害 (Nonalcoholic Fatty Liver Disease: 以 下,NAFLD)の 患 者 の 多 くでインスリン 抵 抗 性 を 示 すことが 報 告 されてきている.しかし,インスリン 抵 抗 性 がNAFLD の 原 因 なのか 結 果 なのか, 脂 質 代 謝 に 如 何 に 関 与 するのか, 抵 抗 性 がインスリ ン 作 用 発 現 機 構 のどのステップで 生 じているのか 等 は 不 明 な 点 が 多 い. 今 回 我 々は 人 間 ドッ ク 受 診 者 を 対 象 に,NAFLD におけるインスリン 抵 抗 性 が 生 じる 機 構 について 検 討 した. 方 法 : 当 センターを 2008 年 に 受 診 した3,698 名 の 中 で,アルコール 飲 酒 の 習 慣 がなく, 糖 お よび 脂 質 に 関 する 薬 を 服 用 していない 男 性 521 名, 女 性 575 名 を 対 象 とした.インスリン 抵 抗 性 の 指 標 としては, 糖 代 謝 関 係 のHOMA-Rと, 脂 質 関 係 のTG/HDL-Cを 用 いた. 脂 肪 肝 の 有 無 は 腹 部 超 音 波 検 査 で 判 定 した. 結 果 :HOMA-R 値 上 昇 とともに 脂 肪 肝 の 発 生 頻 度 も 上 昇 した. 一 方 TG/HDL-C 値 上 昇 とと もに 脂 肪 肝 の 発 生 頻 度 も 増 加 し,ROC 解 析 でTG/HDL-C 値 はHOMA-Rと 同 等 の 脂 肪 肝 検 出 能 を 持 っていた. 結 論 :NAFLD の 発 生 頻 度 は HOMA-R 値 上 昇 につれ 増 加 し,インスリン 抵 抗 性 はNAFLDの 病 態 に 関 与 することが 示 唆 された.また,インスリン 抵 抗 性 はレセプター 以 降 の, 糖 質 制 御 経 路 と 脂 質 制 御 経 路 の 分 岐 以 降 で 生 じていると 考 えられた. 脂 肪 肝,インスリン 抵 抗 性,ポストレセプター 障 害 緒 言 生 活 習 慣 の 欧 米 化 等 により, 脂 肪 蓄 積 症 が 医 学 的 のみならず 社 会 的 にも 問 題 になっている. 特 に 予 防 医 学 では, 種 々の 疾 病 のリスクファクターとし て 大 変 注 目 されている. 脂 肪 蓄 積 により 疾 病 を 引 き 起 こす 分 子 機 構 の 解 明 も 進 んでいる. 脂 肪 蓄 積 症 には, 主 に 脂 肪 組 織 のみに 蓄 積 する 場 合 と, 非 脂 肪 組 織 にも 蓄 積 する 場 合 に 大 別 され, 各 々の 病 態 の 異 同 についても 盛 んに 論 議 されている 1). 後 者 の 典 型 例 に,アルコール 非 飲 用 者 であるにもかか わらず, 肝 臓 内 に 脂 肪 が 沈 着 する 脂 肪 肝 (NAFLD) があり, 健 診 で 比 較 的 高 頻 度 に 見 つかる 疾 病 であ る 2). 肝 臓 には 中 性 脂 肪 (Triglyceride:TG)の 形 で 脂 肪 が 蓄 積 される.TGが 過 剰 に 蓄 積 される 原 因 としては,i)TGの 構 成 要 素 である 脂 肪 酸 (Fatty Acid:FA)が 脂 肪 組 織 や 食 事 から 肝 臓 に 過 剰 供 給 される 場 合 3),ii)FA が CD36 等 の 分 子 で 過 剰 に 肝 臓 に 組 み 込 まれる 場 合 4),iii) 肝 臓 内 での FAの 合 成 が 異 常 に 亢 進 する 場 合 5),iv)FAのβ- 酸 化 が 低 6) 下 する 場 合 等 が 想 定 できる.しかし,ヒトでど の 機 構 が 主 に 作 動 しNAFLD ができあがるかの 詳 細 は 不 明 である. 一 方, 脂 肪 の 過 剰 蓄 積 はインスリン 抵 抗 性 を 惹 起 することは 良 く 知 られている 7).このインスリ ン 抵 抗 性 で 脂 肪 蓄 積 症 の 病 態 を 説 明 しようとする 多 くの 検 討 結 果 が 報 告 されている.また,インス リンは 脂 質 代 謝 をも 制 御 していることも 良 く 知 ら れた 事 実 であり 8),インスリン 抵 抗 性 が 生 じた 場 合, 脂 質 代 謝 にもかなりの 影 響 を 及 ぼすと 思 われ る.しかし, 個 体 レベルでヒトのNAFLDの 成 因 とインスリン 抵 抗 性 を 検 討 した 論 文 は 比 較 的 少 な い. 一 般 的 にはインスリンは 肝 臓 でのFAの 合 成 を 促 進 すると 考 えられている 9).この 考 えに 従 え ば,インスリン 抵 抗 性 ではインスリンシグナル が 減 弱 するためFAの 合 成 が 低 下 することになる. 実 際 にはNAFLD では, 肝 臓 のTGやFAの 合 成 は 日 本 生 命 済 生 会 付 属 ニッセイ 予 防 医 学 センター 連 絡 先 : 大 阪 市 西 区 立 売 堀 6 丁 目 5 番 15 号 Tel: Fax: ( 44 ) 人 間 ドック Vol. 25 No 年

2 亢 進 している.この 矛 盾 を 解 決 するとともに,イ ンスリン 抵 抗 性 がNAFLD 発 生 における 役 割 を 明 らかにすべく, 人 間 ドック 受 診 者 を 対 象 に 個 体 レ ベルでの 解 析 を 行 った. 対 象 当 センターを2008 年 1 月 から 同 年 12 月 までに 受 診 された 3,698 名 の 症 例 の 中 から, 腹 部 超 音 波, HOMA-R, 腹 囲 測 定, 血 清 生 化 学 を 測 定 し,か つ 飲 酒 習 慣 がなく 脂 質 改 善 剤 と 糖 尿 病 治 療 薬 を 服 用 していない 症 例 を 選 択 した. 降 圧 剤 等 他 の 薬 剤 服 用 者 は 対 象 者 に 入 れた. 最 終 的 に 解 析 可 能 で あった 症 例 は, 男 性 521 名, 女 性 575 名 であった. 方 法 すべての 検 査 は 早 朝 空 腹 時 に 行 った. 脂 質 を 含 む 血 清 生 化 学 的 データは 通 常 の 自 動 分 析 装 置 法 に より 測 定 した. 血 中 インスリン 濃 度 は 酵 素 免 疫 法 で 測 定 した. 超 音 波 検 査 は, 午 前 中 空 腹 時 に 日 立 社 製 EUB-7000HV 型 にて 観 察 し, 肝 腎 コントラ ストの 上 昇 を 認 める 場 合 に, 脂 肪 肝 ありと 判 定 し た.なお, 超 音 波 判 定 者 間 の 誤 差 を 最 小 限 にする ため, 本 研 究 では 高 度, 中 等 度, 軽 度 等 の 半 定 量 的 な 判 定 10) は 行 わず, 脂 肪 肝 の 有 無 のみで 解 析 した.データは 平 均 値 +/ -SD で 表 現 した. 種 々 の 生 化 学 値 のNAFLD 有 無 による 群 間 比 較 を 行 い, 統 計 学 的 有 意 差 の 有 無 を 検 定 した.HOMA-Rと, TGとHDL-Cとの 比 で,どちらがNAFLD 有 無 の 予 知 能 力 が 高 いかはROC 解 析 で 検 討 した.すな わち, 縦 軸 に 感 度 を, 横 軸 に 偽 陽 性 率 (1- 特 異 度 )をプロットした. 統 計 学 的 解 析 はStat Flex ver.5.0 で 行 い,p 値 が0.05 以 下 を 有 意 差 ありと 判 定 した. 本 研 究 は 当 センターの 倫 理 委 員 会 の 規 定 に 従 って 行 った. 結 果 今 回 解 析 を 行 った 症 例 の 臨 床 的 な 特 徴 で, 男 性 例 では( 表 1), 年 齢,HDL-C 以 外 は 肝 機 能, 脂 質 代 謝, 糖 代 謝 のマーカーがいずれも 有 意 に NAFLD 群 で 高 値 を 示 した.(ALTでは 脂 肪 肝 有 群 : 脂 肪 肝 無 群 の 平 均 値 が31.7 IU/L:21.1 IU/L, γ-gtは38.3 IU/L:31.0 IU/L,TGでは145mg/ dl:93mg/dl,ldl-c で は 136mg/dL:113mg/ dl,fbsとhba1cで は そ れ ぞ れ,108mg/dL: 101mg/dL,5.5%:5.2% で あ っ た.)HDL-Cは NAFLD 群 で 有 意 に 低 く,49mg/dL:59mg/dLで あった. 女 性 例 でも 同 様 の 傾 向 であったが( 表 2), 年 齢 がNAFLD 群 でわずかであるが, 有 意 に 高 値 を 示 した.(55.3 歳 :49.8 歳 ). 以 上 の 結 果 は 磯 野 らの 結 果 11) とも 合 致 し,NAFLD 群 では, 脂 質 代 謝 や 糖 代 謝 も 障 害 を 受 けていることが 確 認 できた. また, 女 性 では, 年 齢 がNAFLD 群 で 有 意 に 高 い 表 1 解 析 を 行 った 男 性 症 例 の 臨 床 的 特 性 脂 肪 肝 有 り(176 人 ) 脂 肪 肝 無 し(345 人 ) p** 年 齢 ( 歳 ) 52.0 ± ± ALT* (IU/L) 31.7 ± ± 15.1 < 0.01 γ-gt* (IU/L) 38.3 ± ± 23.3 < 0.01 ChE* (IU/L) 378 ± ± 78 < 0.01 収 縮 期 血 圧 (mmhg) 122 ± ± 15.8 < 0.01 拡 張 期 血 圧 (mmhg) 78 ± ± 12 < 0.01 TG (mg/dl) 145 ± ± 57 < 0.01 HDL-C* (mg/dl) 49 ± ± 14 < 0.01 LDL-C* (mg/dl) 136 ± ± 27 < 0.01 FBS* (mg/dl) 108 ± ± 13 < 0.01 HbA1c (%) 5.5 ± ± 0.4 < 0.01 腹 囲 (cm) 88.8 ± ± 6.9 < 0.01 BMI* 24.9 ± ± 2.3 < 0.01 HOMA-R 2.4 ± ± 0.6 < 0.01 TG/HDL-C 3.23 ± ± 1.51 < 0.01 * 用 いた 略 号 は 以 下 のとおり ALT: Alanine aminotransferase, γ-gt: γ-glutamyl transpeptidase, ChE: Choline esterase, HDL-C: HDL Choesterol, LDL-C: LDL Choesterol, FBS: Fasting blood glucose, BMI: Body mass index. 他 の 略 号 は 本 文 参 照 ** 脂 肪 肝 有 り 群 と 無 し 群 との 統 計 学 的 有 意 差 の 程 度 はp 値 により 表 した. 各 々の 群 の 括 弧 内 の 数 字 は 症 例 数 を 示 す. 人 間 ドック Vol. 25 No 年 45 ( 45 )

3 表 2 解 析 を 行 った 女 性 症 例 の 臨 床 的 特 性 脂 肪 肝 有 り(146 人 ) 脂 肪 肝 無 し(429 人 ) p** 年 齢 ( 歳 ) 55.3 ± ± 11.7 < 0.01 ALT* (IU/L) 21.6 ± ± 5.9 < 0.01 γ-gt* (IU/L) 28.1 ± ± 12.1 < 0.01 ChE* (IU/L) 359 ± ± 77 < 0.01 収 縮 期 血 圧 (mmhg) 119 ± ± 16 < 0.01 拡 張 期 血 圧 (mmhg) 74 ± ± 11 < 0.01 TG (mg/dl) 123 ± ± 32 < 0.01 HDL-C* (mg/dl) 59 ± ± 14 < 0.01 LDL-C* (mg/dl) 140 ± ± 30 < 0.01 FBS* (mg/dl) 105 ± ± 9 < 0.01 HbA1c (%) 5.4 ± ± 0.4 < 0.01 腹 囲 (cm) 85.1 ± ± 7.5 < 0.01 BMI* 24.1 ± ± 2.4 < 0.01 HOMA-R 2.2 ± ± 0.5 < 0.01 TG/HDL-C 2.33 ± ± 0.68 < 0.01 * 用 いた 略 号 は 以 下 のとおり ALT: Alanine aminotransferase, γ-gt: γ-glutamyl transpeptidase, ChE: Choline esterase, HDL-C: HDL Choesterol, LDL-C: LDL Choesterol, FBS: Fasting blood glucose, BMI: Body mass index. 他 の 略 号 は 本 文 参 照 ** 脂 肪 肝 有 り 群 と 無 し 群 との 統 計 学 的 有 意 差 の 程 度 はp 値 により 表 した. 各 々の 群 の 括 弧 内 の 数 字 は 症 例 数 を 示 す. 男 性 女 性 90/389 45/85 18/25 9/9 6/7 6/6 74/472 42/69 14/17 11/11 2/3 3/3 % % 図 1 インスリン 対 抗 性 と 脂 肪 肝 発 生 頻 度 との 相 関 インスリン 抵 抗 性 の 程 度 をHOMA-Rにより 階 層 化 し 各 々の 階 層 での 脂 肪 肝 発 生 頻 度 を% 表 示 した. 左 図 が 男 性 症 例, 右 図 が 女 性 症 例 であり, 各 々のパネルの 数 字 は 脂 肪 肝 症 例 数 / 解 析 症 例 数 を 表 す こと,および 両 群 間 での 腹 囲 の 差 が 男 性 のそれよ りも 大 きいことより, 脂 肪 肝 形 成 には 長 期 間 かつ より 強 い 代 謝 的 負 荷 が 必 要 であることを 示 唆 して いると 思 われた. 次 に 糖 代 謝 異 常 の 程 度 と NAFLD 発 生 頻 度 につ いて 検 討 した.そのために,インスリン 抵 抗 性 の 指 標 である HOMA-R を 1.9 以 下,2 台 から 5 台 と 6 以 上 に 群 分 けを 行 い, 各 々の 群 での NAFLD 発 生 頻 度 を 検 討 した( 図 1).HOMA-R が 上 昇 するに つれ 脂 肪 肝 は 増 加 し, 男 女 とも 4 以 上 では 殆 ど 全 例 にNAFLD が 認 められた( 男 性 では 22 人 中 21 人, 女 性 では 17 人 中 16 人 ). 以 上 の 結 果 は, 脂 肪 肝 と インスリン 抵 抗 性 には 一 定 の 因 果 関 係 が 存 在 する ことを 強 く 示 唆 しているものと 思 われる.しかし, 興 味 深 いことに,HOMA-R が 5 以 上 でも 脂 肪 肝 を 認 めない 症 例 がごく 少 数 例 ではあるが 認 められた. インスリンは 肝 臓 でのTG 産 生 を 高 めることは 良 く 知 られた 事 実 である 12).それゆえ,インス リン 受 容 体 レベルでインスリン 抵 抗 性 が 生 じるの であれば, 単 純 に 考 えるとTG 産 生 が 低 下 するこ とが 推 論 できる.しかし, 一 方 では 通 常 のインス リン 抵 抗 性 と 血 中 TG/HDL-C 値 とが 相 関 すると されている 13).また,インスリン 受 容 体 異 常 症 によるインスリン 抵 抗 性 では,TG 産 生 が 低 下 し, NAFLD を 来 さないと 報 告 されている 14).そこで, 脂 質 代 謝 からみたインスリン 抵 抗 性 指 標 とみなさ れているTG/HDL-C 値 とNAFLD との 関 係 を 検 討 した. 図 2 に 示 すように,TG/HDL-C 値 が 上 昇 す るにつれNAFLD の 頻 度 が 上 昇 し,ROC 解 析 では, HOMA-Rと 全 く 同 等 のNAFLD 検 出 能 を 持 つこと が 判 明 した. 以 上 の 結 果 は, 多 くの 症 例 ではTG 産 生 能 はインスリン 抵 抗 性 増 大 に 比 例 して 上 昇 す 46 ( 46 ) 人 間 ドック Vol. 25 No 年

4 図 2 TG/HDL-C 値 と HOMA-R 値 の 脂 肪 肝 検 出 能 の ROC 解 析 による 検 討 左 図 は 男 性 症 例, 右 図 は 女 性 症 例 で, 男 女 とも 両 者 に 統 計 的 有 意 差 を 認 めない. ることを 示 している. 考 察 今 回 の 検 討 結 果 により,インスリン 抵 抗 性 が 強 くなるにつれ NAFLDの 発 生 頻 度 が 高 くなるこ と,TG/HDL-C 値 はHOMA-Rと 同 程 度 のNAFLD 検 出 能 を 持 つこと, 例 外 的 にHOMA-Rが 高 値 に もかかわらずNAFLDのない 症 例 が 存 在 すること が 判 明 した.しかし, 今 回 の 横 断 的 検 討 の 結 果 からだけでは,インスリン 抵 抗 性 と 脂 肪 肝 との 因 果 関 係 については 決 定 的 なことをいうのは 困 難 である. 従 来, 過 栄 養 によるインスリン 抵 抗 性 は, 脂 肪 細 胞 から 分 泌 されるTNF-αやFAが 増 加 し,Insulin Receptor Substrate(IRS)1/2の 機 能 を 低 下 させインスリン 作 用 の 発 現 が 減 弱 すると の 考 えが 主 に 提 唱 されてきた 15). 一 方, 肝 臓 にお けるTGの 合 成 にはSREBP-1cが 重 要 な 役 割 を 演 じており,この 転 写 因 子 はインスリンにより 著 明 に 誘 導 されることも 報 告 されている 16).もし 過 栄 養 によるインスリン 抵 抗 性 がインスリン 受 容 体 や IRS1/2のレベルで 生 じるのであれば, 肝 臓 での TG 産 生 も 落 ち, 血 中 TGレベルも 低 値 になるこ とが 予 想 される.この 推 論 は, 過 栄 養 のヒトは 血 中 TGが 高 値 であるという 臨 床 的 知 見 と 矛 盾 をす る. 一 方 動 物 実 験 レベルでは,2 型 糖 尿 病 や 肥 満 などのモデルでは,インスリン 抵 抗 性 がある 状 態 でもインスリンによるSREBP-1cの 誘 導 が 生 じる との 報 告 がある 17).すなわち,インスリンによる SREBP-1cの 誘 導 は,インスリン 抵 抗 状 態 であっ ても 減 弱 しないことを 示 唆 している.さらにイン スリン 抵 抗 性 を 引 き 起 こしているステップは,イ ンスリン 受 容 体 やIRS1/2のレベルではなく,イ ンスリンによる 糖 代 謝 経 路 と 脂 肪 代 謝 経 路 が 分 岐 した 以 降 のレベルであることを 示 唆 している( 図 3).この 問 題 を 考 えるうえで 大 変 興 味 ある 報 告 が なされた.すなわち,インスリン 受 容 体 異 常 症 と Akt 欠 損 症 との 病 態 比 較 である. 両 疾 患 ともイン スリン 抵 抗 性 を 示 すが, 前 者 では 血 中 および 肝 臓 内 のTGレベルは 正 常 者 よりも 低 く, 後 者 では 血 中 および 肝 臓 内 のTGレベルは 異 常 高 値 であると されている 14).この 報 告 は, 今 回 解 析 を 行 った 症 例 でのインスリン 抵 抗 性 のステップは,インスリ ン 作 用 発 現 経 路 の 入 り 口 ではないとする 我 々の 推 論 を 支 持 するものと 思 われる. それでは, 過 栄 養 状 態 でインスリン 作 用 発 現 機 構 の 入 り 口 以 降 で 障 害 を 来 す 可 能 性 のあるス 図 3 肝 臓 でのインスリンの 糖 代 謝 制 御 経 路 と 脂 質 代 謝 制 御 経 路 両 経 路 ともIRS1/2までは 共 通 であるが,それ 以 降 は 別 の 経 路 でシグナルが 伝 わるとされている 8). 人 間 ドック Vol. 25 No 年 47 ( 47 )

5 テップがあるのであろうか. 本 研 究 では in vitro 実 験 等 は 行 っていないので 詳 細 は 今 後 の 検 討 が 必 要 であるが, 文 献 的 には 脂 肪 代 謝 と 糖 代 謝 との カップリングについての 多 くの 検 討 がある. 初 期 には 脂 肪 酸 のβ 酸 化 による 糖 代 謝 障 害 (いわゆ る,Randle Cycle) 等 が 報 告 されていたが 18), 近 年, 脂 肪 酸 増 加 により 産 生 されたセラマイドが Aktの 活 性 を 阻 害 することが 報 告 されている 19).Akt の 活 性 が 阻 害 されると,Akt 欠 損 症 に 類 似 する 病 態 が 生 じるはずである.すなわち,インスリン 抵 抗 性,NAFLD, 血 中 TG 高 値 になるはずである. 事 実,メタボリック 症 候 群 では, 血 中 FA 値 が 高 いことが 知 られている 20).また,Akt はインスリ ンによる 脂 肪 合 成 の 経 路 には 含 まれていないので, Akt 活 性 低 下 によりインスリン 抵 抗 性 が 生 ずれば 高 インスリン 血 症 となり,インスリン 抵 抗 性 の 影 響 を 受 けない 脂 肪 合 成 はさらに 亢 進 すると 推 論 で きる.この 考 えに 基 づくと,インスリン 抵 抗 性 は 脂 肪 肝 の 原 因 とは 断 言 できないが, 少 なくとも 増 悪 因 子 であることいえるであろう. ごく 少 数 例 で,HOMA-R が 高 値 にもかかわら ず 脂 肪 肝 を 認 められなかった 症 例 が 存 在 した.こ れらの 症 例 ではTG/HDL-C 値 も 低 値 傾 向 を 示 し た( 未 発 表 ).この 理 由 としては,i) 単 に 時 期 的 問 題 で, 今 後 脂 肪 肝 が 出 現 してくる,ii)インスリン 抵 抗 性 の 部 位 が 一 般 的 症 例 とは 異 なる, 等 が 考 え られる.これらに 関 しては, 今 後 の 検 討 が 必 要 で あるが,インスリン 抵 抗 性 を 来 す 部 位 が, 人 間 ドッ クの 一 般 的 検 査 のみで 推 察 できる 可 能 性 を 持 って おり, 今 後 の 解 析 の 重 要 性 を 示 唆 するものと 思 わ れる. 結 語 NAFLD の 発 生 頻 度 は HOMA-R 値 上 昇 につれ 増 加 し,インスリン 抵 抗 性 は NAFLDの 病 態 に 関 与 することが 示 唆 された.また,インスリン 抵 抗 性 はレセプター 以 降 の, 糖 質 制 御 経 路 と 脂 質 制 御 経 路 の 分 岐 以 降 で 生 じていると 考 えられた. 文 献 1) Lewis GF, Carpentier A, Adeli K, et al: Disordered fat storage and mobilization in the pathogenesis of insulin resistance and type 2 diabetes. Endocr Rev 2002; 23: ) Stefan N, Kantartzis K, Häring HU: Causes and metabolic consequences of Fatty liver. Endocr Rev 2008; 29: ) Robinson C, Tamborlane WV, Maggs DG, et al: Effect of insulin on glycerol production in obese adolescents. Am J Physiol 1998; 274: E737-E743. 4) Baillie AG, Coburn CT, Abumrad NA: Reversible binding of long-chain fatty acids to purified FAT, the adipose CD36 homolog. J Membr Biol 1996; 153: ) Levinson M, Oswald B, Quarfordt S: Serum factors influencing cultured hepatocyte exogenous and endogenous triglyceride. Am J Physiol 1990; 259: G15-G20. 6) Wolfrum C, Asilmaz E, Luca E, et al: Foxa2 regulates lipid metabolism and ketogenesis in the liver during fasting and in diabetes. Nature 2004; 432: ) DeFronzo RA: Pathogenesis of type 2 (non-insulin dependent) diabetes mellitus: a balanced overview. Diabetologia 1992; 35: ) Brown MS, Goldstein JL: Selective versus total insulin resistance: a pathogenic paradox. Cell Metab 2008; 7: ) Assimacopoulos-Jeannet F, Brichard S, Rencurel F, et al: In vivo effects of hyperinsulinemia on lipogenic enzymes and glucose transporter expression in rat liver and adipose tissues. Metabolism 1995; 44: ) 住 野 泰 清 : 肝 臓,びまん 性 病 変 脂 肪 肝, 日 本 超 音 波 医 学 会 編, 新 超 音 波 医 学 第 2 巻 消 化 器, 医 学 書 院, 東 京, 2000, ) 磯 野 悦 子, 泉 嗣 彦, 西 田 潤 子 ほか: 非 アルコール 性 脂 肪 肝 における 高 脂 血 症, 高 血 圧, 空 腹 時 高 血 糖 の 合 併 とイ ンスリン 抵 抗 性 の 検 討. 人 間 ドック 2007;22: ) S i d o s s i s L S, M i t t e n d o r f e r B, Wa l s e r E, e t a l : Hyperglycemia-induced inhibition of splanchnic fatty acid oxidation increases hepatic triacylglycerol secretion. Am J Physiol 1998; 275: E798-E ) McLaughlin T, Abbasi F, Cheal K, et al: Use of metabolic markers to identify overweight individuals who are insulin resistant. Ann Intern Med 2003; 139: ) Semple RK, Sleigh A, Murgatroyd PR, et al: Postreceptor insulin resistance contributes to human dyslipidemia and hepatic steatosis. J Clin Invest 2009; 119: ) Draznin B: Molecular mechanisms of insulin resistance: serine phosphorylation of insulin receptor substrate-1 and increased expression of p85a: the two sides of a coin. Diabetes 2006; 55: ) Foretz M, Pacot C, Dugail I, et al: ADD1/SREBP-1c is required in the activation of hepatic lipogenic gene expression by glucose. Mol Cell Biol 1999; 19: ) Shimomura I, Bashmakov Y, Horton JD: Increased levels of nuclear SREBP-1c associated with fatty livers in two 48 ( 48 ) 人 間 ドック Vol. 25 No 年

6 mouse models of diabetes mellitus. J Biol Chem 1999; 274: ) Randle PJ, Garland PB, Hales CN, et al: The glucose fattyacid cycle. Its role in insulin sensitivity and the metabolic disturbances of diabetes mellitus. Lancet 1963; 1: ) Schmitz-Peiffer C, Craig DL, Biden TJ: Ceramide generation is sufficient to account for the inhibition of the insulin-stimulated PKB pathway in C2C12 skeletal muscle cells pretreated with palmitate. J Biol Chem 1999; 274: ) Laws A, Hoen HM, Selby JV, et al: Differences in insulin suppression of free fatty acid levels by gender and glucose tolerance status. Relation to plasma triglyceride and apolipoprotein B concentrations. Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) Investigators. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17: ( 論 文 受 付 日 : 論 文 採 択 日 : ) Insulin Resistance and Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Investigation of Impaired Step of Insulin Signaling Pathway in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease Shuji Takashima, Hiromi Takenaka, Yukiko Izumi, Shinichi Saito, Satoru Sumitani, Hideji Nakamura, Bunzo Sato Nissay Healthcare Center Abstract Objective: Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) has been reported to be associated with insulin resistance. However, the causal relationship between these two pathological states and its molecular mechanism remain largely unclear. Methods: We analyzed the relationship between insulin resistance and NAFLD in nondrinkers (521 men and 575 women) who visited our center for health check-ups and were not taking any medication for hyperlipidemia and diabetes mellitus. Results: The data obtained in this study indicate that the incidence of NAFLD was positively correlated with HOMA-R levels. In addition, the result for serum triglyceride to HDL cholesterol ratios, which are used as a lipid marker for insulin resistance, was similar to that obtained for HOMA-R. Conclusions: In view of a recent study finding that patients with an insulin receptor defect had a low triglyceride to HDL-cholesterol ratio and a high HOMA-R, the data presented here can be interpreted as an indication that the defective insulin signaling in patients with NAFLD occurs at post-receptor levels. Key words NAFLD, insulin resistance, post-receptor defect 人 間 ドック Vol. 25 No 年 49 ( 49 )

目次

目次 政 府 管 掌 健 康 保 険 における 分 析 手 法 等 に 関 する 調 査 研 究 ( 概 要 ) 医 療 経 済 研 究 機 構 では 社 会 保 険 庁 より 委 託 を 受 け 政 府 管 掌 健 康 保 険 における 分 析 手 法 等 に 関 する 調 査 研 究 を 実 施 した 調 査 研 究 の 主 なポイントは 以 下 の 通 り Ⅰ. 調 査 研 究 の 背 景 と 目

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