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1 日 本 腹 部 救 急 医 学 会 雑 誌 35(1):11 18,2015 原 著 消 化 器 外 科 術 後 せん 妄 に 対 する 抑 肝 散 座 薬 の 効 果 福 島 県 立 医 科 大 学 会 津 医 療 センター 外 科 1), 同 小 腸 大 腸 肛 門 科 2), 同 漢 方 内 科 添 田 暢 俊 1), 斎 藤 拓 朗 1), 竹 重 俊 幸 1), 浅 野 宏 1), 武 藤 亮 1), 高 間 朗 1), 渡 部 晶 之 遠 藤 俊 吾 2), 五 十 畑 則 之 2), 三 潴 忠 通 3), 鈴 木 朋 子 3), 金 子 明 代 3), 伊 関 千 書 3) 4), 同 薬 剤 部 1), 3) 4), 関 本 信 一 要 旨 : 消 化 器 外 科 手 術 後 では 術 後 せん 妄 の 併 発 により 重 篤 な 合 併 症 を 併 発 することがある 抑 肝 散 はせん 妄 に 対 する 効 果 が 報 告 されているが, 経 口 摂 取 が 困 難 な 時 期 には 使 用 しにくい そこで 抑 肝 散 の 座 薬 を 作 成 し 安 全 性 と 効 果 を 検 討 した 方 法 座 薬 は 漢 方 薬 エキス 製 剤 にホスコ H 15 を 加 えて 作 成 し 1 日 4 回 使 用 した 消 化 器 外 科 手 術 を 行 った 227 例 を 対 象 とし,せん 妄 の 程 度 は 8 時 間 毎 に NEECHAM Confusion Scale( 以 下,N スケール) により 評 価 し 治 療 は 抑 肝 散 を 第 一 選 択 とし 8 時 間 後 に N スケール 20pt 以 上 へ 上 昇 した 場 合 を 有 効 と 判 定 した 成 績 227 例 中,N スケール 19 点 以 下 のせん 妄 は 26 例 (11.5%)に 認 めた この 26 例 中 23 例 に 対 して 抑 肝 散 座 薬 を 使 用 し, 有 害 事 象 を 認 めず,17 例 (73.9%)で 有 効 であった 結 論 消 化 器 外 科 手 術 後 のせん 妄 において, 抑 肝 散 座 薬 は 安 全 に 使 用 可 能 で 73.9% で 効 果 を 認 めた 索 引 用 語 術 後 せん 妄, 抑 肝 散, 座 薬, 高 齢 者 は じ め に せん 妄 とは, 急 性 に 発 症 する 意 識 障 害 と 見 当 識 障 害 を 伴 う 病 態 で, 高 齢 者 の 消 化 器 外 科 手 術 後 では 術 後 せ ん 妄 を 発 症 すると 術 後 回 復 が 遷 延 することが 多 い 1) 外 科 手 術 に 伴 うせん 妄 発 症 の 頻 度 は 報 告 により 異 なる が, 消 化 器 外 科 手 術 では 19 ~ 37% 程 度 の 発 生 率 と 報 告 されている 2)~ 6) せん 妄 に 対 する 治 療 として, 家 族 医 療 関 係 者 から の 話 しかけ, 昼 夜 の 区 別 を 付 けるなどの 刺 激 を 与 える, 誘 発 因 子 を 除 去 する 等 の 対 策 が 取 られるが, 改 善 しな い 場 合 は 夜 間 の 睡 眠 確 保 と 興 奮 抑 制 を 目 的 としてハロ ペリドールなどによる 薬 物 治 療 が 行 われる 4)~ 7) し かし, 鎮 静 剤 の 副 作 用 として 不 整 脈 あるいは 呼 吸 器 系 抑 制, 悪 性 症 候 群, 錐 体 外 路 症 状 などが 報 告 されてお り, 特 に 高 齢 者 に 対 する 鎮 静 剤 使 用 は 慎 重 に 行 う 必 要 がある 8) 漢 方 薬 である 抑 肝 散 は,パーキンソン 病, 認 知 症 に 伴 うせん 妄 に 有 効 性 が 認 められ, 術 後 せん 妄 に 対 する 有 効 性 も 報 告 されている 9)~ 13) しかし, 内 服 薬 であ るため 消 化 器 外 科 手 術 後 の 経 口 摂 取 が 制 限 された 時 期 には 使 いにくく,また 誤 嚥 の 可 能 性 がある 高 齢 者 では 術 後 早 期 における 使 用 は 困 難 であった このように 抑 肝 散 はせん 妄 治 療 に 有 効 な 成 分 を 含 んでいるが, 経 口 製 剤 であるため 術 後 には 十 分 量 の 投 与 ができない 座 薬 による 経 肛 門 投 与 が 可 能 であれば, 十 分 量 の 投 与 に より 術 後 せん 妄 に 対 する 治 療 効 果 を 期 待 しうる 今 回, 抑 肝 散 座 薬 を 院 内 製 剤 として 作 成 し,その 安 全 性 と 効 果 を 検 討 した Ⅰ. 対 象 と 方 法 1. 対 象 2011 年 9 月 から 2012 年 11 月 に, 福 島 県 立 医 科 大 学 会 津 医 療 センター( 旧 福 島 県 立 会 津 総 合 病 院 )で 全 身 麻 酔 下 に 消 化 器 外 科 手 術 を 施 行 した 227 例 ( 年 齢 30 ~ 93 歳, 平 均 69 歳 )を 対 象 とした 2. 方 法 術 後 せん 妄 に 対 する 抑 肝 散 座 薬 の 安 全 性 と 効 果 を 検 討 することを 目 的 とした 臨 床 第 1 2 相 前 向 き 研 究 と して, 施 設 の 倫 理 委 員 会 の 承 認 を 得 た 後, 術 前 に 院 内 製 剤 として 作 成 した 抑 肝 散 座 薬 の 使 用 に 関 するイン フォームドコンセントを 文 書 で 取 得 し,せん 妄 発 生 時 に 使 用 することより 今 回 の 検 討 を 行 った 抑 肝 散 座 薬 は 以 下 の 手 順 で 院 内 製 剤 として 作 成 し た 抑 肝 散 エキス 顆 粒 ( 株 式 会 社 ツムラ)7.5g をメノ ウ 乳 鉢 で 微 細 粒 化 し,100 メッシュのふるいにかけた 後, 融 解 基 剤 であるホスコ H 15( 丸 石 製 薬 )に 懸 濁 し, 電 子 レンジで 3 分 間 加 熱 融 解 後, 基 剤 とあわせて 8g を 4 分 割 してコンテナへ 注 入 し 抑 肝 散 座 薬 2g 製 剤 と して 作 成 し 4 の 冷 蔵 庫 へ 保 存 した( 図 1) せ ん 妄 の 評 価 は 1 日 3 回 8 時 間 毎 に NEECHAM Confusion Scale( 以 下,N スケール)を 用 いて 行 っ た 2)6)15) N スケールは,3 つのサブスケールから 構 成 されている( 表 1) すなわち,サブスケール 1 は 認 知 情 報 処 理 で 0 ~ 14 点,その 内 訳 は 注 意 力 覚 醒 状 態 反 応 性, 認 知 理 解 行 動, 見 当 識 短 期 記 憶 思 考 会 話 の 内 容 サブスケール 2 は 行 動 :0 ~ 10 点, 内 訳 は 行 動 外 観, 行 動 動 作, 行 動 話 し 方 11

2 日本腹部救急医学会雑誌 Vol ① ② ③ メノウの乳鉢で微細末化 ④ 100 メッシュのふるい ⑤ 融解基剤に懸濁 コンテナへ注入 37 で容易に融解 図 1 抑肝散座薬の作成 表 1 日本語版ニーチャム混乱 錯乱状態スケール 表 1 a サブスケール 1 認知 情報処理 0 14 点 認知 情報処理 注意力 4pt 3pt 2pt 注意力 覚醒が完全である 名前を呼んだり体に触れたりするとすぐに適切な反応がある 例えば視線や顔を向ける 周囲の状況を十分認識する 周囲の出来事に適切な関心を持つ 注意力 覚醒が散漫または過敏 呼びかけ 体の接触 周囲の出来事に対する注意の持続が短いか または過覚醒で周囲の合図や物に対し注意過敏に 過剰 なる 注意力 覚醒が変動するまたは 反応が遅く 視線を向けさせ注意を維持するためには繰り返し呼びかけたり体にさわったりする必要がある 物や刺 適切でない 激を認知できるが 刺激の合間に眠り込むことがある 物音や体に触れることで目を開く 怖がる様子を示すことがあり ナースとのコンタクト コミュニケーションや非 1pt 注意力 覚醒が困難である 言語的なやり取り 身体接触を含む に注意を向けたり認知したりすることができない またはひきこもり行動や攻 撃的な行動を示すことがある 0pt 意識覚醒 反応性が低下してい 刺激に対して目を開けることも開けないこともある 刺激を繰り返すとごくわずかな意識覚醒を示すことがある ナー る スとのコンタクトを認知できない 認知 情報処理 指示反応性 複雑な指示に従うことができる 複雑な指示にゆっくりと反応す る 簡単な指示に従うことができる ナースコールのボタンを押してください 対象となるナースコールのボタンを探し それを認識し 指示を実行する 複雑な指示に従う または指示を完了する ためには 促したり指示を繰り返したりする必要がある 複雑な指示を ゆっ くり と または過剰な注意を払いながら実行する さん 手 または足 を挙げてください 手か足の一方のみを指示する 簡単な口頭指示に従うことがで 体に触られたり視覚的な合図に促されて指示に従う 例えば口のそばにコップを持っていくと水を飲むという動作は きない 取れる ナースがコンタクトをとったり 安心させたり手を握ったりすると 落ち着いた表情 反応を示す 視覚的な指示に従うことができ 呆然とした表情やおびえた表情の反応があるか あるいはまた刺激に対してひきこもる反応や反抗的な反応を示し ない 行動が過剰または過少 不活発な状態 ナースが軽く手を握っても反応しない 行動が過少 不活発で傾眠状態 周囲の環境の刺激に対しほとんど運動 反応を示さない 認知 情報処理 見当識 5 時間 場所 人の見当識がある 4 人と場所の見当識がある 思考過程や会話 質問の内容が適切 短期記憶がしっかりしている 記憶 想起傷害はほとんどなく 会話や質問の内容 質問に対する答えはおよそ適切である 同じ質問や会話の繰り 返しが多いことがあり コンタクトを継続するには促しが必要である 依頼されたことにはおおむね協力的である 自己の見当識は保たれ家族を認識できるが 場所と時間の見当識は変動する 視覚的な手がかりを用いて見当識を保つ 3 見当識が変動する 思考 記憶が障害されていることが多く 幻覚 実在していないものを実在しているかのように知覚する や錯覚 実 際の感覚刺激を違うものに知覚する がみられることもある 要求されたことには受身的に協力する 協力的にふる まう自己防衛行動 時間や場所の 失見当識があり 記憶 想起が困難である 人や物に関する 失見当識状態 で認知が困難である 刺激に対する認知 情報処理能 力が低下している 自己の見当識は保たれ家族を認識できる ナースの行動に関して質問したり 要求されたことや処置を拒否したりす ることがある 反抗的にふるまう自己防衛行動 会話の内容や思考が乱れている 幻覚や錯覚がみられることが多い 親しい人や 身近な家族 物の認識ができるときとできないときがある 話し方や声が不適切 言語刺激に対しほとんど反応を示さない 12

3 表 1 b サブスケール 2 行 動 (0 ~ 10 点 ) 行 動 外 観 2 1 きちんとした 姿 勢 を 保 ち, 外 観 が 整 い 清 潔 さがある 姿 勢 または 外 観 のどちらかが 乱 れている ガウンや 服 の 着 方 が 適 切 で, 外 観 がきちんとしていて 清 潔 である ベッドやいすでの 姿 勢 が 正 常 である 着 衣 やベッド, 外 観 がいくぶんだらしない またはきちんとした 姿 勢 や 体 位 を 保 つ 能 力 がいくぶんか 失 われている 0 姿 勢 と 外 観 の 両 方 が 異 常 である だらしがなく, 不 潔 で,ベッドの 中 できちんとした 姿 勢 でいることができない 行 動 動 作 4 行 動 が 正 常 である 身 体 の 動 き, 協 調 運 動, 活 動 が 適 切 であり,ベッドの 中 で 静 かに 休 むことができる 手 の 動 きが 正 常 である 3 行 動 が 遅 いまたは 過 剰 である 2 動 作 が 乱 れている 1 不 適 切 で 不 穏 な 動 作 がある (もっと 行 動 があってもよいはずなのに)あまりにも 静 かすぎる 自 発 的 な 動 きがほとんどない( 手 や 腕 を 胸 の 前 で 組 んでいるか 体 の 脇 に 置 いている),または 過 剰 な 動 き( 行 ったり 来 たり, 起 きたり 寝 たりと 落 ち 着 かない,またはびっ くりしたような 過 剰 な 反 応 )がみられる 手 の 振 戦 がみられることがある 落 ち 着 きがない,または 速 い 動 作 がみられる 異 常 な 手 の 動 き 例 えばベッドにあるものやベッドカバーなどをつま むなど がみられる 目 的 にかなった 動 作 をするためには 介 助 を 要 することがある 管 を 引 っ 張 ったりベッド 柵 を 乗 り 越 えようとするなど, 不 適 切 な( 一 見 目 的 のないようにみえる) 行 動 が 頻 繁 にみら れる 0 動 作 が 低 下 している 刺 激 のないときは 動 作 が 限 られている 抵 抗 的 な 動 作 がみられる 行 動 話 し 方 4 話 し 方 が 適 切 である 会 話 が 可 能 で, 会 話 を 開 始 し 持 続 することができる 診 断 上 の 疾 患 を 考 慮 に 入 れると 話 し 方 は 正 常 である 声 のトー ン( 調 子 )は 正 常 である 3 いまひとつ 適 切 な 話 し 方 ができ ない 言 語 刺 激 に 対 し, 簡 単 で 単 純 な 反 応 しか 示 さない 診 断 上 の 疾 患 を 考 慮 に 入 れると 話 し 方 は 明 瞭 であるが, 声 のトー ンが 異 常 であったり, 話 し 方 が 遅 かったりすることがある 2 話 し 方 が 不 適 切 不 明 瞭 である 独 り 言 を 言 ったり 意 味 不 明 なことを 話 すことがある 診 断 上 の 疾 患 を 考 慮 に 入 れても 話 し 方 は 不 明 瞭 である 1 話 し 方 や 声 が 乱 れている 声 やトーンが 変 調 している ぶつぶつ 言 ったり, 叫 んだり,ののしったり,または( 例 えば, 痛 みや 要 求 があるはず なのに) 不 適 切 なほど 沈 黙 している 0 異 常 な 声 である うなっているか,それ 以 外 の 異 常 な 声 を 発 する 話 し 方 は 不 明 瞭 である サブスケール 3 は, 生 理 学 的 コントロール:0 ~ 6 点, 内 訳 はバイタルサイン, 酸 素 飽 和 度, 排 尿 のコントロー ル これらのサブスケールの 合 計 ポイントでせん 妄 状 態 を 診 断 するが,その 基 準 は,27 ~ 30 点 は 混 乱 錯 乱 していない 正 常 な 状 態,25 ~ 26 点 は 混 乱 錯 乱 し ていないがその 危 険 性 が 高 い 状 態,20 ~ 24 点 は 軽 度 または 発 症 初 期 の 混 乱 錯 乱 状 態,19 点 以 下 は 中 程 度 から 高 度 の 混 乱 錯 乱 状 態 とされている 今 回 の 検 討 では N スケール 19 点 以 下 をせん 妄 状 態 とした N スケール 19 点 以 下 となった 時 点 で 抑 肝 散 を 第 一 選 択 として 使 用 し, 抑 肝 散 座 薬 2g を 1 日 4 回 6 時 間 毎 に 投 与 した 投 与 開 始 8 時 間 後 に N スケール 20pt 以 上 へ 上 昇 し,その 後, 抑 肝 散 以 外 の 鎮 静 剤 の 追 加 を 要 しなかった 場 合 に 有 効 と 判 定 した 観 察 期 間 は 投 与 開 始 後 2 日 間 で 無 効 の 場 合 はハロペリドールなどの 鎮 静 剤 を 併 用 した 安 全 性 については 投 与 前 と 1 週 間 後 に 実 施 した 血 液 検 査 ( 白 血 球 数,ヘモグロビン, 血 小 板 数,AST, ALT,クレアチニン,CRP)および 胸 部 X 線 写 真 か ら 評 価 した 有 害 事 象 については, 抑 肝 散 の 副 作 用 と して 報 告 されている 偽 アルドステロン 症, 心 不 全, 横 紋 筋 融 解 症, 間 質 性 肺 炎, 肝 機 能 障 害, 吐 き 気, 下 痢, 発 疹, 発 赤,かゆみ 等 について, 評 価 した 統 計 学 的 検 討 はχ 二 乗 検 定,Wilcoxon signed rank test および Mann Whitney s U test で 検 討 を 行 い,p 値 0.05 未 満 を 有 意 とした せん 妄 の 有 無 と 男 女 比, 待 機 緊 急 手 術, 術 後 合 併 症 の 有 無 などの 検 討 にはχ 二 乗 検 定,せん 妄 時 の N スケールの 変 化 の 検 討 には Wilcoxon signed rank test,せん 妄 の 有 無 に よる 年 齢, 術 前 N スケール, 手 術 時 間, 出 血 量,ICU 滞 在 日 数 の 比 較 に Mann Whitney s U test をそれぞ れ 使 用 した Ⅱ. 結 果 227 例 中,N スケール 19 点 以 下 のせん 妄 状 態 は 26 例 (11.5%)に 認 めた せん 妄 を 認 めなかった 201 例 とせん 妄 を 認 めた 26 例 の 比 較 を 表 2 に 示 した せん 妄 症 例 の 平 均 年 齢 は 77±6 歳 と 非 せん 妄 症 例 68±12 歳 に 比 して 有 意 に 高 齢 で(p<0.01), 術 後 合 併 症 の 頻 度 が 有 意 に 高 かった(p<0.01) 性 別, 疾 患, 術 式, 待 機 緊 急 手 術, 術 前 N スケール, 手 術 時 間, 出 血 量 では 有 意 差 を 認 めなかったが,ICU 滞 在 日 数 はせ 13

4 表 1 c サブスケール 3 生 理 学 的 コントロール(0 ~ 6 点 ) 生 理 学 的 測 定 値 の 安 定 性 体 温 (36 ~ 37 ) 収 縮 期 血 圧 (100 ~ 160) 拡 張 期 血 圧 (50 ~ 90) 心 拍 数 (60 ~ 100) 呼 吸 数 :1 分 間 数 えて (14 ~ 22) 体 温 の 異 常 は 1 として 数 える 収 縮 期 血 圧 と 拡 張 期 血 圧 の 両 方,またはどちらかが 異 常 であればそれを 1 として 数 える 心 拍 数 の 異 常 と 不 整 脈 の 両 方,またはどちらかが 認 められればそれを 1 として 数 える 無 呼 吸 と 呼 吸 の 異 常 の 両 方,またはどちらかが 認 められれば 1 として 数 える 2 血 圧, 心 拍 数, 体 温, 呼 吸 数 が 正 常 範 囲 内 でしかも 整 脈 である 1 上 記 のうちどれか 1 つが 正 常 値 を 外 れている 0 上 記 のうちどれか 2 つ 以 上 が 正 常 値 を 外 れている 酸 素 飽 和 度 の 安 定 性 2 酸 素 飽 和 度 が 正 常 値 の 範 囲 内 (93 以 上 )であり,しかも 酸 素 の 投 与 を 受 けていない 1 酸 素 飽 和 度 が 90 ~ 92 の 間 であるか,または 90 以 上 でも 酸 素 の 投 与 を 受 けている 0 酸 素 投 与 の 有 無 にかかわらず, 酸 素 飽 和 度 が 90 未 満 である 排 尿 機 能 のコントロール 2 膀 胱 のコントロール 機 能 を 維 持 している 1 最 近 24 時 間 以 内 に 尿 失 禁 があったか,またはコンドーム 型 排 尿 カテーテルを 着 用 している 0 現 在 尿 失 禁 状 態 であるか, 留 置 カテーテルを 用 いているか 間 歇 的 導 尿 をしている,または 無 尿 状 態 である 日 本 語 版 ニーチャム 混 乱 錯 乱 状 態 スケールの 合 計 点 (0 ~ 30 点 ) 0 ~ 19 点 中 程 度 ~ 重 度 の 混 乱 錯 乱 状 態 20 ~ 24 点 軽 度 または 発 生 初 期 の 混 乱 錯 乱 状 態 25 ~ 26 点 混 乱 錯 乱 していない がその 危 険 性 が 高 い 27 ~ 30 点 混 乱 錯 乱 していない, 正 常 な 機 能 の 状 態 ん 妄 症 例 5.1±2.7 日 と 非 せん 妄 症 例 3.7±1.4 日 に 比 し て 有 意 に 長 期 であった(p<0.05)( 表 2) せん 妄 を 認 めた 26 例 中 23 例 に 対 して 抑 肝 散 座 薬 を 使 用 した 超 低 位 前 方 切 除 術 の 3 例 では 吻 合 部 に 対 す る 刺 激 を 考 慮 しハロペリドールを 投 与 した 安 全 性 に 関 する 評 価 では, 抑 肝 散 座 薬 を 使 用 した 全 例 において 良 好 で 懸 念 すべき 問 題 はなく, 有 効 例 では 過 鎮 静 をきたすことなく 適 切 な 鎮 静 が 得 られた 抑 肝 散 座 薬 の 安 全 性 を 確 認 するために 測 定 した 臨 床 検 査 値 の 比 較 では, 個 別 にはわずかに 基 準 範 囲 からの 逸 脱 が 認 められた 項 目 がみられたが, 臨 床 的 に 異 常 変 動 と 判 断 されたものはなかった( 図 2) そのほか 自 他 覚 症 状 等 において 臨 床 上 有 害 と 認 められるものはなかっ た N スケールは 23 例 中 22 例 で 8 時 間 後 に 上 昇 し,17 例 (73.9%)で 20pt 以 上 となった 投 与 前 後 の N スケー ルは 投 与 前 の 中 央 値 16pt から 投 与 後 は 中 央 値 20.5pt と 有 意 に 上 昇 した( 図 3,p<0.0001) 抑 肝 散 座 薬 で 改 善 を 認 めなかった 6 例 はハロペリドールにより 改 善 した サブスケール 別 では,サブスケール 1( 認 知 情 報 処 理 )は 投 与 前 中 央 値 8pt から 投 与 後 11pt(p<0.0001), サブスケール 2( 行 動 )は 投 与 前 の 中 央 値 6pt から 投 与 後 7pt(p<0.01),サブスケール 3( 生 理 学 的 コン トロール)は 投 与 前 の 中 央 値 2pt から 投 与 後 3pt(p <0.05)へ,それぞれ 有 意 に 上 昇 した( 図 4) Ⅲ. 考 察 本 研 究 では, 経 口 摂 取 が 不 十 分 な 時 期 に 発 症 する 消 化 器 外 科 手 術 の 術 後 せん 妄 に 対 して 抑 肝 散 座 薬 を 使 用 し,23 例 中 1 例 を 除 いて N スケールが 改 善 し,さら に 73.9% で N スケール 20pt 以 上 を 示 した また, 抑 肝 散 座 薬 使 用 例 では 有 害 事 象 を 認 めず,さらにハロペ リドールなどで 危 惧 される 錐 体 外 路 症 状 や 過 鎮 静 など を 認 めなかった 以 上 より, 抑 肝 散 座 薬 は 従 来 の 術 後 鎮 静 薬 における 欠 点 を 補 い,かつ 有 害 事 象 が 少 ないと 考 えられる 今 回 の 検 討 では 抑 肝 散 座 薬 を 使 用 した 23 例 中 17 例 で 有 効 であったが,6 例 は N スケールで 20pt を 超 え なかった 抑 肝 散 は 虚 弱 な 体 質 で 神 経 が 高 ぶるものの 神 経 症, 不 眠 症 などに 有 効 とされているが, 抑 肝 散 が 無 効 であった 症 例 はいずれも 比 較 的 体 力 があり, 漢 方 14

5 表 2 患 者 背 景 せん 妄 なし せん 妄 あり 症 例 数 年 齢 65±16 77±6 p<0.01 性 別 N.S 男 / 女 134/67 18/8 疾 患 胃 癌 46 5 大 腸 直 腸 癌 53 7 腹 膜 炎 腸 閉 塞 虫 垂 炎 29 5 肝 癌 胆 道 癌 膵 癌 20 7 胆 石 胆 囊 炎 34 2 その 他 19 0 術 式 胃 切 除 術 胃 全 摘 術 40 4 結 腸 切 除 術 直 腸 切 除 切 断 術 52 7 胆 囊 摘 出 術 33 2 肝 切 除 胆 管 切 除 膵 切 除 術 腹 膜 炎 腸 閉 塞 虫 垂 切 除 術 34 2 その 他 24 0 待 機 手 術 / 緊 急 手 術 171/30 21/5 N.S 術 後 合 併 症 あり / なし 10/191 10/16 p<0.01 術 前 N scale 29.5± ±0.8 N.S 手 術 時 間 ( 分 ) 130±96 197±131 N.S 出 血 量 (ml) 217± ±533 N.S ICU 滞 在 日 数 3.7± ±2.7 p<0.05 医 学 的 には 陽 証 実 証 であった 今 回 の 検 討 では 術 後 せん 妄 に 対 して 抑 肝 散 座 薬 を 第 1 選 択 として 使 用 した が, 証 を 考 慮 することにより 治 療 の 選 択 肢 を 広 げうる 可 能 性 がある せ ん 妄 の ス ク リ ー ニ ン グ お よ び 診 断 に は NEE- CHAM,CAM,DRS(DRS R 98),MDAS などの 指 標 があり, 用 途 に 応 じて 使 い 分 けられている 14)~ 18) 今 回 の 検 討 に 用 いた NEECHAM Confusion Scale は, Neelon らによって 作 成 された 指 標 で, 特 に 術 後 せん 妄 の 評 価 法 として CAM とともに 汎 用 されている せ ん 妄 に 対 する 治 療 介 入 あるいは 術 式 や 薬 物 の 影 響 など の 検 討 に 用 いられており,またスコア 化 が 容 易 であり 看 護 師 によるベッドサイドでの 評 価 法 としてに 適 して いるため N スケールを 選 択 した 2)6)14)17)18) 抑 肝 散 はソウジュツ( 蒼 朮 ),ブクリョウ( 茯 苓 ), センキュウ( 川 芎 ),チョウトウコウ( 釣 藤 鈎 ),トウ キ( 当 帰 ),サイコ( 柴 胡 ),カンゾウ( 甘 草 )を 構 成 生 薬 とする 漢 方 薬 で, 神 経 の 高 ぶりを 改 善 する 効 果 が あるとされている 認 知 症 の 周 辺 症 状 としての 幻 覚, 睡 眠 障 害, 不 安, 無 気 力, 無 関 心, 妄 想 などの 症 状 を 改 善 することが 知 られており, 術 後 せん 妄 に 対 する 効 果 も 報 告 されている 9)~ 13) せん 妄 治 療 薬 として 用 い られているハロペリドールがドーパミン 系 の DA/D2 遮 断 薬 であるのに 対 し, 抑 肝 散 は 脳 内 の 興 奮 性 伝 達 物 質 であるグルタミン 酸 およびセロトニン 神 経 系 などへ 作 用 して 効 果 を 発 揮 し, 錐 体 外 路 系 の 抑 制 がないため 身 体 機 能 が 温 存 されることが 利 点 とされている 19)20) 本 研 究 でも 抑 肝 散 座 薬 使 用 例 に 錐 体 外 路 症 状,あるい は 過 鎮 静 を 含 む 有 害 事 象 は 認 められなかった 本 研 究 では, 経 口 摂 取 が 不 十 分 な 術 後 早 期 において 抑 肝 散 を 座 薬 として 使 用 した 漢 方 薬 の 経 口 以 外 の 投 与 方 法 については,これまでも 味 匂 いなどのために 漢 方 薬 が 内 服 できない 場 合 などに 経 口 以 外 の 投 与 方 法 が 用 いられてきた 21)23) 抑 肝 散 についても 癌 患 者 の せん 妄 に 対 し, 院 内 製 剤 の 座 薬 として 使 用 し 有 効 で あったとする 報 告 がある 23) 座 薬 として 使 用 した 場 合 の 漢 方 薬 の 構 成 成 分 の 吸 収 については 6 gingerol, α sanshool,ゲニポシド 等 について, 投 与 後 1 ~ 2 時 間 で 速 やかに 血 中 濃 度 が 上 昇 し 吸 収 は 顆 粒 製 剤 に 劣 らないことが 報 告 されている 21)22) また, 抑 肝 散 の 成 分 である 蒼 朮 と 茯 苓 を 含 む 五 苓 散 では 直 腸 内 投 与 後 に 構 成 成 分 の 速 やかな 血 中 濃 度 上 昇 が 報 告 されてお 15

6 図 2 抑 肝 散 座 薬 投 与 前 後 における 臨 床 検 査 値 の 変 動 p 図 3 抑 肝 散 座 薬 投 与 前 後 におけるN Scaleの 変 動 p p p 図 4 抑 肝 散 座 薬 投 与 前 後 における N Scale のサブスケールの 変 動 16

7 り, 抑 肝 散 に 含 まれる 甘 草 (グリチルリチン)でも 同 様 の 報 告 がある 24)25) 漢 方 薬 の 主 な 生 薬 成 分 の 多 くは 配 糖 体 である 配 糖 体 は 水 溶 性 が 高 く, 吸 収 に 際 しては 腸 内 細 菌 中 の 資 化 菌 により 配 糖 体 が 加 水 分 解 を 受 け, 糖 がはずれて 脂 溶 性 の 高 まったアグリコン(aglycone)として 吸 収 され る 25) しかし, 直 腸 内 投 与 では 配 糖 体 がそのまま 吸 収 され 肝 臓 から 胆 汁 中 に 排 出 され 経 口 投 与 時 と 同 様 に 盲 腸 に 到 達 し, 資 化 菌 によってアグリコンに 変 化 した 後 に 再 度 吸 収 され, 効 果 を 発 揮 する 可 能 性 が 示 唆 され ている 25) 前 述 の 五 苓 散, 以 外 に 芍 薬 甘 草 湯, 小 半 夏 加 茯 苓 湯, 半 夏 厚 朴 湯 などで 直 腸 内 投 与 が 試 みられ ている 24)25) 以 上, 抑 肝 散 は 周 術 期 におけるせん 妄 治 療 の 有 力 な 薬 剤 で, 特 に 座 薬 として 使 用 することにより 適 応 症 例 の 拡 大 が 期 待 される 今 回 の 検 討 では 座 薬 として 使 用 した 抑 肝 散 の 成 分 について 有 効 成 分 の 血 中 移 行 などの 検 討 は 行 っていないため, 今 後 は 座 薬 として 抑 肝 散 を 使 用 した 際 の 有 効 成 分 の 吸 収 と 効 果 発 現 についてさら に 詳 細 な 検 討 を 加 える 必 要 がある また, 漢 方 診 療 上 の 証 を 考 慮 した 形 で 対 象 群 を 設 定 した 臨 床 研 究 を 行 う ことが 望 まれる 結 論 消 化 器 外 科 手 術 後 の 術 後 せん 妄 において, 抑 肝 散 の 座 薬 は 安 全 に 使 用 することが 可 能 で 使 用 例 の 73.9% に 効 果 を 認 めた 参 考 文 献 1)Balas MC, Happ MB, Yang W, et al: Outcomes Associated With Delirium in Older Patients in Surgical ICUs. Chest 2009; 135: )Hattori H, Kamiya J, Shimada H, et al: Assessment of the risk of postoperative delirium in elderly patients using E PASS and the NEECHAM Confusion Scale. Int J Geriatr Psychiatry 2009; 24: )Javedan H, Tulebaev S: Management of Common Postoperative Complications: Delirium. Clin Geriatr Med 2014; 30: )Fukata S, Kawabata Y, Fujisiro K, et al: Haloperidol prophylaxis does not prevent postoperative delirium in elderly patients: a randomized, open label prospective trial. Surg Today 2014 Feb 16. [Epub ahead of print]. 5) 沼 田 幸 司, 土 田 知 史, 吉 田 達 也,ほか: 高 齢 者 消 化 器 手 術 後 せん 妄 発 症 予 測 における estimation of physiologic ability and surgical stress と 改 訂 長 谷 川 式 簡 易 知 能 評 価 スケールの 有 用 性. 日 消 外 会 誌 2013;46: ) 松 下 年 子 : 日 本 語 版 NEECHAM 混 乱 錯 乱 状 態 スケー ルの 予 測 性 と 有 用 性 消 化 器 外 科 手 術 を 受 けた 高 齢 者 の 術 後 1 週 間 の 追 跡 調 査. 横 浜 看 護 学 雑 誌 2013;6: )Inouye SK, Bogardus ST Jr, Charpentier PA, et al: A multicomponent intervention to prevent delirium in hospitalized older patients. N Engl J Med 1999; 340: )Meagher DJ, McLoughlin L, Leonard M, et al: What do we really know about the treatment of delirium with antipsychotics? Ten key issues for delirium pharmacotherapy. Am J Geriatr Psychiatry 2013; 21: )Kawanabe T, Yoritaka A, Shimura H, et al: Successfultreatment with Yokukansan for behavioral and psychological symptoms of Parkinsonian dementia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2010; 34: ) 町 田 綾 子, 山 田 如 子, 木 村 紗 矢 香,ほか: 認 知 症 の 周 辺 症 状 と 介 護 負 担 感 に 対 する 抑 肝 散 長 期 投 与 の 効 果. 日 老 年 医 会 誌 2010;47: ) 林 要 人, 石 田 康, 井 上 輝 彦,ほか:アルツハイマー 型 認 知 症 の 周 辺 症 状 (BPSD)に 対 する 抑 肝 散 の 効 果 日 常 診 療 下 における 検 討 入 院 患 者 における 部 分 集 団 解 析.Geriatric Medicine 2010;48: ) 高 瀬 信 弥 : 抑 肝 散 の 最 新 研 究 高 齢 者 の 心 臓 大 血 管 術 後 に 起 こるせん 妄 に 対 する 抑 肝 散 の 効 果. 漢 方 医 2010; 34: ) 坪 敏 仁, 西 村 雅 之, 斎 藤 淳 一,ほか: 集 中 治 療 にお ける 鎮 静 薬 としての 漢 方 製 剤 抑 肝 散 の 使 用 経 験. 日 集 治 医 会 誌 2012;19: )Neelon VJ, Champagne MT, Carlson JR, et al: The NEECHAM Confusion Scale: construction, validation, and clinical testing. Nurs Res 1996; 45: )Bergeron N, Dubois MJ, Dumont M, et al: Intensive Care Delirium Screening Checklist: evaluation of a new screening tool. Intensive Care Med 2001; 27: )Ely EW, Girard TD, Shintani AK, et al: Apolipoprotein E4 polymorphism as a genetic predisposition to delirium in critically ill patients. Crit Care Med 2007; 35: )Katznelson R, Djaiani G, Mitsakakis N, et al: Delirium following vascular surgery: increased incidence with preoperative beta blocker administration. Can J Anaesth 2009; 56: )Van Rompaey B, Elseviers MM, Van Drom W, et al: The effect of earplugs during the night on the onset of delirium and sleep perception: a randomized controlled trial in intensive care patients. Crit Care 2012; 16: R73. 19)Iwasaki K, Satoh Nakagawa T, Maruyama M, et al: A randomized, observer blind, controlled trial of the traditional Chinese medicine Yi Gan San for improvement of behavioral and psychological symptoms and activities of daily living in dementia patients. J Clin Psychiatry 2005; 66: ) 薬 物 療 法 検 討 小 委 員 会 編 :せん 妄 の 治 療 指 針 日 本 総 合 病 院 精 神 医 学 会 治 療 指 針 1. 東 京, 星 和 書 店, 17

8 ) 末 浩 司, 秋 吉 潤 子, 山 田 耕 治,ほか: 坐 薬 での 投 与 でも 漢 方 薬 は 吸 収 される? 大 建 中 湯 坐 薬 投 与 例 の 乾 姜 6 gingerol, 山 椒 α sanshool 血 中 濃 度 からの 検 討. 漢 方 医 薬 誌 2010;18: ) 服 部 順 一, 西 山 直 秀, 福 田 英 克,ほか: 黄 連 解 毒 湯 坐 剤 の 臨 床 評 価 に 関 する 検 討. 近 畿 中 病 医 誌 1998;19: ) 川 原 玲 子 :がん 患 者 のせん 妄 に 対 する 抑 肝 散 の 効 果 の 臨 床 的 検 討. 痛 みと 漢 方 2010;20: ) 宮 川 三 平, 田 端 典 子, 田 代 眞 一,ほか: 五 苓 散 坐 薬 の 基 礎 的 裏 づけについて. 日 小 児 東 洋 医 会 誌 2013;25: ) 田 代 眞 一 : 女 性 の QOL と 漢 方 薬 理 学 からみた 漢 方 薬 の 作 用. 産 婦 治 療 2007;95: 論 文 受 付 同 受 理 平 成 26 年 6 月 22 日 平 成 26 年 11 月 17 日 Effect of the Herbal Medicine Yokukan san as Suppository for Postoperative Delirium after Gastrointestinal Surgery Nobutoshi Soeta 1), Takuro Saito 1), Toshiyuki Takeshige 1), Hiroshi Asano 1), Makoto Mutoh 1), Akira Takama 1), Masayuki Watanabe 1), Shungo Endo 2), Noriyuki Isohata 2), Tadamichi Mitsuma 3), Tomoko Suzuki 3), Akiyo Kaneko 3), Chifumi Iseki 3), Shinichi Sekimoto 4) Department of Surgery 1), Department of Coloproctology 2), Department of Kampo Medicine 3), Pharmaceutical Department 4), Fukushima Medical University, Aizu Medical Center Postoperative delirium is one of the severe complications in elderly patients after surgery. We assessed the safety and effectiveness of a Chinese herbal medicine used as a suppository, formulated at our institute, for patients with postoperative delirium following gastrointestinal surgery. The diagnosis was made according to a score of <20 on the NEECHAM Confusion Scale (N scale). We prepared the suppository by mixing the Chinese herbal medicine yokukan san, and Hosco H 15. Twenty six patients (11.5%)out of a consecutive 227 patients were diagnosed as having delirium, and out of the 26, the suppository Yokukan san was used in 23 cases. Among these 23 cases, 17(73.9%)recovered within 12 hours. In conclusion, use of Yokukan san, a Chinese herbal medicine, as a suppository is safe and effective for patients with postoperative delirium developing after gastrointestinal surgery. 18

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