本 日 のテーマ 脳 血 管 攣 縮 (スパズム)の 一 般 論 の 紹 介 脳 血 管 攣 縮 の 管 理 について(triple H 療 法 ) 脳 血 管 攣 縮 の 治 療 について 1. Nimodipine(ニモジピン) 2. Nicardipine(ペルジピン) 3. Fasudil(

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1 SAH 後 のスパズムに 対 する 薬 物 治 療

2 本 日 のテーマ 脳 血 管 攣 縮 (スパズム)の 一 般 論 の 紹 介 脳 血 管 攣 縮 の 管 理 について(triple H 療 法 ) 脳 血 管 攣 縮 の 治 療 について 1. Nimodipine(ニモジピン) 2. Nicardipine(ペルジピン) 3. Fasudil(エリル) 4. Magnesium(マグネシウム) 5. Sta?n(スタチン) 6. Clazosentan(クラゾセンタン)

3 Incidence and Prevalence of Aneurysmal SAH 罹 患 率 : /100,000(Australia, New Zealand, Japan) / 年 (United States) 高 リスク: 歳 の 女 性 死 亡 率 : 白 人 で 低 い 傾 向 にある Risk Factors for Aneurysmal SAH 高 血 圧 喫 煙 大 量 の 飲 酒 気 圧 交 感 神 経 作 動 薬 多 発 性 嚢 胞 腎 SAHの 家 族 歴 Stroke 2009 ;40: N Engl J Med 2006; 354:387-96

4 Cause ruptured aneurysms(85%) non- aneurysmal perimesencephalic haemorrhage(10%) remaining 5% 合 併 症 再 出 血 脳 血 管 攣 縮 (cerebral vasospasm) 肺 水 腫 尿 崩 症 正 常 圧 水 頭 症 Lancet 2007;369:306-18

5 発 症 部 位 Lancet 2007;369:306-18

6 重 症 度 基 準 重 症 度 分 類 1 無 症 状 もしくは 軽 度 の 頭 痛 (70%) 2 中 等 度 から 強 度 の 頭 痛 項 部 硬 直 をみるが 脳 神 経 麻 痺 以 外 の 神 経 症 状 はなし 3 錯 乱 状 態 傾 眠 傾 向 もしくは 軽 度 の 局 所 神 経 症 状 を 示 すもの 4 昏 迷 状 態 で 片 麻 痺 があることもある 5 昏 迷 状 態 で 除 脳 硬 直 を 示 すこともある(10%) Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ GCS15 点 で 運 動 障 害 が 全 くない GCS13 14 点 で 運 動 障 害 が 全 くない GCS13 14 点 で 運 動 障 害 がある GCS7 12 点 GCS3 6 点 分 類 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 発 症 後 48 時 間 後 の 単 純 CTでの 所 見 血 液 のみられないもの 血 液 がびまん 性 に 存 在 し 血 塊 を 認 めず 血 液 のそうが1mmを 超 えないもの 血 塊 を 認 めるか 1mmの 血 液 の 層 があるもの(30%) 脳 室 内 に 血 塊 を 認 める Washington Manualより 引 用

7 Cerebral Vasospasm aaer SAH 発 症 頻 度 : 30 70% 起 始 : 3 5 日 最 大 狭 窄 : 5 14 日 漸 減 : 2 4 週 間 脳 梗 塞 or 死 亡 率 : 15 20% Stroke 2009 ;40:

8 Cerebral Vasospasm aaer SAH 徴 候 水 頭 症 や 再 出 血 では 説 明 がつかない 新 たな 神 経 徴 候 の 出 現 虚 血 を 予 防 するための 脳 循 環 の 改 善 を 促 す 自 動 能 の 調 節 による 平 均 血 圧 の 上 昇 Stroke 2009 ;40:

9 Cerebral Vasospasm aaer SAH 機 序 くも 膜 で 出 血 した 血 液 のヘモグロビンが 分 解 変 質 して ヘモジデリンやヘミンとなり これらが 周 囲 の 血 管 壁 が 分 泌 する 一 酸 化 窒 素 (NO)を 分 解 する 動 脈 は 常 に 血 管 を 拡 張 させる 物 質 (NO)と 収 縮 させる 物 質 (エンドセリン)を 分 泌 しているが NOが 分 解 されてしまう ことにより 血 管 を 収 縮 させる 物 質 のみ 残 ってしまうことが 原 因 と 考 えられる また 脳 血 管 れん 縮 の 重 症 度 とくも 膜 下 腔 の 血 管 周 囲 の 血 腫 量 との 間 には 相 関 があると 考 えられて いる Acta Neurochir Suppl 1999 ; 72 : 27-46

10 Cerebral Vasospasm aaer SAH TCD ( transcranial Doppler ) TCDの 検 査 はoperatorの 技 術 によるところが 大 きい 前 大 脳 動 脈 や 中 大 脳 動 脈 の 血 流 測 定 を 行 うことで 診 断 の 一 助 になる 可 能 性 はあるが MRIの 拡 散 強 調 画 像 や3D- CTなどの 検 査 と 同 じように 非 侵 襲 的 補 助 検 査 として 有 用 かもしれない 多 くの 施 設 では 血 管 造 影 検 査 を 診 断 に 用 いている Stroke 2009 ;40:

11 Intensive care of aneurysmal subarachnoid hemorrhage: an interna?onal survey Intensive Care Med 2009 ;35: Design: survey Interven?on: 予 め 組 まれた45の 質 問 項 目 を (10 分 程 度 で 回 答 できるもの) SCCM,ESICM,NCSの 協 力 を 仰 ぎ ながら SAHの 治 療 に 携 わっている それぞれの 国 のICU physicianに 回 答 してもらった

12 全 部 で626の 回 答 を 得 ることができた Ini?al management Aneurysm repair Medical management Monitoring Management of cerebral vasospasmに 関 してそれぞれ 回 答 を 得 た アメリカとヨーロッパ 年 間 40 例 以 上 の 症 例 を 見 ている 施 設 とそうでない 施 設 では 違 いがあり 個 々の 施 設 でも 治 療 管 理 の 方 法 は 異 なることがわかった

13 Defining vasospasm aaer subarachnoid hemorrhage what is the most clinically relevant defini?on Stroke 2009; 40: Design: survey Methods: 1)symptoma?c vasospasm: 脳 血 管 れん 縮 以 外 の 要 因 を 除 いた 上 で vasospasmと 思 われる 臨 床 的 神 経 所 見 の 悪 化 2)delayed cerebral ischemia (DCI): 1)あるいはCT 上 でvasospasmによると 思 わ れる 脳 梗 塞 と 診 断 された 場 合 3)angiographic spasm: 脳 血 管 造 影 で 診 断 される 4)transcranial Doppler (TCD): 平 均 流 速 が120cm/sec 以 上 で 診 断 n=580 Outcome: 3ヶ 月 後 のQOL(SIP) 電 話 での 認 知 障 害 レベルの 判 断 (TICS) 日 常 生 活 における 介 助 の 割 合 (Lawton score) 3ヶ 月 後 の 重 症 度 (mrs)を 見 て どの 診 断 方 法 が 最 も 役 に 立 つか DCIが 臨 床 的 に 最 も 役 に 立 つ 定 義 である

14 Angiographic vasospasm is strongly correlated with cerebral Infarc?on aaer subarachnoid hemorrhage Stroke 2011;42: Background: SAH 後 のvasospasmと 脳 梗 塞 の 関 係 を 調 べる Design: post hoc exploratory analysis of the CONSCIOUS- 1 data Methods: SAH 後 9±2 日 後 の 脳 血 管 造 影 の 結 果 と SAH 後 6 週 間 でのCT 撮 影 の 結 果 を 照 らし 合 わせて 解 析 した (n=381) 脳 血 管 れん 縮 と 脳 梗 塞 には 強 い 相 関 がある

15 Stroke 2009 ;40:

16 1980 年 90 年 代 にかけて 脳 血 管 攣 縮 に 対 するtriple H 療 法 ( hypervolemia, hemodilu?on, hypertension)の 有 用 性 が 示 されたが Neurosurgery 1990; 27: Neurosurgery 1988; 23: Neurosurgery 1991; 30: Effect of hypervolemic therapy on cerebral blood flow aaer subarachnoid hemorrhage Stroke 2000 ; 31 : Design: randomized controlled trial Selng: single center Methods: クリッピングを 施 行 されたSAHの 患 者 82 名 を day14までhypervolemic(hv) 群,normovolemic(NV) 群 に 分 けて 管 理 を 行 い 脳 循 環 血 液 量 (CBF)を 測 定 した 基 本 的 にすべての 患 者 でcrystalloidの 投 与 を 行 った (80ml/hr)HV 群 :PADP14mmHg or CVP8mmHg NV 群 :PADP7mmHg or CV5mmHgをそれぞれ 下 回 ったら 5%Albを2hrごとに 投 与 した

17 HV 群 はNV 群 よりも 明 らかに 輸 液 量 も 多 く PDAPもCVPも 高 かったが 輸 液 バランス は 同 じであり CBFに 関 しても2 群 間 で 有 意 差 はなかった 14d,3ヶ 月 後 における 脳 梗 塞 死 亡 率 ( 機 能 予 後 )にも 有 意 差 はなかった 予 防 的 なhypervolemiaが 必 ずしも 有 用 であるとはいいきれない

18 Prophylac?c hyperdynamic postopera?ve fluid therapy aaer aneurysmal subarachnoid hemorrhage Neurosurgery 2001;49: Design: randomized controlled study Selng: single center Methods: A 群 (n=16): 2000ml/dayの 晶 質 液 をday12まで 投 与 B 群 (n=16): ml/day( 膠 質 液 1/3 晶 質 液 2/3)をday12まで 投 与 ( 目 標 値 :CVP8 12,Htct30 35%,MAP: 術 前 よりも20% up ) Endpointは 臨 床 所 見 TCD SPECT 合 併 症 コスト

19 臨 床 とTCDにおける vasospasmの 割 合 臨 床 のアウトカム 1 年 後 の 神 経 学 的 機 能 予 後 合 併 症 2 群 間 で 有 意 差 は 見 られなかった 唯 一 コストがNormovolemic 群 に 比 べてHyperdynamic 群 で250$/day 余 分 にかかった 二 つの 小 さいRCTから 考 えると 予 防 的 なhyperdynamic therapyの 有 用 性 の 根 拠 は 乏 しい しかし Hypovolemiaは 避 けた 方 が 良 さそうである

20 Effect of different components of triple- H therapy on cerebral Perfusion in pa?ents with aneurysmal subarachnoid haemorrhage Cri?cal care 2010;14:R23 Design: systema?c review ( triple H 療 法 はCBFの 増 加 に 有 効 か?) Studies: n=11(rctは1つ) Hypervolemia:7つ (Hemodilu?onを 兼 ねている のが3つ) 1 日 のtotal 輸 液 量 は mlと 様 々 Hypertension: 4つ Phenylephrie or Dopamineを 用 いてMAPを21 33mmHg s DCI vasospasmなしで 適 応 された 文 献 ( 予 防 ):4つ DCI vasospasmと 診 断 されて 適 応 された 文 献 ( 治 療 ):6つ 予 防 治 療 両 方 :1つ 致 命 的 な 合 併 症 はなし

21 CBFの 測 定 結 果 CBFの 測 定 方 法 測 定 場 所 時 期 が 異 なる 24hr 以 内 の 予 防 的 hypervolemiaでは 優 位 なCBFの 増 加 は 認 められなかった Hypertensionに 関 しては CBFの 増 加 が 認 められた (1つは 有 意 差 あり) triple Hに 関 しては2つの 文 献 ともCBFの 増 加 を 認 めた ( 有 意 差 ありは1つだけ) 同 様 に24hr 以 内 の 治 療 群 においてisovolemia hypervolemiaを 行 ってもCBFの 有 意 な 増 加 は 認 められなかった Hypetensionに 関 してはCBFの 増 加 を 認 めたが 有 意 差 があったのは1つ のみであった 5-7 日 日 での 解 析 ではhypervolemiaにおいて1つのみ 有 意 差 を 認 めた 適 切 なRCTがほとんどない サンプル 数 が 小 さい CBFの 測 定 がばらばらなど 問 題 点 は 多 い meta- analysisである その 中 で 唯 一 言 えるのはhypertensionはCBFを 増 やすのに 有 効 かも しれない そもそもCBFを 増 やすと 予 後 は 改 善 する?( 一 時 的? 酸 素 運 搬 能?)

22 Vasospasmに 対 する 薬 物 療 法 の 歴 史 1970 年 1980 年 1990 年 2000 年 1973 イソプロテレノール 1977 triple- H 療 法 1983 ニモジピン 1988 ニカルジピン 1992 ファスジル 1992 パパベリン 2000 マグネシウム 2005 クラゾセンタン 2005 スタチン

23 Effect of oral nimodipine on cerebral infarc?on and outcome Aaer subarachnoid haemorrhage: Bri?sh aneurysm nimodipine trial Br Med J 1989;298: Design: randomized controlled trial Selng: mul?center Interven?on: SAH 発 症 96 時 間 以 内 にニモジピン 群 は60mgを4 時 間 ごとの 経 口 投 与 を 行 い 21 日 間 施 行 した Pa?ents:プラセボ 群 :276 名 ニモジピン 群 :278 名 (554 名 ) End point: 脳 梗 塞 虚 血 性 イベントの 発 生 と 退 院 3ヶ 月 後 の 予 後

24 脳 梗 塞 の 発 症 を 減 少 させた 障 害 死 亡 の 原 因 90 日 死 亡 率 はニモジピン 群 で 少 ない Rela?ve reduc?on29%(96%ci:- 1-50) 経 口 のニモジピン 投 与 は 脳 の 虚 血 性 イベントを 減 らし 予 後 を 改 善 する 下 記 の 文 献 とも 矛 盾 しない

25 Efficacy of prophylac?c nimodipine for delayed ischemic deficit Aaer subarachnoid hemorrage: a metaanalysis J Neurosurg 1996;84: Design: metaanalysis (n=1202) 7つのRCT L(3):P=0.1; odds ra?o 0.73,99% CI: L(5):P=0.007; odds ra?o 0.50,99%CI: R(4):P= ; odds ra?o 0.46,99% CI: R(6):P=0.001; odds ra?o 0.58,99%CI: ニモジピンの 投 与 により 脳 血 管 れん 縮 の 発 症 は 減 少 させ,それによる 脳 梗 塞 の 発 症 やそれらによる 死 亡 率 は 下 げ 有 意 差 はでなかったものの 全 体 の 死 亡 率 もわずかに 改 善 する

26 A randomized trial of nicardipine in subarachnoid hemorrhage: angiographic and transcranial doppler ultrasound results J neurosurg 1993; 78: Objec?ve: 高 用 量 のニカルジピンを 投 与 することで 脳 血 管 造 影 による 脳 血 管 れん 縮 の 減 少 TCDにおける 血 流 速 度 を 下 げることができるか Design: randomized controlled study Selng: single center Methods: 0.15mg/kg/hrのニカルジピンを 発 症 からday14まで 持 続 的 に 流 す day7 11の 間 に 脳 血 管 造 影 を day7,11,14と 意 識 レベルが 悪 くなった 時 に TCDを 施 行 し 評 価 した プラセボ 群 に 比 べてニカルジピン 群 において より 重 症 な 脳 血 管 攣 縮 の 発 症 が 少 なかった (p=0.028)

27 脳 血 管 造 影 TCD ( 重 症 なスパズムの 発 症 ) ( 流 速 120cm/sec 以 上 ) vasospasmの 予 後 因 子 における2 群 間 の 比 較 (Angio) TCDにおける 比 較 でも2 群 間 で 有 意 差 なし 高 用 量 のニカルジピンの 投 与 は 脳 血 管 れん 縮 の 発 症 を 減 少 させる ただし 予 後 の 記 載 合 併 症 血 圧 のtargetなどの 記 載 はなし

28 A randomized trial of two doses of nicardipine in aneurysmal Subarachnoid hemorrhage J Neurosurg 1994; 80: Design: randomized controlled trial Selng: mul? center Objec?ve: 高 用 量 のニカルジピンの 投 与 は 脳 血 管 攣 縮 を 減 少 させると 言 われているが 一 方 で 低 血 圧 や 肺 水 腫 などの 副 作 用 も 指 摘 されている そこで 高 用 量 群 (0.15mg/kg/hr:n=184)と 低 用 量 群 (0.075mg/kg/hr:n=181)の 持 続 投 与 では 脳 血 管 攣 縮 の 発 症 また 患 者 予 後 は 異 なるのか どうか 検 討 した

29 虚 血 イベントの 発 生 頻 度 アウトカム 副 作 用 脳 血 管 れん 縮 の 発 生 頻 度 は2 群 間 で 変 わらな かった また 3ヶ 月 後 のアウトカムにおいても 2 群 間 で 有 意 差 はなかった 低 用 量 群 に 比 べて 高 用 量 のニカルジピンを 投 与 した 群 で 副 作 用 により 投 与 を 中 止 した 症 例 が 多 かった

30 Effect of AT877 on cerebral vasospasm aaer aneurysmal subarachnoid hemorrhage J Neurosurg 1992;76: Design: double- blind randomized controlled study Selng: mul?center study Methods: SAH (Hunt&Hess Grade Ⅰ Ⅳ)の 発 症 3 日 以 内 に 手 術 を 施 行 された276 名 の 患 者 を 対 象 に 1 日 3 回 1 回 30mgを30 分 かけて 投 与 (14 日 間 )した 群 とプラセボ 群 とを 比 較 して 脳 血 管 攣 縮 の 発 症 頻 度 をみた

31 血 管 撮 影 上 のvasospasm 症 候 性 のvasospasm CT 上 の 低 吸 収 域 の 出 現 アウトカム(1ヶ 月 後 のGOS) 上 記 の 血 管 撮 影 上 症 候 性 CT 画 像 所 見 すべてにおいてファスジルを 使 用 した 群 において 脳 血 管 攣 縮 の 減 少 を 認 めた また 脳 血 管 攣 縮 だけのoutcomeも 改 善 したが その 他 ( 再 出 血 感 染 水 頭 症 など)の 要 因 を 加 味 すると 有 意 差 はなかった

32 Effect of fasudil hydrochloride, a protein kinase inhibitor On cerebral vasospasm and delayed cerebral ischemic symptoms Aaer aneurysmal subarachnoid hemorrage Neurol Med Chir 2006;46: Design: randomized controlled trial Selng: mul?center study Pa?ents: SAH (Hunt&Hess Grade Ⅰ Ⅳ)の 患 者 72 名 Methods: 術 後 14 日 間 ファスジルを1 日 3 回 1 回 30mgを30 分 かけて 投 与 した 群 (n=37)と ニモジピンを1mg/hrで 持 続 投 与 した 群 (n=35)で 脳 血 管 攣 縮 の 抑 制 効 果 の 違 いを 検 討 した 2 群 間 における 患 者 背 景 には 違 いはなかった 結 果 血 管 撮 影 上 のvasospasm 症 候 性 のvasospasm CT 上 の 低 吸 収 域 の 出 現 においては 2 群 間 で 有 意 差 は 見 られなかった また 臨 床 的 アウトカムにおいても 有 意 差 はみられ なかった (p=0.345)しかし ニモジピン 群 よりもファスジル 群 において 運 動 機 能 の 回 復 が 早 い 傾 向 であった 失 語 に 関 しては 有 意 差 なし 副 作 用 もなし

33 低 マグネシウム 血 症 はSAHではしばしば 見 られる (38%) Neurosurgery 2003 ;52: Magnesium sulfate in aneurysmal subarachnoid hemorrhage Stroke 2005;36: Design: randomized double- blind controlled trial Selng: mul?center Methods: SAH 発 症 後 4 日 以 内 の 患 者 283 名 に 対 して 4 日 以 内 ( 発 症 ) 14 日 までの 間 64mmol/L/dayのマグネシウムを 持 続 投 与 することで DCIの 発 症 とアウトカム(Rankin scale)を 解 析 した Results: マグネシウムを 投 与 した 群 ではDCI のリスクを34%(hazard ra?o 0.66;95% CI ) 減 らし 3ヶ 月 後 の 予 後 を 23%(risk ra?o 0.77;95%CI ) 改 善 した Phase Ⅲ trialへ

34 Intravenous magnesium sulphate for aneurysmal subarachnoid hemorrhage (IMASH) Stroke 2010;41: Design: randomized double- blind controlled Phase Ⅲ trial Selng: mul?center Methods: SAHを 発 症 して48 時 間 以 内 の 患 者 に 対 して マグネシウムを10 14 日 間 投 与 した 群 と プラセボ 群 で 比 較 検 討 した (n=327) Primary outcome: 6ヶ 月 後 のGOSE ( Extended Glasgow Outcome Scale) 患 者 背 景

35 GOSE and mrs subgroup analysis すべてにおいて 有 意 差 なし よい 予 後 悪 い primary outcomeでは 有 意 差 なし (GOSE5 8の 予 後 がいい 群 は64% vs 63% OR 1.0;95% CI ) TCDにおけるMCAの 血 流 も2 群 間 で 変 わらなかった (p=0.487) SAHの 患 者 に 対 するマグネシウムの 投 与 の 有 用 性 は 見 いだせなかった 今 回 のstudyではAngioでの 評 価 はしていない ( 診 断 法 としての 根 拠 が 乏 しく 侵 襲 的 ) 副 作 用 についての 記 載 なし

36 Intravenous magnesium sulphate for aneurysmal subarachnoid hemorrhage Cri?cal Care 2011;15:R52 Design: systemic review and meta- analysis Methods: 6つのRCTを 解 析 n=875 Jadad scoreを 用 いて 評 価 した マグネシウムは10-14 日 間 投 与 されていて 3ヶ 月 6ヶ 月 の 予 後 はGOS,mRSを 用 いて 行 われた アウトカムパラメーター RCTの 質

37 結 果 DCI 3ヶ 月 6ヶ 月 DCIの 発 症 3,6ヶ 月 後 の 予 後 に 関 して 解 析 の 結 果 有 意 差 は 出 なかった 脳 血 管 れん 縮 に 対 するマグネシウムの 効 果 は 否 定 的 である

38 Clazosentan to overcome neurological ischemia and infarc?on Occurring aaer subarachnoid hemorrhage ( CONSCIOUS- 1) Stroke 2008;39: Design: randomized double- blind controlled study Selng: mul?center Methods: SAH 発 症 後 56 時 間 以 内 にクラゾセンタンを 開 始 し 14 日 間 続 ける 群 (1,5,15mg/h: 持 続 投 与 )とプラセボ 群 で 比 較 検 討 した (n=413) Primary endpoint: 脳 血 管 れん 縮 の 発 症 ( Angiographic vasospasm ) 治 療 :クリップ or コイル 有 意 差 なし

39 クラゾセンタン 群 で 有 意 に 減 少 した (p<0.02) 15mgの 高 用 量 群 ではプラセボ 群 66%に 対 して 23%(RR 65%;95%CI,47% to 78%;p<0.0001) であった Secondary endpoint(6 週 以 内 にCT 上 で 新 しく 発 症 した 脳 梗 塞 14 日 以 内 に 発 症 した 遅 発 性 の 脳 梗 塞 同 じく14 日 以 内 にTCDで 認 められた 脳 梗 塞 により 死 亡 した 患 者 )では 有 意 差 は 認 められ なかった またGOSEでも 有 意 差 は 認 め られなかった 合 併 症 ( 肺 貧 血 低 血 圧 ) クラゾセンタンは 容 量 依 存 的 に 脳 血 管 れん 縮 を 減 少 させるが 予 後 には 影 響 を 与 えなかった

40 Clazosentan, an endothelin receptor antagonist, in pa?ents With aneurysmal subarachnoid haemorrhage undergoing Surgical clipping ( CONSCIOUS- 2) Lancet Neurol 2011;10: Design: randomized duble- blind controlled phase 3 trial Selng: mul?center Methods: SAHに 対 してクリッピングを 施 行 した 患 者 をクラゾセンタン(5mg/h.n=768) プラセボ(n=389)(2:1 割 付 け)に 分 けて 比 較 検 討 した (total:1147) Primary endpoint: SAHになって6 週 以 内 でのすべての 要 因 に 対 する 死 亡 率 ( 死 亡, 脳 梗 塞 に 関 連 したvasospasm, vasospasmのためのdind, rescue therapy 必 要 とするようなAngioにおける 所 見 に 神 経 学 的 sign 徴 候 があるもの) 2 群 間 での 患 者 背 景 に 有 意 差 はなし 2/3が 女 性 でWFNSが Ⅰ,Ⅱの 患 者 が 多 かった Study design

41 6 週 後 のprimary endpointに 有 意 差 なし(p=0.10) それぞれの 要 因 でみても 有 意 差 なし 12 週 後 のGOSEでは 有 意 差 なし(p=0.10) 新 たな 脳 梗 塞 の 発 症 脳 梗 塞 の 悪 化 ( 広 がり) に 関 しても 有 意 差 なし (p=0.315) clot sizeがdiffuse thickなもの WFNSがⅢ Ⅳ Ⅴの クラゾセンタン 群 で 死 亡 率 を 有 意 に 減 少 させた GOSEに 関 してはクラゾセンタンの 効 果 は 認 められなかった 合 併 症 として 肺 水 腫 低 血 圧 貧 血 がクラゾセンタン 群 で 多 く 見 られた 重 症 の 患 者 ではクラゾセンタンは 有 効 な 可 能 性 がある ( 今 回 のstudyでは 多 くの 患 者 がWFNSⅠ Ⅱ) クラゾセンタンの 投 与 は 死 亡 率 やvasospasmに 関 する 病 態 を 改 善 しなかった

42 Effect of sta?n treatment on vasospasm, delayed cerebral ischemia, and func?onal outcome in pa?ents with aneurysmal subarachnoid hemorrhage Stroke 2010;41:e47-52 Design: systema?c review and meta- analysis update Pa?ents: n=190 (sta?n:94 placebo:96) Pravasta?n Simvasta?n Simvasta?n n Simvasta?n 4つのRCT

43 TCD vasospasm delayed cerebral ischemia Poor outcome mortality これらからSAH 後 のスタチンの 予 防 投 与 は 効 果 をもたらさないという 結 果 になった 2008 年 のメタアナリシスでは 脳 血 管 れん 縮 はスタチンを 投 与 すると 減 少 し 死 亡 率 も 減 少 させるという 結 果 であったが 理 由 として1)てfixed- effects modelsを 使 用 していた ( 今 回 はrandom- effects models) 2)vasospasmの 徴 候 というだけのデータの 論 文 も 含 まれ ていた 3) 今 回 の 方 がnが 多 い しかし 1)1つだけnが 多 い2) 定 義 がまちまち3) 機 能 予 後 を 評 価 する 時 期 が 異 なるなど 問 題 点 もあり 現 在 phase Ⅲ trial (STASH)が 進 行 中 である

44 まとめ SAHの 合 併 症 とcerebral vasospasmの 発 症 頻 度 は30 70%である vasospasmにはsymptoma?c vasospasm, delayed cerebral ischemia (DCI) angiographic spasm, transcranial dopplerがある triple H 療 法 に 根 拠 はない しかし hypovolemiaにしない hypertensionに することは 有 用 性 がありそうである ニモジピンの 経 口 投 与 はvasospasmを 減 少 させ 予 後 も 改 善 する ニカルジピンの 持 続 投 与 はvasospasmを 減 らすという 研 究 もあるが 予 後 は 改 善 しない 塩 酸 ファスジルはvasospasmを 減 少 させるが 予 後 は 改 善 しない マグネシウムはvasospasmに 対 して 効 果 はない クラゾセンタンも 同 様 に 根 拠 はない スタチンの 予 防 投 与 にも 根 拠 はない 動 注 療 法 (パパベリン ミルリノン ファスジル)やPTAなどの 血 管 形 成 術 に 関 しては 今 回 は 触 れていない

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<5461726F2D874491E682528FCD2091E6825490DF8169939C94419561816A2E> 第 5 節 糖 尿 病 の 医 療 体 制 1 現 状 (1) 罹 患 死 亡 の 状 況 北 海 道 では 糖 尿 病 が 強 く 疑 われる 者 は40~74 歳 の 男 性 で183,372 人 ( 14.8% ) 女 性 で98,903 人 (7.1%)で 合 計 282,275 人 と 推 計 され 糖 尿 病 の 可 能 性 が 否 定 で きない 者 は 男 性 で144,963 人

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