2. オキサリプラチン公知報告書140905

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1 医 療 上 の 必 要 性 の 高 い 未 承 認 薬 適 応 外 薬 検 討 会 議 公 知 申 請 への 該 当 性 に 係 る 報 告 書 オキサリプラチン 切 除 不 能 進 行 再 発 胃 癌 1. 要 望 内 容 の 概 略 について 要 望 され た 医 薬 品 一 般 名 :オキサリプラチン 販 売 名 :エルプラット 点 滴 静 注 液 50mg 同 点 滴 静 注 液 100mg 同 点 滴 静 注 液 200mg 会 社 名 : 株 式 会 社 ヤクルト 本 社 要 望 者 名 日 本 胃 癌 学 会 要 望 内 容 効 能 効 果 米 国 公 的 医 療 保 険 制 度 で 適 応 される 効 能 効 果 Medicare:NCCN compendia Gastric cancer Palliative therapy in combination with fluorouracil or capecitabine or as a component of modified ECF (epirubicin, oxaliplatin, and fluorouracil or capecitabine) or modified DCF (docetaxel, oxaliplatin, and fluorouracil or capecitabine) regimens for unresectable locoregional disease residual, locoregional, or distant metastatic disease following primary treatment metastatic disease in patients with Karnofsky performance score greater than or equal to 60% or ECOG performance score less than or equal to 2 locoregional disease in medically unfit patients 仏 国 英 国 独 国 (Xeloda SUMMARY OF PRODUCT 用 法 用 量 CHARACTERISTICS) Xeloda is indicated for first-line treatment of advanced gastric cancer in combination with a platinum-based regimen. Xeloda has also been used in combination with oxaliplatin for the treatment of advanced gastriccancer. 米 国 Medicare:NCCN compendia modified ECF: EOF: epirubicin 50mg/m 2, day1/ oxaliplatin 130mg/m 2, day1/ fluorouracil 200mg/m 2 /day, day1-21 EOX: epirubicin 50mg/m 2, day1/ oxaliplatin 130mg/m 2, day1/ capecitabine 200mg/m 2 /day, day1-21 modified DCF: 詳 細 不 明 1

2 仏 国 英 国 独 国 (Xeloda SUMMARY OF PRODUCT 備 考 効 能 効 果 及 び 用 法 用 量 以 外 の 要 望 内 容 ( 剤 型 追 加 等 ) CHARACTERISTICS) - EOF: epirubicin (50mg/m 2 as a bolus on day1 every 3 weeks), oxaliplatin (130mg/m 2 given as a 2 hour infusion on day1 every three weeks), and 5-FU (200mg/m 2 daily given by continuous infusion via a central line). - EOX: epirubicin (50mg/m 2 as a bolus on day1 every 3 weeks), oxaliplatin (130mg/m 2 given as a 2 hour infusion on day1 every three weeks), and Xeloda (625mg/m 2 twice daily continuously). なし 本 要 望 では シスプラチンを 含 む 既 承 認 の 併 用 療 法 でシスプラチンからオキサ リプラチンへの 置 換 えを 可 能 とすることが 要 望 されている 2. 要 望 内 容 における 医 療 上 の 必 要 性 について (1) 適 応 疾 病 の 重 篤 性 についての 該 当 性 以 下 の 根 拠 より ア 生 命 に 重 大 な 影 響 がある 疾 患 ( 致 死 的 な 疾 患 ) に 該 当 する 治 癒 切 除 不 能 進 行 再 発 胃 癌 は 化 学 療 法 が 治 療 の 第 一 選 択 であるが 予 後 は 不 良 であり 全 生 存 期 間 の 中 央 値 は11~13カ 月 である よって 生 命 に 重 大 な 影 響 がある 疾 患 ( 致 死 的 な 疾 患 )であると 言 える (2) 医 療 上 の 有 用 性 についての 該 当 性 以 下 の 根 拠 より ウ 欧 米 において 標 準 的 療 法 に 位 置 付 けられている に 該 当 する REAL-2 試 験 の 結 果 より NCCN ガイドライン 1 ) において 進 行 再 発 胃 癌 患 者 に 対 して ECF modifications(eofレジメン 及 び EOX レジメン)としてオキサリプラチンを 含 む 治 療 が 推 奨 レベルカテゴリー1( 高 レベルのエビデンスに 基 づいており その 介 入 が 適 切 であるとい う NCCN の 統 一 したコンセンサスが 存 在 する )と 記 載 されている また NCCN Drugs & Biologics Compendium TM 2 ) にも 同 様 に 記 載 されている また 豪 州 では 進 行 再 発 食 道 胃 癌 に 対 して 承 認 されている 3. 欧 米 6カ 国 の 承 認 状 況 等 について (1) 欧 米 6カ 国 の 承 認 状 況 及 び 開 発 状 況 の 有 無 について 1) 米 国 ( 販 売 名 :Eloxatin 会 社 名 :Sanofi) 3 ) 2

3 効 能 効 果 用 法 用 量 エロキサチンは フルオロウラシル( 以 下 5-FU ) 及 びホリナートカル シウム( 以 下 LV )の 静 脈 内 点 滴 投 与 と 併 用 し 以 下 に 対 して 適 応 とする 原 発 巣 完 全 切 除 後 の StageⅢ 結 腸 癌 の 術 後 補 助 化 学 療 法 進 行 再 発 結 腸 直 腸 癌 の 治 療 エロキサチン( 注 射 用 オキサリプラチン)はがん 化 学 療 法 剤 の 使 用 経 験 の ある 有 資 格 医 師 の 監 督 下 で 使 用 すること 十 分 な 診 断 及 び 治 療 のできる 施 設 を 直 ちに 利 用 できる 場 合 にのみ 治 療 及 び 合 併 症 を 適 切 に 管 理 できる 用 量 2 週 間 ごとに 5-FU 及 び LV 併 用 でエロキサチンを 投 与 する 進 行 再 発 癌 については 病 勢 進 行 又 は 許 容 できない 毒 性 が 認 められるまで 治 療 を 継 続 す ることが 推 奨 される 術 後 補 助 化 学 療 法 については 合 計 6 カ 月 間 (12 サイ クル)の 治 療 が 推 奨 される 第 1 日 目 :Yラインを 使 用 し 別 々のバッグから 米 国 薬 局 方 ( 以 下 USP ) 5%ブドウ 糖 溶 液 250~500mLに 溶 解 したエロキサチン 85mg/m 2 及 び USP 5%ブドウ 糖 溶 液 に 溶 解 した LV 200mg/m 2 を 120 分 かけて 同 時 に 静 脈 内 点 滴 投 与 し その 後 5-FU 400mg/m 2 を 2~4 分 間 で 静 脈 内 ボ ーラス 投 与 する その 後 USP 5%ブドウ 糖 溶 液 500mL( 推 奨 )に 溶 解 した 5-FU 600mg/m 2 を 22 時 間 かけて 静 脈 内 持 続 点 滴 投 与 する 第 2 日 目 :LV 200mg/m 2 を 120 分 かけて 静 脈 内 点 滴 投 与 後 5-FU 400mg/m 2 を 2~4 分 間 で 静 脈 内 ボーラス 投 与 し その 後 USP 5%ブドウ 糖 溶 液 500mL( 推 奨 )に 溶 解 した 5-FU 600mg/m 2 を 22 時 間 かけて 静 脈 内 持 続 点 滴 投 与 する 第 1 日 目 ロイコボリン 200 mg/m 2 エロキサチン 85 mg/m 2 5-FU 400mg/m 2 を 2~4 分 間 ボーラス 5-FU 600mg/m 2 注 入 第 2 日 目 5-FU 400mg/m 2 を 2~4 分 間 ボーラス ロイコボリン 200 mg/m 2 5-FU 600mg/m2 注 入 0 時 間 2 時 間 2 時 間 22 時 間 0 時 間 2 時 間 2 時 間 22 時 間 エロキサチンの 投 与 には 補 液 を 行 う 必 要 はない 5-HT 3 受 容 体 拮 抗 剤 単 独 又 はデキサメタゾンとの 併 用 を 含 む 制 吐 剤 の 前 投 与 が 推 奨 される 5-FU 及 び LV の 情 報 については それぞれの 添 付 文 書 を 参 照 すること 推 奨 する 用 量 変 更 次 の 治 療 サイクルの 前 に 患 者 の 毒 性 及 び 推 奨 する 臨 床 検 査 値 について 評 価 すること[ 警 告 及 び 使 用 上 の 注 意 (5.6)の 項 参 照 ] エロキサチンの 点 滴 時 間 を 2 時 間 から 6 時 間 へ 延 長 することにより 急 性 毒 性 が 軽 減 される 可 能 性 がある 5-FU 及 び LV の 点 滴 時 間 を 変 更 する 必 要 はない 3

4 StageⅢ 結 腸 癌 患 者 の 術 後 補 助 化 学 療 法 神 経 障 害 及 び 他 の 毒 性 は NCI CTC Version 1を 用 いて 評 価 した[ 警 告 及 び 使 用 上 の 注 意 (5.2)の 項 参 照 ] 消 失 しない 持 続 的 な Grade 2の 知 覚 神 経 障 害 を 認 めた 患 者 では エロキサチ ンの 75mg/m 2 への 減 量 を 考 慮 すること 持 続 的 な Grade 3の 知 覚 神 経 障 害 を 認 めた 患 者 では 投 与 中 止 を 考 慮 すること 5-FU/LV 点 滴 投 与 のレジメンは 変 更 する 必 要 はない Grade 3/4 の 胃 腸 障 害 ( 予 防 的 治 療 にもかかわらず) Grade 4の 好 中 球 減 少 又 は Grade 3/4の 血 小 板 減 少 から 回 復 後 の 患 者 には エロキサチン 75mg/m 2 5-FUボーラス 投 与 300mg/m 2 及 び 5-FU 22 時 間 点 滴 投 与 500mg/m 2 への 減 量 が 推 奨 される 好 中 球 数 /L 以 上 及 び 血 小 板 数 /L 以 上 となるまで 次 回 の 投 与 を 延 期 すること 未 治 療 及 び 前 治 療 歴 のある 切 除 不 能 な 結 腸 直 腸 癌 患 者 における 用 量 の 変 更 神 経 障 害 については 試 験 独 自 の 神 経 毒 性 尺 度 を 用 いて 評 価 した[ 警 告 及 び 使 用 上 の 注 意 (5.2)の 項 参 照 ] 他 の 毒 性 については NCI CTC Version 2.0 を 用 いて 評 価 した 消 失 しない 持 続 的 な Grade 2の 知 覚 神 経 障 害 を 認 めた 患 者 では エロキサチ ンの 65mg/m 2 への 減 量 を 考 慮 すること 持 続 的 な Grade 3の 知 覚 神 経 障 害 を 認 めた 患 者 については 治 療 の 中 止 を 考 慮 すること 5-FU/LV 点 滴 投 与 のレジ メンを 変 更 する 必 要 はない Grade 3/4 の 胃 腸 障 害 ( 予 防 的 治 療 にもかかわらず) Grade 4の 好 中 球 数 減 少 又 は Grade 3/4 の 血 小 板 数 減 少 から 回 復 後 の 患 者 には エロキサチンの 65mg/m 2 への 減 量 及 び 5-FUの20% 減 量 (ボーラス 投 与 300mg/m 2 及 び 22 時 間 点 滴 投 与 500mg/m 2 )が 推 奨 される 好 中 球 数 /L 以 上 血 小 板 数 /L 以 上 となるまで 次 回 の 投 与 を 延 期 すること 腎 障 害 患 者 における 用 量 の 変 更 正 常 の 腎 機 能 又 は 軽 度 から 中 等 度 の 腎 障 害 患 者 では 推 奨 されるエロキサ チンの 用 量 は 85mg/m 2 である 重 度 の 腎 障 害 患 者 では エロキサチン 初 回 用 量 を 65mg/m 2 まで 減 量 することが 推 奨 される[ 特 殊 集 団 における 使 用 (8.6) 及 び 臨 床 薬 理 (12.3)の 項 参 照 ] 点 滴 溶 液 の 調 製 凍 結 させないこと 濃 縮 溶 液 を 遮 光 すること 塩 化 ナトリウム 液 あるいは 他 の 塩 化 物 含 有 溶 液 による 最 終 希 釈 は 行 わない こと 本 溶 液 はさらに USP 5%ブドウ 糖 注 射 液 250~500mLの 点 滴 溶 液 に 希 釈 する 4

5 承 認 年 月 (ま たは 米 国 にお ける 開 発 の 有 無 ) 備 考 こと 250~500mLのUSP 5%ブドウ 糖 注 射 液 で 希 釈 後 の 有 効 期 間 は 室 温 [20~ 25 (68~77 F)]で 6 時 間 又 は 冷 蔵 下 [2~8 (36~46 F)]で 24 時 間 以 内 である 最 終 希 釈 後 遮 光 は 必 要 ない エロキサチンはアルカリ 性 の 薬 剤 又 は 媒 質 を 含 有 する 溶 液 (5-FU の 塩 基 性 溶 液 など)とは 配 合 禁 忌 であり これらの 溶 液 との 混 和 又 は 同 じ 点 滴 ライ ンを 用 いた 同 時 投 与 を 行 なわないこと 併 用 薬 剤 を 投 与 する 前 に 点 滴 ライン を USP 5%ブドウ 糖 溶 液 で 洗 浄 すること 非 経 口 製 剤 は 投 与 前 に 粒 子 状 物 質 及 び 変 色 の 有 無 について 目 視 検 査 を 行 い これらがある 場 合 は 廃 棄 すること エロキサチンと 接 触 する 可 能 性 のある 部 分 にアルミニウムが 用 いられてい る 注 射 針 あるいは 静 脈 内 注 射 セットを 本 剤 の 調 製 又 は 混 和 に 使 用 しないこ と アルミニウムによって 白 金 化 合 物 の 分 解 が 起 こることが 報 告 されている 切 除 不 能 進 行 再 発 胃 癌 の 効 能 効 果 については 承 認 されていない 開 発 を 行 っていない (2013 年 12 月 2 日 現 在 ) 2) 英 国 ( 販 売 名 :Eloxatin 会 社 名 :Sanofi) 4 ) 効 能 効 果 用 法 用 量 オキサリプラチンは 5-FU 及 び LV と 併 用 し 以 下 に 対 して 適 応 とする 原 発 巣 完 全 切 除 後 の StageⅢ(Duke s C) 結 腸 癌 の 術 後 補 助 化 学 療 法 遠 隔 転 移 を 有 する 結 腸 直 腸 癌 の 治 療 成 人 に 対 してのみ 使 用 する オキサリプラチンの 術 後 補 助 化 学 療 法 における 推 奨 用 量 は 85mg/m 2 であり 2 週 間 ごとに 12サイクル(6 カ 月 間 )の 反 復 静 脈 内 投 与 を 行 う オキサリプラチンの 遠 隔 転 移 を 有 する 結 腸 直 腸 癌 の 治 療 における 推 奨 用 量 は 85mg/m 2 であり 病 勢 進 行 又 は 許 容 できない 毒 性 が 認 められるまで 2 週 間 ごとに 反 復 静 脈 内 投 与 を 行 う 用 量 は 忍 容 性 に 応 じて 調 節 すること(4.4 項 参 照 ) オキサリプラチンは 必 ずフッ 化 ピリミジン 系 抗 悪 性 腫 瘍 剤 すなわち 5-FU の 前 に 投 与 すること オキサリプラチンは 濃 度 が 0.2~0.70mg/mLとなるよう 250~500mLの5% ブドウ 糖 溶 液 に 溶 解 し 2~6 時 間 かけて 静 脈 内 点 滴 投 与 する 0.70mg/mL は オキサリプラチンの 用 量 85mg/m 2 における 臨 床 診 療 での 最 高 濃 度 である オキサリプラチンは 主 に 静 脈 内 持 続 点 滴 投 与 の 5-FUを 含 むレジメンと 併 用 する 2 週 間 ごとの 投 与 スケジュールでは ボーラス 投 与 と 持 続 点 滴 投 与 を 組 5

6 み 合 わせた 5-FUのレジメンと 併 用 する 特 別 な 患 者 集 団 - 腎 障 害 患 者 : オキサリプラチンを 重 度 腎 障 害 患 者 に 投 与 してはならない(4.3 項 及 び 5.2 項 参 照 ) 軽 度 から 中 等 度 の 腎 障 害 患 者 では オキサリプラチンの 推 奨 用 量 は 85mg/m 2 である(4.4 項 及 び 5.2 項 参 照 ) - 肝 障 害 患 者 : 様 々な 重 症 度 の 肝 障 害 患 者 を 含 めた 第 Ⅰ 相 試 験 において 肝 胆 道 系 障 害 の 頻 度 及 び 重 症 度 は 病 勢 進 行 及 びベースラインの 肝 機 能 検 査 値 の 低 下 と 関 連 があると 考 えられた 臨 床 開 発 中 に 肝 機 能 検 査 で 異 常 が 認 められた 患 者 に 対 し 特 別 な 用 量 調 節 は 行 われなかった - 高 齢 患 者 : オキサリプラチンを 65 歳 以 上 の 患 者 に 単 独 又 は 5-FU との 併 用 で 使 用 した 場 合 に 重 度 な 毒 性 の 増 加 は 認 められなかった したがって 高 齢 患 者 の 為 の 特 別 な 用 量 調 節 の 必 要 はない - 小 児 患 者 : 小 児 患 者 でのオキサリプラチンの 使 用 については 適 応 がない 固 形 癌 を 有 する 小 児 患 者 におけるオキサリプラチン 単 独 投 与 の 有 効 性 は 確 立 されていな い(5.1 項 参 照 ) 投 与 方 法 オキサリプラチンは 静 脈 内 点 滴 投 与 にて 投 与 する オキサリプラチンの 投 与 前 に 大 量 の 補 液 を 行 う 必 要 はない 濃 度 が 0.2mg/mL 以 上 になるよう 250~500mL の 5%ブドウ 糖 溶 液 に 希 釈 し たオキサリプラチンを 2~6 時 間 かけて 中 心 静 脈 ライン 又 は 末 梢 静 脈 から 点 滴 投 与 すること オキサリプラチンの 投 与 は 必 ず 5-FUの 投 与 の 前 に 行 うこと 血 管 外 漏 出 した 場 合 には 投 与 を 直 ちに 中 止 すること 承 認 年 月 (ま たは 英 国 にお ける 開 発 の 有 無 ) 備 考 使 用 上 の 注 意 オキサリプラチンは 使 用 前 に 希 釈 すること 当 該 点 滴 投 与 溶 液 用 濃 縮 物 を 希 釈 するには 5%ブドウ 糖 溶 液 のみを 使 用 することとする(6.6 項 参 照 ) 切 除 不 能 進 行 再 発 胃 癌 の 効 能 効 果 については 承 認 されていない 開 発 を 行 っていない (2013 年 12 月 2 日 現 在 ) 6

7 3) 独 国 ( 販 売 名 :Eloxatin 会 社 名 :Sanofi) 5 ) 効 能 効 果 用 法 用 量 オキサリプラチンは 5-FU 及 び LV と 併 用 し 以 下 に 対 して 適 応 とする 原 発 巣 完 全 切 除 後 の StageⅢ(Duke s C) 結 腸 癌 の 術 後 補 助 化 学 療 法 遠 隔 転 移 を 有 する 結 腸 直 腸 癌 の 治 療 成 人 に 対 してのみ 使 用 する オキサリプラチンの 術 後 補 助 化 学 療 法 における 推 奨 用 量 は 85mg/m 2 体 表 面 積 (BSA)であり 2 週 間 ごとに 12 サイクル(6カ 月 間 )の 反 復 静 脈 内 投 与 を 行 う オキサリプラチンの 遠 隔 転 移 を 有 する 結 腸 直 腸 癌 の 治 療 における 推 奨 用 量 は 85mg/m 2 体 表 面 積 (BSA)であり 病 勢 進 行 又 は 許 容 できない 毒 性 が 認 められるまで 2 週 間 ごとに 反 復 静 脈 内 投 与 を 行 う 用 量 は 忍 容 性 に 応 じて 調 節 すること(4.4 項 参 照 ) オキサリプラチンは 必 ずフッ 化 ピリミジン 系 抗 悪 性 腫 瘍 剤 すなわち 5-FU の 前 に 投 与 すること オキサリプラチンは 濃 度 が 0.2~0.70mg/mLとなるよう 250~500mLの5% ブドウ 糖 溶 液 に 溶 解 し 2~6 時 間 かけて 静 脈 内 点 滴 投 与 する 0.70mg/mL は オキサリプラチンの 用 量 85mg/m 2 における 臨 床 診 療 での 最 高 濃 度 である オキサリプラチンは 主 に 静 脈 内 持 続 点 滴 投 与 の 5-FUを 含 むレジメンと 併 用 する 2 週 間 ごとの 投 与 スケジュールでは ボーラス 投 与 と 持 続 点 滴 投 与 を 組 み 合 わせた 5-FUのレジメンと 併 用 する 特 別 な 患 者 集 団 - 腎 障 害 患 者 : オキサリプラチンを 重 度 腎 障 害 患 者 に 投 与 してはならない(4.3 項 及 び 5.2 項 参 照 ) 軽 度 から 中 等 度 の 腎 障 害 患 者 では オキサリプラチンの 推 奨 用 量 は 85mg/m 2 である(4.4 項 及 び 5.2 項 参 照 ) - 肝 障 害 患 者 : 様 々な 重 症 度 の 肝 障 害 患 者 を 含 めた 第 Ⅰ 相 試 験 において 肝 胆 道 系 障 害 の 頻 度 及 び 重 症 度 は 病 勢 進 行 及 びベースラインの 肝 機 能 検 査 値 の 低 下 と 関 連 があると 考 えられた 臨 床 開 発 中 に 肝 機 能 検 査 で 異 常 が 認 められた 患 者 に 対 し 特 別 な 用 量 調 節 は 行 われなかった - 高 齢 患 者 : オキサリプラチンを 65 歳 以 上 の 患 者 に 単 剤 あるいは 5-FU との 併 用 で 使 用 した 場 合 に 重 度 な 毒 性 の 増 加 は 認 められなかった したがって 高 齢 患 者 の 為 の 特 別 な 用 量 調 節 の 必 要 はない - 小 児 患 者 : 小 児 患 者 でのオキサリプラチンの 使 用 については 適 応 がない 固 形 癌 を 有 7

8 する 小 児 患 者 におけるオキサリプラチン 単 独 投 与 の 有 効 性 は 確 立 されていな い(5.1 項 参 照 ) 用 法 オキサリプラチンは 静 脈 内 点 滴 投 与 液 として 投 与 する オキサリプラチンの 投 与 前 に 大 量 の 補 液 を 行 う 必 要 はない 濃 度 が 0.2mg/mL 以 上 になるよう 250~500mL の 5%ブドウ 糖 溶 液 に 希 釈 し たオキサリプラチンを 2~6 時 間 かけて 中 心 静 脈 又 は 末 梢 静 脈 から 点 滴 投 与 すること オキサリプラチンの 投 与 は 必 ず 5-FU の 投 与 の 前 に 行 うこと 血 管 外 漏 出 した 場 合 には 投 与 を 直 ちに 中 止 すること 承 認 年 月 (ま たは 独 国 にお ける 開 発 の 有 無 ) 備 考 使 用 上 の 注 意 オキサリプラチンは 使 用 前 に 希 釈 すること 当 該 点 滴 投 与 溶 液 用 濃 縮 物 を 希 釈 するには 5%ブドウ 糖 溶 液 のみを 使 用 することとする(6.6 項 参 照 ) 切 除 不 能 進 行 再 発 胃 癌 の 効 能 効 果 については 承 認 されていない 開 発 を 行 っていない (2013 年 12 月 2 日 現 在 ) 4) 仏 国 ( 販 売 名 :Eloxatin 会 社 名 :Sanofi) 6 ) 効 能 効 果 オキサリプラチンは 5-FU 及 び LV と 併 用 し 以 下 に 対 して 適 応 とする 原 発 巣 完 全 切 除 後 の StageⅢ(Duke s C) 結 腸 癌 の 術 後 補 助 化 学 療 法 遠 隔 転 移 を 有 する 結 腸 直 腸 癌 の 治 療 用 法 用 量 細 胞 傷 害 性 薬 剤 の 注 射 用 溶 液 の 調 製 は 病 院 の 方 針 に 従 って 製 品 の 品 質 環 境 の 保 護 及 び 特 に 医 薬 品 を 取 り 扱 う 職 員 の 保 護 を 保 証 する 条 件 下 で 使 用 する 医 薬 品 について 知 識 を 有 する 熟 練 の 専 門 職 員 によって 行 うこと この 目 的 のためには 指 定 された 調 製 区 域 を 必 要 とする この 区 域 での 喫 煙 飲 食 は 禁 じられる(6.6 項 参 照 ) 用 量 成 人 に 対 してのみ 使 用 する オキサリプラチンの 術 後 補 助 化 学 療 法 における 推 奨 用 量 は 85mg/m 2 であり 2 週 間 ごとに 12サイクル(6 カ 月 間 )の 反 復 静 脈 内 投 与 を 行 う オキサリプラチンの 遠 隔 転 移 を 有 する 結 腸 直 腸 癌 の 治 療 における 推 奨 用 量 は 85mg/m 2 であり 病 勢 進 行 又 は 許 容 できない 毒 性 が 認 められるまで 2 週 間 ごとに 反 復 静 脈 内 投 与 を 行 う 用 量 は 忍 容 性 に 応 じて 調 節 すること(4.4 項 参 照 ) 8

9 オキサリプラチンは 必 ずフッ 化 ピリミジン 系 抗 悪 性 腫 瘍 剤 すなわち 5-FU の 前 に 投 与 すること オキサリプラチンは 濃 度 が 0.2~0.7mg/mL となるよう 250~500mL の 5% ブドウ 糖 溶 液 に 溶 解 し 2~6 時 間 かけて 静 脈 内 点 滴 投 与 する 0.7mg/mLはオ キサリプラチンの 用 量 85mg/m 2 における 臨 床 診 療 での 最 高 濃 度 である オキサリプラチンは 主 に 静 脈 内 持 続 点 滴 投 与 の 5-FUを 含 むレジメンと 併 用 する 2 週 間 ごとの 投 与 スケジュールでは ボーラス 投 与 と 持 続 点 滴 投 与 を 組 み 合 わせた 5-FUのレジメンと 併 用 する 特 別 な 患 者 集 団 - 腎 障 害 患 者 : オキサリプラチンを 重 度 腎 障 害 患 者 に 投 与 してはならない(4.3 項 及 び 5.2 項 参 照 ) 軽 度 から 中 等 度 の 腎 障 害 患 者 では オキサリプラチンの 推 奨 用 量 は 85mg/m 2 である(4.4 項 及 び 5.2 項 参 照 ) - 肝 障 害 患 者 : 様 々な 重 症 度 の 肝 障 害 患 者 を 含 めた 第 Ⅰ 相 試 験 において 肝 胆 道 系 障 害 の 頻 度 及 び 重 症 度 は 病 勢 進 行 及 びベースラインの 肝 機 能 検 査 値 の 低 下 と 関 連 があると 考 えられた 臨 床 開 発 中 に 肝 機 能 検 査 で 異 常 が 認 められた 患 者 に 対 し 特 別 な 用 量 調 節 は 行 われなかった - 高 齢 患 者 : オキサリプラチンを 65 歳 以 上 の 患 者 に 単 剤 あるいは 5-FU との 併 用 で 使 用 した 場 合 に 重 度 な 毒 性 の 増 加 は 認 められなかった したがって 高 齢 患 者 の 為 の 特 別 な 用 量 調 節 の 必 要 はない - 小 児 患 者 : 小 児 患 者 でのオキサリプラチンの 使 用 については 適 応 がない 固 形 癌 を 有 する 小 児 患 者 におけるオキサリプラチン 単 独 投 与 の 有 効 性 は 確 立 されていな い(5.1 項 参 照 ) 用 法 オキサリプラチンは 静 脈 内 点 滴 投 与 液 として 投 与 する オキサリプラチンの 投 与 前 に 大 量 の 補 液 を 行 う 必 要 はない 濃 度 が 0.2mg/mL 以 上 になるよう 250~500mL の 5%ブドウ 糖 溶 液 に 希 釈 し たオキサリプラチンを 2~6 時 間 かけて 中 心 静 脈 ライン 又 は 末 梢 静 脈 から 点 滴 投 与 すること オキサリプラチンの 投 与 は 必 ず 5-FUの 投 与 の 前 に 行 うこと 血 管 外 漏 出 した 場 合 には 投 与 を 直 ちに 中 止 すること 使 用 上 の 注 意 オキサリプラチンは 使 用 前 に 希 釈 すること 当 該 点 滴 投 与 溶 液 用 濃 縮 物 を 9

10 承 認 年 月 (ま たは 仏 国 にお ける 開 発 の 有 無 ) 備 考 希 釈 するには 5%(50mg/mL)ブドウ 糖 溶 液 のみを 使 用 することとする(6.6 項 参 照 ) 切 除 不 能 進 行 再 発 胃 癌 の 効 能 効 果 については 承 認 されていない 開 発 を 行 っていない (2013 年 12 月 2 日 現 在 ) 5) 加 国 ( 販 売 名 :Eloxatin 会 社 名 :Sanofi) 7 ) 効 能 効 果 用 法 用 量 エロキサチン(オキサリプラチン 注 射 液 )は 5-FU 及 び LV の 静 脈 内 点 滴 投 与 と 併 用 し 以 下 に 対 して 適 応 とする 原 発 巣 完 全 切 除 後 の StageⅢ(Duke s C) 結 腸 癌 の 術 後 補 助 化 学 療 法 当 該 適 応 は 無 病 生 存 期 間 ( 以 下 DFS )の 改 善 が 示 されたことに 基 づく OS は 6 年 生 存 率 において 数 値 的 な 改 善 が 認 められている 遠 隔 転 移 を 有 する 結 腸 直 腸 癌 の 治 療 高 齢 患 者 (65 歳 以 上 ): 遠 隔 転 移 を 有 する 結 腸 直 腸 癌 に 対 して 前 治 療 のない 患 者 において エロ キサチンと 5-FU 及 び LV の 併 用 療 法 を 受 けた 65 歳 以 上 の 患 者 (99/279 例 )は 65 歳 未 満 の 患 者 に 比 較 して 疲 労 脱 水 下 痢 白 血 球 減 少 症 及 び 失 神 の 発 現 率 が 高 かったが 統 計 学 的 な 有 意 差 はなかった 初 回 投 与 量 は 両 方 の 年 齢 群 で 同 様 であった 術 後 補 助 化 学 療 法 の 試 験 では エロキサチンの 併 用 療 法 を 受 けた 65 歳 以 上 の 患 者 (393/1108 例 )は 65 歳 未 満 の 患 者 に 比 較 して Grade 3/4の 顆 粒 球 減 少 症 及 び 下 痢 の 発 現 率 が 高 かったが 統 計 学 的 な 有 意 差 はなかった 術 後 補 助 化 学 療 法 の 試 験 では 65 歳 以 上 の 患 者 の DFS に 関 して エロキサチンの 有 効 性 は 証 明 されていない( 用 法 用 量 の 項 参 照 ) 小 児 患 者 (22 歳 以 下 ): 小 児 患 者 でのエロキサチンの 使 用 については 適 応 がない 固 形 癌 を 有 する 小 児 患 者 におけるエロキサチン 単 独 投 与 の 有 効 性 は 確 立 されていない( 警 告 及 び 注 意 の 項 参 照 ) 投 与 の 際 の 留 意 事 項 用 量 は 忍 容 性 に 応 じて 調 節 すること 重 篤 な 又 は 生 命 を 脅 かす 下 痢 神 経 毒 性 及 び 血 液 毒 性 が 発 現 した 場 合 用 量 調 節 の 必 要 がある( 警 告 及 び 注 意 用 法 用 量 ( 推 奨 用 量 と 用 量 調 節 ) の 項 参 照 ) 推 奨 用 量 と 用 量 変 更 2 週 間 ごとに 5-FU 及 び LV 併 用 でエロキサチンを 投 与 する 遠 隔 転 移 癌 につ いては 病 勢 進 行 又 は 許 容 できない 毒 性 が 認 められるまで 治 療 を 継 続 するこ 10

11 とが 推 奨 される 術 後 補 助 化 学 療 法 については 合 計 12 サイクル(6 カ 月 間 ) の 治 療 が 推 奨 される 2 週 間 ごとの 推 奨 投 与 スケジュールは 以 下 のとおりであ る 第 1 日 目 :Yラインを 使 用 し 別 々のバッグから 5%ブドウ 糖 溶 液 250~500mL に 溶 解 したエロキサチン 85mg/m 2 及 び 5%ブドウ 糖 溶 液 に 溶 解 した LV 200mg/m 2 を 2~6 時 間 かけて 同 時 に 静 脈 内 点 滴 投 与 する その 後 5-FU 400mg/m 2 を 2~4 分 間 で 静 脈 内 ボーラス 投 与 する その 後 USP 5%ブドウ 糖 溶 液 500mL( 推 奨 )に 溶 解 した 5-FU 600mg/m 2 を 22 時 間 かけて 静 脈 内 持 続 点 滴 投 与 する 第 2 日 目 :LV 200mg/m 2 を 2 時 間 かけて 静 脈 内 点 滴 投 与 する その 後 5-FU 400mg/m 2 を 2~4 分 間 で 静 脈 内 ボーラス 投 与 し その 後 5%ブドウ 糖 溶 液 500mL( 推 奨 )に 溶 解 した 5-FU 600mg/m 2 を 22 時 間 かけて 静 脈 内 持 続 点 滴 投 与 する 第 1 日 目 ロイコボリン 200 mg/m 2 エロキサチン 85 mg/m 2 5-FU 400mg/m 2 を 2~4 分 間 ボーラス 5-FU 600mg/m 2 注 入 第 2 日 目 5-FU 400mg/m 2 を 2~4 分 間 ボーラス ロイコボリン 200 mg/m 2 5-FU 600mg/m2 注 入 0 時 間 2 時 間 2 時 間 22 時 間 0 時 間 2 時 間 2 時 間 22 時 間 高 齢 患 者 (65 歳 以 上 ): 高 齢 患 者 の 初 回 投 与 量 は 同 様 である 遠 隔 転 移 を 有 する 結 腸 直 腸 癌 に 対 する 試 験 において エロキサチンと 5-FU 及 び LV の 併 用 投 与 を 受 けた 65 歳 以 上 の 患 者 は 65 歳 未 満 の 患 者 と 比 較 して 疲 労 脱 水 下 痢 白 血 球 減 少 症 及 び 失 神 の 発 現 率 が 高 かったが 統 計 学 的 な 有 意 差 は 認 めなかった 術 後 補 助 化 学 療 法 の 試 験 では エロキサチンの 併 用 療 法 を 受 けた 65 歳 以 上 の 患 者 は 65 歳 未 満 の 患 者 に 比 較 して Grade 3/4 の 顆 粒 球 減 少 症 及 び 下 痢 の 発 現 率 が 高 かったが 統 計 学 的 な 有 意 差 はなかった 胃 腸 毒 性 : StageIII 結 腸 癌 の 術 後 補 助 化 学 療 法 予 防 的 治 療 にもかかわらず 重 篤 な 又 は 生 命 を 脅 かす 胃 腸 毒 性 (NCI CTC Grade 3/4)が 発 現 した 場 合 症 状 が 消 失 するまでエロキサチンを 中 止 するこ と 次 のサイクルはエロキサチン 75mg/m 2 5-FUボーラス 投 与 300mg/m 2 及 び 5-FU 22 時 間 点 滴 投 与 500mg/m 2 への 減 量 が 推 奨 される 遠 隔 転 移 を 有 する 結 腸 直 腸 癌 Grade 3/4の 胃 腸 毒 性 ( 予 防 的 治 療 にもかかわらず)から 回 復 後 の 患 者 には エロキサチン 65mg/m 2 への 減 量 及 び 5-FU の 20% 減 量 (300mg/m 2 ボーラス 投 与 及 び 500mg/m 2 の 22 時 間 点 滴 投 与 )が 推 奨 される 11

12 血 液 毒 性 : StageⅢ 結 腸 癌 の 術 後 補 助 化 学 療 法 Grade 3/4の 好 中 球 減 少 症 ( 好 中 球 数 /L 未 満 ) 又 は Grade 3/4の 血 小 板 減 少 症 ( 血 小 板 数 /L 未 満 )から 回 復 後 の 患 者 には エロキサチ ン 75mg/m 2 5-FUボーラス 投 与 300mg/m 2 及 び 5-FU 22 時 間 点 滴 投 与 500mg/m 2 への 減 量 が 推 奨 される 好 中 球 数 /L 以 上 血 小 板 数 /L 以 上 となるまで 次 回 の 投 与 を 延 期 すること 遠 隔 転 移 を 有 する 結 腸 直 腸 癌 Grade 3/4 の 好 中 球 減 少 症 ( 好 中 球 数 /L 未 満 ) 又 は Grade 3/4の 血 小 板 減 少 症 ( 血 小 板 数 /L 未 満 )から 回 復 後 の 患 者 には エロキサチ ン 65mg/m 2 への 減 量 及 び 5-FU の 20% 減 量 (300mg/m 2 ボーラス 投 与 及 び 500mg/m 2 の 22 時 間 点 滴 投 与 )が 推 奨 される 好 中 球 数 /L 以 上 血 小 板 数 /L 以 上 となるまで 次 回 の 投 与 を 延 期 すること 神 経 毒 性 : エロキサチンの 2 時 間 点 滴 投 与 中 又 は 投 与 後 数 時 間 以 内 に 急 性 咽 喉 頭 知 覚 不 全 ( 副 作 用 の 項 参 照 )を 発 現 した 患 者 ( 適 応 は 問 わない)では 次 回 のエロキサチンの 点 滴 時 間 を 6 時 間 以 上 とすること 異 常 感 覚 を 防 止 するた めに エロキサチンの 静 脈 内 点 滴 投 与 中 又 は 投 与 後 数 時 間 以 内 は 冷 たいも のへの 曝 露 をさけること 及 び 新 鮮 又 は 冷 たい 食 事 又 は 飲 み 物 の 摂 取 を 避 け ることを 患 者 に 伝 えること 神 経 毒 性 に 対 し 5-FU 及 び LV レジメンの 用 量 調 節 は 必 要 ない StageⅢ 結 腸 癌 の 術 後 補 助 化 学 療 法 神 経 毒 性 は NCI CTCを 用 いて 評 価 した( 警 告 及 び 注 意 の 項 参 照 ) 持 続 的 な Grade 2の 神 経 毒 性 ( 軽 度 又 は 中 等 度 の 客 観 的 な 感 覚 消 失 中 等 度 の 錯 感 覚 ) を 認 めた 患 者 では エロキサチンを 75mg/m 2 へ 減 量 すること 持 続 的 な Grade 3の 神 経 毒 性 を 認 めた 患 者 については 治 療 を 中 止 すること 遠 隔 転 移 を 有 する 結 腸 直 腸 癌 遠 隔 転 移 を 有 する 結 腸 直 腸 癌 に 対 する 試 験 において 神 経 毒 性 は 試 験 独 自 の 神 経 毒 性 尺 度 を 用 いて 評 価 した エロキサチンは 以 下 のような 用 量 調 節 が 推 奨 された 表 オキサリプラチンの 用 量 調 節 ための 神 経 毒 性 尺 度 毒 性 (Grade) 錯 感 覚 / 異 常 感 覚 障 害 はない(Grade 1) 錯 感 覚 / 異 常 感 覚 b があるが 機 能 b による 機 能 障 害 はあるが 日 常 生 活 には 支 障 がな い(Grade 2) 毒 性 の 期 間 1-7 日 7 日 超 a サイクル 間 の 持 続 変 更 なし 変 更 なし 変 更 なし 変 更 なし 変 更 なし 65mg/m 2 痛 み 又 は 日 常 生 活 に 支 障 がある 機 変 更 なし 65mg/m 2 中 止 12

13 能 障 害 を 伴 う 錯 感 覚 / 異 常 感 覚 (Grade 3) b 活 動 不 能 又 は 生 命 を 脅 かす 持 続 性 の 錯 感 覚 / 異 常 感 覚 (Grade 4) 中 止 中 止 中 止 急 性 (2 時 間 静 脈 内 点 滴 投 与 中 又 は 次 回 の 点 滴 次 回 の 点 滴 時 次 回 の 点 滴 時 間 を 6 数 時 間 後 ) 咽 喉 頭 知 覚 不 全 a 次 サイクルの 開 始 までに 消 失 していない b 冷 たいものに 誘 発 された 可 能 性 がある c ベンゾジアゼピンによる 予 防 投 与 を 行 っても 良 い b 時 間 を 6 時 間 間 を 6 時 間 と 時 間 とする c とする c する c 腎 不 全 : エロキサチンは 重 度 の 腎 障 害 患 者 において 試 験 を 実 施 していない 中 等 度 の 腎 障 害 患 者 では 治 療 は 通 常 の 推 奨 用 量 で 開 始 し 腎 機 能 を 注 意 深 く 観 察 すること 用 量 は 毒 性 によって 調 節 すること( 禁 忌 警 告 及 び 使 用 上 の 注 意 ( 特 別 な 患 者 集 団 )の 項 参 照 ) 肝 不 全 : ベースラインの 肝 機 能 検 査 で 異 常 があった 患 者 集 団 において エロキサチ ンによる 急 性 毒 性 の 増 加 は 観 察 されなかった 臨 床 開 発 中 に 肝 機 能 検 査 で 異 常 が 認 められた 患 者 に 対 し 特 別 な 用 量 調 節 は 行 われなかった 用 法 エロキサチンは 中 等 度 の 催 吐 性 があると 考 えられている 5-HT 3 受 容 体 拮 抗 剤 単 独 又 はデキサメタゾンとの 併 用 を 含 む 制 吐 剤 の 前 投 与 が 推 奨 される エロキサチンの 投 与 前 に 補 液 を 行 う 必 要 はない エロキサチンは 静 脈 内 点 滴 投 与 すること エロキサチン 凍 結 乾 燥 剤 は 溶 解 し さらに 使 用 する 前 に 希 釈 すること( 点 滴 投 与 前 の 溶 解 及 び 希 釈 の 小 項 参 照 ) エロキサチン 水 溶 液 は 使 用 する 前 に 希 釈 すること( 点 滴 投 与 前 び 希 釈 の 小 項 参 照 ) 濃 度 が 0.2mg/mL 以 上 になるよう 250~500mL の 5%ブドウ 糖 溶 液 に 希 釈 し たエロキサチンを 2~6 時 間 かけて 中 心 静 脈 ライン 又 は 末 梢 静 脈 から 点 滴 投 与 すること 血 管 外 漏 出 した 場 合 には 投 与 を 直 ちに 中 止 すること LV の 使 用 に 関 する 指 示 (ホリナートカルシウム 又 はホリナート 二 ナトリウム として) 投 与 直 前 に 設 置 した Yラインを 使 用 し 5%ブドウ 糖 溶 液 250~500mL に 溶 解 したエロキサチン 85mg/m 2 及 び 5%ブドウ 糖 溶 液 に 溶 解 した LV 200mg/m 2 を 2~6 時 間 かけて 同 時 に 静 脈 内 点 滴 投 与 する 13

14 これら 2 剤 は 同 じ 点 滴 バックで 混 合 してはならない LV にはトロメタモールを 賦 形 剤 として 含 有 しないこと 及 び 等 張 の 5%ブ ドウ 糖 溶 液 のみを 用 いて 希 釈 し アルカリ 性 の 溶 液 塩 化 ナトリウム 又 は 塩 化 物 含 有 溶 液 は 用 いないこと LV の 情 報 は 製 品 モノグラフ 及 び 添 付 文 書 を 参 照 5-FUの 使 用 に 関 する 指 示 エロキサチンは 必 ずフッ 化 ピリミジン 系 抗 悪 性 腫 瘍 剤 すなわち 5-FU の 前 に 投 与 すること エロキサチン 投 与 後 点 滴 ラインを 洗 浄 し 5-FU を 投 与 すること 5-FUの 情 報 は 製 品 モノグラフ 及 び 添 付 文 書 を 参 照 溶 解 エロキサチン 凍 結 乾 燥 剤 エロキサチン 凍 結 乾 燥 剤 は 溶 解 し さらに 使 用 する 前 に 希 釈 しなければな らない 推 奨 された 希 釈 液 のみを 用 いて 溶 解 し その 後 凍 結 乾 燥 剤 を 希 釈 すること 注 射 用 水 又 は 5%ブドウ 糖 溶 液 を 溶 解 液 として 用 い 凍 結 乾 燥 剤 を 溶 解 する こと -50mgバイアル:10mL の 溶 解 液 を 加 え オキサリプラチン 5mg/mLの 濃 度 とする -100mgバイアル:20mLの 溶 解 液 を 加 え オキサリプラチン 5mg/mLの 濃 度 とする 溶 解 には 決 して 塩 化 ナトリウム 液 又 は 他 の 塩 化 物 含 有 溶 液 を 用 いないこ と 希 釈 をしていない 溶 解 液 は 投 与 しないこと 微 生 物 学 的 観 点 から 溶 解 液 は 5%ブドウ 糖 溶 液 で 直 ちに 希 釈 すること( 点 滴 投 与 前 の 希 釈 の 小 項 参 照 ) 使 用 前 に 透 明 性 粒 子 状 物 質 沈 殿 物 変 色 漏 損 の 有 無 について 目 視 検 査 を 行 うこと 粒 子 状 物 質 沈 殿 物 変 色 漏 損 のない 透 明 な 液 のみを 使 用 すること 本 医 薬 品 は 1 回 のみの 使 用 である 未 使 用 の 溶 液 は 廃 棄 すること エロキサチン 水 溶 液 エロキサチン 水 溶 液 は 溶 解 の 必 要 がない 本 水 溶 液 は 使 用 する 前 に 5%ブド ウ 糖 溶 液 で 希 釈 しなければならない( 下 記 の 点 滴 投 与 前 の 希 釈 の 小 項 参 照 ) 点 滴 投 与 前 の 希 釈 本 製 品 を 希 釈 するときには 5%ブドウ 糖 溶 液 のみを 用 いること 決 して 希 釈 に 塩 化 ナトリウム 液 又 は 塩 化 物 含 有 溶 液 を 用 いないこと 使 用 前 に 透 明 性 粒 子 状 物 質 沈 殿 物 変 色 漏 損 の 有 無 について 目 視 検 14

15 査 を 行 うこと 粒 子 状 物 質 沈 殿 物 変 色 漏 損 のない 透 明 な 液 のみを 使 用 すること 本 医 薬 品 は 1 回 のみの 使 用 である 未 使 用 の 溶 液 は 廃 棄 すること エロキサチンと 接 触 する 可 能 性 のある 部 分 にアルミニウムが 用 いられてい る 注 射 針 あるいは 静 脈 内 注 射 セットを 本 剤 の 調 製 あるいは 混 和 に 使 用 しない こと アルミニウムによって 白 金 化 合 物 の 分 解 が 起 こることが 報 告 されてい る 点 滴 投 与 用 エロキサチン 溶 液 の 適 合 性 は 代 表 的 なポリ 塩 化 ビニル 製 の 投 与 セットで 検 査 されている エロキサチン 凍 結 乾 燥 剤 バイアルから 必 要 な 量 の 溶 解 液 を 抜 き エロキサチンの 濃 度 が 0.2~ 0.70mg/mLとなるよう 250~500mLの5%ブドウ 糖 溶 液 に 溶 解 する(0.70mg/mL はオキサリプラチンの 用 量 85mg/m 2 における 臨 床 診 療 での 最 高 濃 度 である) エロキサチンの 物 理 化 学 的 な 安 定 性 が 示 される 濃 度 の 範 囲 は 0.2~ 2.0mg/mLである 5%ブドウ 糖 溶 液 への 溶 解 後 使 用 中 の 物 理 化 学 的 な 安 定 性 は 2~8 で 24 時 間 である 微 生 物 学 的 観 点 から 本 点 滴 投 与 用 調 製 液 は 直 ちに 使 用 すること 直 ちに 使 用 しない 場 合 は 使 用 前 の 保 存 時 間 及 び 保 存 状 態 は 使 用 者 の 責 任 であり 管 理 された 検 証 済 みの 無 菌 条 件 下 で 希 釈 が 行 われ た 場 合 を 除 き 通 常 の 保 存 状 態 及 び 保 存 期 間 は 2~8 で 24 時 間 以 内 である エロキサチン 水 溶 液 バイアルから 必 要 な 量 を 抜 き エロキサチンの 濃 度 が 0.2~0.70mg/mL とな るよう 250~500mL の 5%ブドウ 糖 溶 液 に 溶 解 する(0.70mg/mL はオキサリプ ラチンの 用 量 85mg/m 2 における 臨 床 診 療 での 最 高 濃 度 である) エロキサチンの 物 理 化 学 的 な 安 定 性 が 示 される 濃 度 の 範 囲 は 0.2~2.0mg/mL である 5%ブドウ 糖 溶 液 への 溶 解 後 使 用 中 の 物 理 化 学 的 な 安 定 性 は 25 で 24 時 間 2~8 で 48 時 間 である 微 生 物 学 的 観 点 から 点 滴 投 与 用 調 製 液 は 直 ちに 使 用 すること 直 ちに 使 用 しない 場 合 は 使 用 前 の 保 存 時 間 及 び 保 存 状 態 は 使 用 者 の 責 任 であり 管 理 された 検 証 済 みの 無 菌 条 件 下 で 希 釈 が 行 われた 場 合 を 除 き 通 常 の 保 存 状 態 及 び 保 存 期 間 は 2~8 で 24 時 間 以 内 で ある 配 合 禁 忌 - 希 釈 せず 投 与 しないこと - 本 製 品 の 希 釈 には 5%ブドウ 糖 溶 液 のみを 使 用 すること -エロキサチンを 生 理 食 塩 水 又 は 他 の 塩 化 物 含 有 溶 液 ( 塩 化 カルシウム 塩 化 カリウム 塩 化 ナトリウムを 含 む)で 希 釈 しないこと - 希 釈 した 医 薬 品 を 同 じ 点 滴 バッグ 又 は 点 滴 ライン 中 で 他 剤 と 混 合 しないこ と エロキサチンを Y ラインから LV と 同 時 投 与 しても 良 い( 用 法 用 量 ( 用 15

16 法 LV の 使 用 に 関 する 指 示 )の 項 参 照 ) -アルカリ 性 薬 剤 又 は 溶 液 特 に 5-FU 賦 形 剤 としてトロメタモールを 含 有 する LV ならびに 他 の 活 性 物 質 のトロメタモール 塩 と 混 合 しないこと アル カリ 性 薬 剤 又 は 溶 液 は エロキサチンの 安 定 性 に 悪 影 響 を 及 ぼす 可 能 性 があ る -アルミニウムを 含 有 する 注 射 器 具 を 使 用 しないこと 承 認 年 月 (ま たは 加 国 にお ける 開 発 の 有 無 ) 備 考 廃 棄 本 医 薬 品 の 残 余 物 及 び 溶 解 希 釈 と 投 与 に 使 用 したすべての 材 料 は 細 胞 傷 害 性 薬 剤 に 適 用 される 施 設 標 準 作 業 手 順 ならびに 危 険 な 廃 棄 物 の 廃 棄 に 関 連 する 地 域 の 現 行 法 に 従 って 廃 棄 すること 切 除 不 能 進 行 再 発 胃 癌 の 効 能 効 果 については 承 認 されていない 開 発 を 行 っていない (2013 年 12 月 2 日 現 在 ) 6) 豪 州 ( 販 売 名 :Eloxatin 会 社 名 :Sanofi) 8 ) 効 能 効 果 用 法 用 量 オキサリプラチンは フッ 化 ピリミジン 系 抗 悪 性 腫 瘍 剤 と 併 用 し StageⅢ (Duke s C) 結 腸 癌 の 術 後 補 助 化 学 療 法 に 対 して 適 応 とする オキサリプラチンは 5-FU 及 び LV と 併 用 し 進 行 再 発 結 腸 直 腸 癌 に 対 して 適 応 とする オキサリプラチンは カペシタビン 及 びベバシズマブ( 有 り 又 は 無 し)と 併 用 し 遠 隔 転 移 を 有 する 結 腸 直 腸 癌 に 対 して 適 応 とする オキサリプラチンは エピルビシン 及 びカペシタビン 又 は 5-FUのいずれか と 併 用 し 進 行 再 発 食 道 胃 癌 に 対 して 適 応 とする 用 量 結 腸 癌 の 術 後 補 助 化 学 療 法 に 対 する 5-FU 及 び LV との 併 用 では オキサリ プラチンの 推 奨 用 量 は 85mg/m 2 であり 2 週 間 ごとに 12 サイクル(6 カ 月 間 ) の 反 復 静 脈 内 投 与 を 行 う 結 腸 癌 の 術 後 補 助 化 学 療 法 に 対 するカペシタビンとの 併 用 では オキサリ プラチンの 推 奨 用 量 は 130mg/m 2 であり 3 週 間 ごとの 第 1 日 目 に 2 時 間 かけ て 静 脈 内 点 滴 投 与 を 行 う カペシタビンの 推 奨 用 量 については 臨 床 試 験 の 項 を 参 照 進 行 再 発 結 腸 直 腸 癌 に 対 する 5-FU 及 び LV との 併 用 では オキサリプ ラチンの 推 奨 用 量 は 85mg/m 2 であり 2 週 間 ごとに 反 復 静 脈 内 投 与 を 行 う 遠 隔 転 移 を 有 する 結 腸 直 腸 癌 に 対 するカペシタビン 及 びベバシズマブ( 有 り 又 は 無 し)との 併 用 では オキサリプラチンの 推 奨 用 量 は 130mg/m 2 であり 3 週 ごとの 第 1 日 目 に 2 時 間 かけて 静 脈 内 点 滴 投 与 を 行 う カペシタビンとベ 16

17 バシズマブの 推 奨 用 量 については 臨 床 試 験 の 項 を 参 照 食 道 胃 癌 に 対 するエピルビシン 及 びカペシタビン 又 は 5-FUのいずれかとの 併 用 では オキサリプラチンの 推 奨 用 量 は 130mg/m 2 であり 3 週 ごとの 第 1 日 目 に 2 時 間 かけて 静 脈 内 点 滴 投 与 を 行 う エピルビシン カペシタビンと 5-FUの 推 奨 用 量 については 臨 床 試 験 の 項 を 参 照 用 量 変 更 各 治 療 サイクルの 前 に 患 者 の 毒 性 を 評 価 し オキサリプラチンの 用 量 を 次 に 従 って 調 節 すること 神 経 毒 性 : 急 性 の 神 経 症 状 ( 例 急 性 咽 喉 頭 知 覚 不 全 )が 発 現 した 場 合 オキサリプ ラチンの 点 滴 時 間 を 2 時 間 から 6 時 間 とすること これにより C max が 30% 減 少 し 急 性 毒 性 が 減 少 する 可 能 性 がある 7 日 以 上 持 続 する 又 は 機 能 障 害 を 伴 う 感 覚 消 失 又 は 錯 感 覚 の 場 合 (Grade 2) オキサリプラチンの 用 量 を 25% 減 量 する 日 常 生 活 に 支 障 がある 感 覚 消 失 又 は 錯 感 覚 の 場 合 (Grade 3) オキサリプ ラチンの 投 与 を 中 止 する 血 液 毒 性 : 投 与 開 始 前 又 は 次 コースの 前 に 血 液 毒 性 ( 好 中 球 数 /L 未 満 又 は 血 小 板 数 /L 未 満 )が 認 められた 場 合 - 好 中 球 数 /L 以 上 血 小 板 数 /L 以 上 となるまで 投 与 を 延 期 すること 及 び -オキサリプラチンの 用 量 を 2 週 ごとの 85mg/m 2 から 75mg/m 2 へ 5-FU の 用 量 を 20% 減 量 する( 術 後 補 助 化 学 療 法 ) -オキサリプラチンの 用 量 を 2 週 ごとの 85mg/m 2 から 65mg/m 2 へ 5-FU の 用 量 を 20% 減 量 する( 進 行 再 発 癌 治 療 ) 胃 腸 毒 性 : Grade 3/4の 胃 腸 毒 性 が 発 現 した 場 合 - 副 作 用 が 消 失 するまで 投 与 を 延 期 すること 及 び -オキサリプラチンの 用 量 を 2 週 ごとの 85mg/m 2 から 75mg/m 2 へ 5-FU の 用 量 を 20% 減 量 する( 術 後 補 助 化 学 療 法 ) -オキサリプラチンの 用 量 を 2 週 ごとの 85mg/m 2 から 65mg/m 2 へ 5-FU の 用 量 を 20% 減 量 する( 進 行 再 発 癌 治 療 ) 5-FU に 関 連 した 毒 性 : 5-FU に 関 連 した 毒 性 ( 関 連 製 品 情 報 を 参 照 )に 対 しても 用 量 調 節 を 行 う こと 5-FU の 前 にオキサリプラチンを 投 与 すること オキサリプラチンは 250~500mL の 5%ブドウ 糖 溶 液 に 溶 解 し 2~6 時 間 17

18 かけて 静 脈 内 点 滴 投 与 する カペシタビン エピルビシン 及 びベバシズマブに 関 連 した 毒 性 : カペシタビン エピルビシン 及 びベバシズマブに 関 連 した 毒 性 については 関 連 製 品 情 報 を 参 照 NO16966 試 験 及 び NO16967 試 験 で 使 用 された 血 液 毒 性 に 対 する 用 量 変 更 表 : 発 熱 性 好 中 球 減 少 症 に 対 する 用 量 変 更 XELOX 群 Grade C 以 上 の 発 熱 を 伴 う 好 中 球 数 /L 未 満 Grade C 以 上 の 発 熱 及 び 生 命 を 脅 か す 敗 血 症 を 伴 う 好 中 球 数 /L 未 満 1 回 目 の 発 現 カペシタビンを 元 の 用 量 の 75%+オ カペシタビンを 元 の 用 量 の 50%+ キサリプラチン 85mg/m 2 オキサリプラチン 85mg/m 2 2 回 目 の 発 現 カペシタビンを 元 の 用 量 の 50%+オキ サリプラチン 85mg/m 2 上 記 の 治 療 を 行 うことが 患 者 の 最 善 の 利 益 にならない 場 合 は 投 与 中 止 上 記 の 治 療 を 行 うことが 患 者 の 最 善 の 利 益 にならない 場 合 は 投 与 中 止 投 与 中 止 毒 性 ( 貧 血 は 除 く)が Grade 1 以 下 に 回 復 するまで( 例 好 中 球 数 /L 以 上 血 小 板 数 /L 以 上 ) 治 療 (ベバシズマブ 又 はプラセボを 含 む)を 再 開 しなかった 表 : 好 中 球 減 少 症 に 対 する 用 量 変 更 XELOX 群 Grade 2 好 中 球 数 /L 以 上 /L 未 満 Grade 3 好 中 球 数 /L 以 上 /L 未 満 1 回 目 の 発 現 変 更 なし カペシタビンを 元 の 用 量 の 75%+オキサリプ ラチン 100mg/m 2 2 回 目 の 発 現 変 更 なし カペシタビンを 元 の 用 量 の 75%+オキサリプ ラチン 85mg/m 2 3 回 目 の 発 現 変 更 なし カペシタビン 単 独 療 法 とし 元 の 用 量 の 75% 上 記 の 治 療 を 行 うこと が 患 者 の 最 善 の 利 益 に ならない 場 合 は 投 与 中 止 治 療 サイクル 開 始 時 の 検 査 値 : Grade 4 好 中 球 数 /L 未 満 カペシタビンを 元 の 用 量 の 50%+オキサリプ ラチン 85mg/m 2 投 与 中 止 該 当 なし 好 中 球 数 /L 以 上 血 小 板 数 /L 以 上 非 血 液 毒 性 がベースライン 又 は Grade 1 以 下 に 回 復 するまで 投 与 を 延 期 し(ベバシズマブ 又 はプラセボを 含 む) その 後 上 記 の 用 量 で 治 療 を 再 開 した 表 : 血 小 板 減 少 症 及 び 貧 血 に 対 する 用 量 変 更 XELOX 群 血 小 板 減 少 症 血 小 板 数 /L 以 上 /L 未 満 血 小 板 数 /L 以 上 /L 未 満 1 回 目 の 発 現 変 更 なし カペシタビンを 元 の 用 量 の 75%+オキサ 血 小 板 数 /L 未 満 カペシタビンを 元 の 用 量 の 50%+オキサ 18

19 リプラチン 100mg/m 2 リプラチン 85mg/m 2 2 回 目 の 発 現 変 更 なし カペシタビンを 元 の 用 量 の 75%+オキサ リプラチン 85mg/m 2 3 回 目 の 発 現 変 更 なし カペシタビンを 元 の 用 量 の 50%+オキサ リプラチン 85mg/m 2 治 療 中 の 貧 血 ( 溶 血 性 では ない) 回 数 は 問 わな い ヘモグロビン 8.0 以 上 10.0g/dL 未 満 変 更 なし ( 輸 血 で 管 理 可 能 ) ヘモグロビン 6.5 以 上 8.0g/dL 未 満 変 更 なし ( 輸 血 で 管 理 可 能 ) カペシタビン 単 独 療 法 と し 元 の 用 量 の 50% 上 記 の 治 療 を 行 うこ とが 患 者 の 最 善 の 利 益 にならない 場 合 は 投 与 中 止 投 与 中 止 ヘモグロビン 6.5g/dL 未 満 変 更 なし ( 輸 血 で 管 理 可 能 ) 毒 性 ( 貧 血 は 除 く)が Grade 1 以 下 に 回 復 するまで( 例 好 中 球 数 /L 以 上 血 小 板 数 /L 以 上 ) 治 療 を 再 開 しなかった 治 療 サイクル 開 始 時 の 検 査 値 : 好 中 球 数 /L 以 上 血 小 板 数 /L 以 上 非 血 液 毒 性 がベースライン 又 は Grade 1 以 下 に 回 復 するまで 投 与 を 延 期 し(ベバシズマブ 又 はプラセボを 含 む) その 後 上 記 の 用 量 で 治 療 を 再 開 した NO16966 試 験 で 使 用 された 血 液 毒 性 の 用 量 変 更 表 : 非 血 液 毒 性 の 有 害 事 象 に 対 する 用 量 変 更 XELOX 群 毒 性 Grade 用 量 調 節 *アレルギー 反 応 3 又 は 4 投 与 中 止 * 肺 線 維 症 を 示 す 呼 吸 器 症 状 全 て 投 与 を 中 断 し 症 状 の 原 因 を 調 査 する *ベースラインでは 認 められなかっ 全 て 投 与 中 止 た 間 質 性 肺 線 維 症 効 果 的 な 制 吐 療 法 による 予 防 投 与 3 オキサリプラチン 100mg/m 2 に 関 わらず 発 現 した 悪 心 及 び/ 又 は 嘔 吐 悪 心 及 び/ 又 は 嘔 吐 4 オキサリプラチン 100mg/m 2 下 痢 3 又 は 4 オキサリプラチン 100mg/m 2 口 内 炎 3 変 更 なし 口 内 炎 4 オキサリプラチン 100mg/m 2 皮 膚 毒 性 (Grade 1 以 下 に 回 復 する まで 投 与 を 延 期 ) 3 又 は 4 変 更 なし * カペシタビンの 用 量 調 節 はしない( 患 者 の 最 善 の 利 益 になる 場 合 ) REAL-2 試 験 で 使 用 された 用 量 変 更 好 中 球 数 /L 未 満 血 小 板 数 /L 未 満 又 は 持 続 性 の Grade 1/2 のニューロパチーが 認 められた 場 合 オキサリプラチンの 投 与 を 1 週 間 延 期 した Grade 2~4の 血 小 板 減 少 症 又 は Grade 3/4 の 好 中 球 減 少 症 からの 回 復 後 オキサリプラチンの 用 量 を 100mg/m 2 へ 減 量 した サイクル 間 で 持 続 し た Grade 1/2のニューロパチー 又 は 7~14 日 間 持 続 した Grade 3/4のニューロ パチーからの 回 復 後 オキサリプラチンの 用 量 を 100mg/m 2 へ 減 量 した 持 続 性 の Grade 3/4 のニューロパチーの 発 現 時 には 次 回 以 降 のオキサリプラ 19

20 チンの 投 与 は 省 略 し 医 師 の 判 断 でカルボプラチンへの 代 替 が 可 能 であっ た 急 性 喉 頭 知 覚 不 全 が 発 現 した 場 合 次 回 のオキサリプラチンの 点 滴 時 間 を 6 時 間 とした フッ 化 ピリミジン 系 抗 悪 性 腫 瘍 剤 の 用 量 を 適 切 に 減 量 した にも 関 わらず Grade 3/4 の 下 痢 又 は 口 内 炎 が 発 現 した 場 合 次 回 のオキサリ プラチンの 用 量 を 100mg/m 2 へ 減 量 した 調 製 及 び 用 法 特 別 な 用 法 上 の 注 意 アルミニウムを 含 有 する 注 射 器 具 を 使 用 しないこと 希 釈 せず 投 与 しないこと 塩 化 ナトリウム 液 あるいは 他 の 塩 化 物 含 有 溶 液 で 混 合 又 は 投 与 しないこと 他 剤 を 混 合 しないこと 又 は 同 じ 点 滴 ラインを 用 いて 同 時 に 投 与 しないこと ( 特 に 5-FU 及 び LV) Yチューブを 使 用 してよい( 点 滴 投 与 の 項 参 照 ) 推 奨 された 希 釈 液 のみを 使 用 すること( 下 記 参 照 ) 沈 殿 物 を 認 めた 溶 解 液 は 使 用 せず 廃 棄 すること 取 り 扱 い 他 の 潜 在 的 毒 性 化 合 物 と 同 様 に オキサリプラチン 溶 液 の 取 り 扱 い 及 び 調 製 には 注 意 が 必 要 である 医 療 従 事 者 による 本 細 胞 傷 害 性 薬 剤 の 取 り 扱 いには 取 り 扱 い 者 及 びその 周 囲 の 保 護 を 保 証 するためにあらゆる 注 意 が 必 要 である 防 護 ゴーグル マ スク 手 袋 を 含 む 適 切 な 防 護 服 を 使 用 することは 必 須 である 妊 婦 には 細 胞 傷 害 性 薬 剤 の 取 り 扱 いを 避 けるよう 注 意 しなければならない オキサリプ ラチン 濃 縮 物 混 合 前 又 は 点 滴 投 与 溶 液 が 皮 膚 粘 膜 眼 に 付 着 した 場 合 に は 直 ちに 水 で 徹 底 的 に 洗 い 流 すこと 点 滴 投 与 溶 液 の 調 製 点 滴 投 与 前 の 希 釈 濃 縮 液 は 5%ブドウ 糖 溶 液 250~500mL でさらに 希 釈 して 使 用 しなければ ならない 5%ブドウ 糖 溶 液 で 希 釈 後 使 用 中 の 化 学 的 及 び 物 理 的 な 安 定 性 は 2~8 で 48 時 間 ならびに 25 で 24 時 間 である 微 生 物 学 的 観 点 から 本 点 滴 投 与 溶 液 は 直 ちに 使 用 すること 微 生 物 学 的 危 害 を 減 らすため 調 製 後 はできるだけ 直 ちに 使 用 すること 直 ちに 使 用 しない 場 合 使 用 前 の 保 存 時 間 及 び 保 存 状 態 の 管 理 は 使 用 者 の 責 任 であり 通 常 の 保 存 状 態 及 び 保 存 期 間 は 2~8 で 24 時 間 以 内 である 溶 解 は 管 理 された 検 証 済 みの 無 菌 条 件 下 で 行 うこと 使 用 前 に 目 視 検 査 を 行 う こと 粒 子 を 含 まない 透 明 な 溶 液 だけを 使 用 すること 他 の 抗 菌 剤 を 含 まな いこと 本 医 薬 品 は 患 者 一 人 に 対 し 1 回 のみの 使 用 である 未 使 用 の 溶 液 は 20

21 廃 棄 すること 希 釈 のために 塩 化 ナトリウム 溶 液 を 決 して 使 用 しないこと 点 滴 投 与 オキサリプラチン 投 与 の 前 に 補 液 を 行 う 必 要 はない 5%ブドウ 糖 溶 液 250 ~500mL に 希 釈 したオキサリプラチンを 中 心 静 脈 ラインか 末 梢 静 脈 のいず れかによって 2~6 時 間 かけて 点 滴 投 与 しなければならない オキサリプラ チンを 5-FU とともに 投 与 する 場 合 は オキサリプラチンの 点 滴 投 与 は 5-FU の 投 与 の 前 に 行 わなければならない オキサリプラチンは 投 与 直 前 に 設 置 した Yラインを 使 用 し LVを 同 時 に 静 脈 内 点 滴 投 与 できる これら 2 剤 は 同 じ 点 滴 バックで 混 合 してはならない フォリン 酸 は 5%ブドウ 糖 溶 液 のような 等 張 の 点 滴 投 与 用 溶 液 を 用 いて 希 釈 し 塩 化 ナトリウム 又 はアルカリ 性 の 溶 液 は 用 いないこと オキサリプラチン 投 与 後 点 滴 ラインを 洗 浄 すること オキサリプラチンは 発 疱 性 の 可 能 性 が 軽 度 から 無 しであるが 血 管 外 漏 出 は 特 にオキサリプラチンを 末 梢 静 脈 から 点 滴 投 与 した 場 合 重 度 な 局 所 の 疼 痛 及 び 炎 症 をもたらし 合 併 症 を 引 き 起 こす 可 能 性 がある オキサリプラ チンの 血 管 外 漏 出 の 場 合 には 投 与 を 直 ちに 中 止 し 通 常 行 う 局 所 対 症 療 法 を 開 始 すること 承 認 年 月 (ま たは 豪 州 にお ける 開 発 の 有 無 ) 備 考 廃 棄 溶 解 希 釈 及 び 投 与 に 使 用 したすべての 材 料 は 地 域 の 現 行 法 に 従 って 廃 棄 すること 2001 年 2 月 承 認 進 行 再 発 食 道 胃 癌 に 対 しては 2011 年 2 月 に 承 認 4. 要 望 内 容 について 企 業 側 で 実 施 した 海 外 臨 床 試 験 成 績 について 企 業 により 実 施 された 海 外 臨 床 試 験 はない 5. 要 望 内 容 に 係 る 国 内 外 の 公 表 文 献 成 書 等 について (1) 無 作 為 化 比 較 試 験 薬 物 動 態 試 験 等 の 公 表 論 文 としての 報 告 状 況 代 表 的 な 公 表 論 文 の 概 略 について 以 下 に 示 す < 海 外 における 臨 床 試 験 等 > 1)Cunningham D, Starling N, Rao S, et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric 21

22 cancer. N Engl J Med ; 358: ) 化 学 療 法 及 び 放 射 線 療 法 歴 のない 進 行 及 び 再 発 食 道 食 道 胃 接 合 部 癌 又 は 胃 癌 を 対 象 に シスプラチン エピルビシン 及 び 5-FU との 併 用 投 与 ( 以 下 ECFレジメン ) シスプラチ ン エピルビシン 及 びカペシタビンとの 併 用 投 与 ( 以 下 ECX レジメン ) オキサリプラ チン( 以 下 本 薬 ) エピルビシン 及 び 5-FU との 併 用 投 与 ( 以 下 EOF レジメン ) 本 薬 エピルビシン 及 びカペシタビンとの 併 用 投 与 ( 以 下 EOX レジメン )の 4 群 の 有 効 性 及 び 安 全 性 を 2 2デザインで 検 討 する 無 作 為 化 第 Ⅲ 相 臨 床 試 験 ( 以 下 REAL-2 試 験 )が 英 国 及 び 豪 州 の 61 施 設 で 実 施 された 主 要 評 価 項 目 は 全 生 存 期 間 ( 以 下 OS )とされ シスプラチンを 含 む 併 用 レジメン 群 (シスプラチン 群 :ECF 群 +ECX 群 )に 対 する 本 薬 を 含 む 併 用 レジメン 群 ( 本 薬 群 :EOF 群 +EOX 群 )の 非 劣 性 が 検 討 された 用 法 用 量 を 表 1に 示 した いずれの 群 も 3 週 間 を 1 サイクルとし 投 与 期 間 は 上 限 8 サ イクルとされた 併 用 レジ メン 表 1 用 法 用 量 薬 剤 名 投 与 量 投 与 方 法 ECF ECX EOF EOX エピルビシン 50mg/m 2 Day1 シスプラチン 60mg/m 2 5-FU 200mg/m 2 /day Day1-21 エピルビシン 50mg/m 2 Day1 シスプラチン 60mg/m 2 カペシタビン 625mg/m 2 2 回 /day Day1-21 エピルビシン 50mg/m 2 Day1 本 薬 130mg/m 2 5-FU 200mg/m 2 /day Day1-21 エピルビシン 50mg/m 2 Day1 本 薬 130mg/m 2 カペシタビン 625mg/m 2 2 回 /day Day1-21 q3w q3w q3w q3w 2000 年 6 月 から 2005 年 5 月 までに REAL-2 試 験 へ 無 作 為 割 付 された 1,002 例 (ECF 群 263 例 ECX 群 250 例 EOF 群 245 例 EOX 群 244 例 )が intention-to-treat 集 団 ( 以 下 ITT ) とされ このうち 一 度 も 試 験 治 療 が 行 われなかった 症 例 及 び 不 適 格 症 例 の 38 例 を 除 いた 964 例 (ECF 群 249 例 ECX 群 241 例 EOF 群 235 例 EOX 群 239 例 )が per protocol set 集 団 ( 以 下 PPS )とされ 非 劣 性 の 検 証 は PPS 集 団 を 対 象 に 実 施 され その 他 の 解 析 は ITT 集 団 を 対 象 に 実 施 された 有 効 性 について 主 要 評 価 項 目 であるシスプラチン 群 と 本 薬 群 の OS( 中 央 値 )は 本 薬 群 (EOF 群 +EOX 群 )10.4カ 月 シスプラチン 群 (ECF 群 +ECX 群 )10.0 カ 月 ハザード 比 [95% 信 頼 区 間 ( 以 下 CI )]0.92[0.80, 1.10]であり 95%CIの 上 限 値 は 非 劣 性 マージンである 1.23 を 下 回 ったため シスプラチン 群 に 対 する 本 薬 群 の 非 劣 性 が 示 された 安 全 性 について 主 な Grade 3 以 上 の 有 害 事 象 は 好 中 球 減 少 症 嗜 眠 悪 心 / 嘔 吐 下 痢 貧 血 発 熱 性 好 中 球 減 少 症 手 足 症 候 群 血 小 板 減 少 症 末 梢 性 ニューロパチー 口 内 炎 で 22

23 あった シスプラチン 群 と 比 較 して 本 薬 群 で Grade 3 以 上 の 下 痢 末 梢 性 ニューロパチーの 発 現 頻 度 が 高 かったが Grade 3 以 上 の 好 中 球 減 少 症 Grade 2 の 脱 毛 及 び 全 Grade の 血 栓 塞 栓 症 クレアチニン 増 加 の 発 現 頻 度 が 低 かった 2)Kim GM, Jeung HC, Rha SY, et al. A randomized phase II trial of S-1-oxaliplatin versus capecitabine-oxaliplatin in advanced gastric cancer. Eur J Cancer. 2012; 48: ) 化 学 療 法 歴 のない 遠 隔 転 移 を 有 する 又 は 再 発 胃 癌 を 対 象 に テガフール ギメラシル オ テラシルカリウム 配 合 剤 ( 以 下 S-1 )と 本 薬 との 併 用 投 与 ( 以 下 SOX レジメン ) カ ペシタビンと 本 薬 との 併 用 投 与 ( 以 下 CAPOXレジメン )の 有 効 性 及 び 安 全 性 を 比 較 する ための 無 作 為 化 第 Ⅱ 相 臨 床 試 験 が 実 施 された 用 法 用 量 は SOX レジメンでは S-1 は 80mg/m 2 /dayを14 日 間 投 与 7 日 間 休 薬 を 3 週 間 ごとに 繰 り 返 し CAPOX レジメンではカペシタビンは 2,000mg/m 2 /day を 14 日 間 投 与 7 日 間 休 薬 を 3 週 間 ごとに 繰 り 返 すこととされた 本 薬 は 両 レジメンにおいて 2 時 間 かけて 130mg/m 2 を 3 週 ごとに 投 与 することとされた 2008 年 3 月 から 2009 年 9 月 までに 130 例 (SOX 群 65 例 CAPOX 群 65 例 )が 無 作 為 に 割 り 付 けられた 一 度 も 試 験 治 療 が 行 われなかった 1 例 を 除 いた 129 例 (SOX 群 65 例 CAPOX 群 64 例 )が ITT 集 団 とされた 有 効 性 について TTPの 中 央 値 は SOX レジメン 6.2 カ 月 CAPOXレジメン 7.2 カ 月 であり ハザード 比 [95%CI](SOX/CAPOX)は 1.06[0.72, 1.57] p = 追 跡 期 間 中 央 値 13 カ 月 における OSの 中 央 値 は SOX レジメン 12.4 カ 月 CAPOX レジメン 13.3 カ 月 ハザード 比 [95%CI](SOX/CAPOX)1.08[0.74, 1.58] p = 年 生 存 率 は SOXレジメン 52% CAPOX レジメン 59%であった 奏 効 率 は SOX レジメン(N=53)40% CAPOXレジメン(N=45)44% であった 安 全 性 については 主 な Grade 3/4の 血 液 毒 性 は 好 中 球 減 少 症 白 血 球 減 少 症 貧 血 血 小 板 減 少 症 非 血 液 毒 性 は 無 力 症 食 欲 不 振 悪 心 嘔 吐 下 痢 ニューロパチー 手 足 症 候 群 感 染 であった 治 療 関 連 死 は 認 められなかった < 本 邦 における 臨 床 試 験 等 > 本 邦 では 胃 癌 患 者 に 対 して 他 の 抗 悪 性 腫 瘍 剤 との 併 用 において 本 薬 を 3 週 間 ごとに 投 11 与 した 報 告 は 臨 床 試 験 が 1 報 ) 症 例 報 告 が 2 報 12, 13 ) であった 上 記 の 報 告 のうち 臨 床 試 験 の 概 略 について 以 下 に 示 す 1)Koizumi W, Takiuchi H, Yamada Y, et al. Phase II study of oxaliplatin plus S-1 as first-line treatment for advanced gastric cancer (G-SOX study). Ann Oncol. 2010; 21: ) 化 学 療 法 歴 のない 進 行 再 発 胃 癌 患 者 を 対 象 に SOX レジメンの 有 効 性 及 び 安 全 性 を 評 価 23

24 することを 目 的 とした 多 施 設 共 同 第 Ⅱ 相 臨 床 試 験 ( 以 下 胃 癌 SOX PⅡ 試 験 )が 実 施 され た 用 法 用 量 は 3 週 間 を 1 サイクルとし 1 日 目 に 本 薬 100mg/m 2 を 2 時 間 かけて 静 脈 内 投 与 後 S-1 80mg/m 2 /day を 1 日 目 の 夕 食 後 から 15 日 目 の 朝 食 後 まで 1 日 2 回 経 口 投 与 するこ ととされた 本 用 法 用 量 は 先 に 実 施 された 結 腸 直 腸 癌 を 対 象 とした 国 内 第 Ⅰ/Ⅱ 相 試 験 ( 以 下 結 腸 直 腸 癌 SOX PⅠ/Ⅱ 試 験 15) に 基 づき 設 定 された 結 腸 直 腸 癌 SOX PⅠ/Ⅱ 試 験 において 本 薬 130mg/m 2 の 3 週 間 ごと 投 与 と S-1 80mg/m 2 /dayの 併 用 投 与 の 忍 容 性 が 確 認 されたものの 血 小 板 減 少 症 の 遷 延 による 中 止 により 本 薬 及 び S-1 の 投 薬 強 度 の 低 下 が 認 められた また 結 腸 直 腸 癌 SOX PⅠ/Ⅱ 試 験 では PS 0 又 は 1 及 びヘモグロビン 9.0g/dL 以 上 の 患 者 を 登 録 可 能 としていた 一 方 胃 癌 SOX PⅡ 試 験 では 当 該 条 件 に 加 えて PS 2 胃 原 発 巣 からの 出 血 傾 向 を 有 する 患 者 及 びヘモグロビン 8.0g/dL 以 上 の 患 者 を 登 録 可 能 とした ことから 胃 癌 の 原 発 巣 からの 出 血 の 可 能 性 を 考 慮 する 必 要 があると 考 えた 更 に 胃 癌 に 対 しては 本 薬 の 投 薬 強 度 を 増 加 させることよりも 胃 癌 に 対 するキードラッグである S-1 の 投 薬 強 度 を 維 持 することを 重 視 し 胃 癌 SOX PⅡ 試 験 における 本 薬 の 投 与 量 を 100mg/m 2 と 設 定 することとされた 2007 年 4 月 から 12 月 までに 本 試 験 へ 55 例 が 登 録 された このうち 治 験 薬 が 投 与 された 54 例 が 安 全 性 の 解 析 対 象 とされ さらに 不 適 格 と 判 定 された 3 例 を 除 いた 51 例 が 有 効 性 の 解 析 対 象 とされた 有 効 性 については 主 要 評 価 項 目 である 奏 効 率 [95%CI]は 59%[44.2%, 72.4%] 病 勢 制 御 割 合 (CR+PR+SDの 割 合 )[95%CI]は 84%[71.4%, 93.0%])であった 主 な Grade 3 以 上 の 副 作 用 は 好 中 球 減 少 症 (22%) 血 小 板 減 少 症 (13%) 貧 血 (9%) 食 欲 不 振 (6%) 疲 労 (6%) 白 血 球 減 少 症 (4%) 感 覚 ニューロパチー(4%) 悪 心 (2%) 下 痢 (2%) 発 熱 性 好 中 球 減 少 症 (2%)であった また 上 記 の 報 告 のうち 症 例 報 告 2 報 の 概 略 について 以 下 に 示 す 1) 近 藤 千 紘 谷 口 浩 也 宇 良 敬 他 :シスプラチン 治 療 歴 を 有 する 進 行 再 発 胃 癌 のオキサリ プラチン 併 用 療 法 Gastric Cancer 2013; ) フッ 化 ピリミジン 系 代 謝 拮 抗 剤 シスプラチン タキサン 系 抗 悪 性 腫 瘍 剤 及 びイリノテカ ン 塩 酸 塩 水 和 物 による 治 療 歴 を 有 する 進 行 再 発 胃 癌 患 者 を 対 象 に 本 薬 5-FU 及 びホリナ ートカルシウムの 併 用 投 与 ( 以 下 mfolfox6レジメン )( 本 薬 は 85mg/m 2 2 週 間 ごと 投 与 ) SOX レジメン( 本 薬 は 100mg/m 2 3 週 間 ごと 投 与 ) 又 は 本 薬 とカペシタビンの 併 用 投 与 ( 以 下 XELOXレジメン )( 本 薬 は 130mg/m 2 3 週 間 ごと 投 与 )を 施 行 した 計 40 例 (そ れぞれ 28 例 8 例 及 び 4 例 )を 後 方 視 的 に 検 討 した 有 効 性 は 奏 効 率 11% 病 勢 制 御 割 合 53% 無 増 悪 生 存 期 間 ( 以 下 PFS ) 中 央 値 3.2 カ 月 生 存 期 間 中 央 値 5.3 カ 月 であった Grade 3 以 上 の 有 害 事 象 は 好 中 球 減 少 症 40% 貧 血 20% 発 熱 性 好 中 球 減 少 症 8% 末 梢 神 経 障 害 5% 高 アンモニア 血 症 5%であった 2) 金 森 淳 後 藤 田 直 人 加 藤 祐 一 郎 他 :S-1/oxaliplatin(SOX) 療 法 により Pathological CR 24

25 が 得 られた stage 4 胃 癌 の 1 例 Gastric Cancer 2012; ) StageⅣの 胃 癌 患 者 を 対 象 に 初 回 治 療 として SOX レジメン(3 週 間 を 1サイクルとし 本 薬 100mg/m 2 を 1 日 目 に 投 与 S-1 80mg/m 2 /day を 14 日 間 投 与 )が 6サイクル 施 行 された 上 部 消 化 管 内 視 鏡 検 査 で 腫 瘍 の 著 明 な 縮 小 を 認 め 生 検 で 悪 性 所 見 は 認 められなかった 腹 部 CT にて 腫 大 リンパ 節 の 縮 小 を 認 め 原 発 巣 リンパ 節 とも PR 治 療 開 始 後 5 カ 月 後 に 幽 門 側 胃 切 除 術 を 施 行 し 組 織 学 的 効 果 判 定 は Grade 3 Pathological CR であった 術 後 3 年 11 カ 月 無 再 発 生 存 中 である なお 本 邦 において 胃 癌 患 者 に 対 して 他 の 抗 悪 性 腫 瘍 剤 との 併 用 により 本 薬 を 2 週 間 ごとに 投 与 した 症 例 報 告 として 本 薬 (1 回 投 与 量 85mg/m 2 ) 5-FU 及 び LVとの 併 用 投 与 ( 以 下 FOLFOX レジメン )による 使 用 経 験 が 報 告 されている 12) しかしながら 海 外 で 実 施 された FOLFOXレジメンに 対 するシスプラチン 5-FU 及 び LVの 併 用 投 与 の PFSにおける 優 越 性 を 検 証 することを 目 的 とした 無 作 為 化 比 較 第 Ⅲ 相 試 験 (AIO 試 験 )では シスプラチ ン 5-FU 及 び LVの 併 用 投 与 に 対 する FOLFOXレジメンの 優 越 性 は 示 されなかった 14) また 胃 癌 以 外 の 癌 腫 に 対 して 本 薬 含 有 レジメンの 安 全 性 が 検 討 された 臨 床 試 験 を 以 下 に 示 す 1)Yamada Y, Tahara M, Miya T, et al. Phase I/II study of oxaliplatin with oral S-1 as first-line therapy for patients with metastatic colorectal cancer. Br J Cancer. 2008; 98: [ 結 腸 直 腸 癌 SOX P Ⅰ/Ⅱ 試 験 ] 15) 化 学 療 法 歴 のない 進 行 再 発 結 腸 直 腸 癌 を 対 象 に SOXレジメンの 推 奨 用 量 ( 以 下 RD ) の 決 定 ( 第 Ⅰ 相 部 分 ) 並 びに 有 効 性 及 び 安 全 性 の 評 価 ( 第 Ⅱ 相 部 分 )を 目 的 とした 多 施 設 共 同 第 Ⅰ/Ⅱ 相 臨 床 試 験 が 実 施 された 用 法 用 量 を 表 2に 示 した 3 週 間 を 1サイクルとし 1 日 目 に 本 薬 を 2 時 間 かけて 静 脈 内 投 与 後 S-1 80mg/m 2 /day を 1 日 目 の 夕 食 後 から 15 日 目 の 朝 食 後 まで 1 日 2 回 経 口 投 与 する こととされた 第 I 相 部 分 では S-1の 用 量 は 80mg/m 2 /dayに 固 定 し 本 薬 の 用 量 について Level 1(100mg/m 2 ) 及 び Level 2(130mg/m 2 )の 2 段 階 で 検 討 することとされた 投 与 は 病 勢 進 行 又 は 許 容 できない 有 害 事 象 等 により 中 止 が 必 要 と 判 断 されるまで 継 続 することとされた 表 2 用 法 用 量 Level 薬 剤 名 投 与 量 投 与 方 法 Level 1 本 薬 100mg/m 2 Day1 S-1 80mg/m 2 Day1 夕 - Day15 朝 Level 2 本 薬 130mg/m 2 Day1 S-1 80mg/m 2 Day1 夕 - Day15 朝 q3w q3w 第 Ⅰ 相 部 分 では 3 例 ごとに 第 1サイクルにおける DLTの 発 現 状 況 が 評 価 され DLTが50% 以 上 の 症 例 に 認 められた 場 合 には 当 該 Level を 最 大 耐 用 量 ( 以 下 MTD )と 推 定 し MTD より 1 段 階 低 い 用 量 を RD とすることとされた なお Level 2 においても MTD が 推 定 され ない 場 合 には Level 2をRDとすることとされた また 第 Ⅱ 相 部 分 における 主 要 評 価 項 目 25

26 は RD Level における 奏 効 率 とされた 2005 年 3 月 から 2006 年 6 月 までに 32 例 [ 第 Ⅰ 相 部 分 9 例 (Level 1:3 例 Level 2:6 例 ) 第 Ⅱ 相 部 分 23 例 ]が 登 録 された 全 例 が 安 全 性 の 解 析 対 象 例 とされ Level 2(RD Level)の 治 療 が 施 行 された 29 例 ( 第 Ⅰ 相 部 分 6 例 第 Ⅱ 相 部 分 23 例 )のうち 不 適 格 と 判 定 された 1 例 を 除 いた 28 例 が 有 効 性 の 解 析 対 象 とされた 第 Ⅰ 相 部 分 の RDの 検 討 において Level 1(3 例 ) 及 び Level 2(6 例 )のいずれにおいても DLTの 発 現 が 認 められなかったことから 本 薬 の RDはLevel 2(130mg/m 2 )と 決 定 された RD Level(29 例 )における 投 与 サイクル 数 の 中 央 値 は 6.5サイクル( 範 囲 :2-14 サイクル) であり 相 対 用 量 強 度 の 中 央 値 は 本 薬 が 82.8% S-1 が 74.6%であった また 第 Ⅱ 相 部 分 の 主 要 評 価 項 目 である RD Level における 奏 効 率 [95%CI]は 50%[30.6%, 69.4%]であった RD Level の 治 療 で 認 められた 主 な Grade 3 以 上 の 副 作 用 は 血 小 板 減 少 症 (28%) 好 中 球 減 少 症 (14%) 貧 血 (3%) 下 痢 (3%) アレルギー 反 応 (3%)であった また 血 小 板 減 少 症 の 回 復 遅 延 により 各 サイクルの 投 与 開 始 基 準 を 満 たさなかったため 治 験 中 止 となった 症 例 が 29 例 中 8 例 に 認 められた 2)Doi T, Boku N, Kato K, et al. Phase I/II study of capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) plus bevacizumab as first-line therapy in Japanese patients with metastatic colorectal cancer. Jpn J Clin Oncol. 2010; 40: [XELOX PⅠ/Ⅱ 試 験 ] 16) 化 学 療 法 歴 のない 進 行 再 発 結 腸 直 腸 癌 を 対 象 に XELOX レジメンとベバシズマブ( 以 下 BV )の 併 用 投 与 ( 以 下 XELOX+BV レジメン )の 有 効 性 及 び 安 全 性 の 評 価 を 目 的 とした 多 施 設 共 同 第 Ⅰ/Ⅱ 相 臨 床 試 験 が 実 施 された XELOX レジメンの 用 法 用 量 は 3 週 間 を 1 サイクルとし 1 日 目 に 本 薬 130 mg/m 2 を 2 時 間 かけて 静 脈 内 投 与 後 カペシタビン 1,000mg/m 2 を 14 日 間 1 日 2 回 経 口 投 与 することと された XELOX+BVレジメンの 用 法 用 量 は XELOXレジメンの 本 薬 投 与 前 に BV 7.5mg/kg を 30~90 分 かけて 静 脈 内 投 与 することとされた 投 与 は 病 勢 進 行 又 は 許 容 できない 有 害 事 象 等 により 中 止 が 必 要 と 判 断 されるまで 継 続 することとされた Step 1(6 例 )では XELOX レジメンの 初 期 安 全 性 を 評 価 すること Step 2(6 例 )では XELOX+BVレジメンの 初 期 安 全 性 を 評 価 すること Step 3(48 例 )では Step 2 の 6 例 と 合 わ せた XELOX+BV レジメンの 有 効 性 及 び 安 全 性 を 評 価 することが 目 的 とされた Step1 及 び Step 2では 第 1サイクルで DLTの 発 現 が 認 められた 症 例 が 6 例 中 2 例 以 下 の 場 合 に 次 の Step へ 進 むことが 可 能 とされた なお 主 要 評 価 項 目 は 安 全 性 及 び 奏 効 率 とされた 2006 年 2 月 から 2006 年 11 月 までに 64 例 (Step 1:XELOX レジメン 6 例 Step 2/3: XELOX+BVレジメン 58 例 )が 登 録 された 全 例 が 安 全 性 の 解 析 対 象 例 とされ 誤 って 他 治 験 の 治 験 薬 である BVが 投 与 された 1 例 は 有 効 性 の 解 析 から 除 外 された 主 要 評 価 項 目 である 奏 効 率 [95%CI]は XELOX レジメンが 67%[22.3%, 95.7%] XELOX+BVレジメンが 72%[58.5%, 83.0%]であった 安 全 性 については Step 1 及 び Step 2のいずれにおいても DLT の 発 現 は 認 められなかった 主 な Grade 3 以 上 の 副 作 用 は XELOX レジメンでは 神 経 障 害 手 足 症 候 群 血 小 板 減 少 症 26

27 が 各 1 例 に 認 められた XELOX+BVレジメンでは 神 経 障 害 (17%) 好 中 球 減 少 症 (16%) 血 小 板 減 少 症 (7%) 疲 労 (5%) 蛋 白 尿 (5%) 高 血 圧 (5%) 食 欲 不 振 (3%) 下 痢 (3%) 手 足 症 候 群 (2%) 口 内 炎 (2%) 嘔 吐 (2%) 肺 血 栓 症 (2%)であった 3)Yamada Y, Takahari D, Matsumoto H, et al. Leucovorin, fluorouracil, and oxaliplatin plus bevacizumab versus S-1 and oxaliplatin plus bevacizumab in patients with metastatic colorectal cancer (SOFT): an open-label, non-inferiority, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013; 14: ) 化 学 療 法 歴 のない 進 行 再 発 結 腸 直 腸 癌 を 対 象 に mfolfox6とベバシズマブ( 遺 伝 子 組 換 え)( 以 下 BV )の 併 用 投 与 ( 以 下 mfolfox6+bv レジメン )と SOX と BV の 併 用 投 与 ( 以 下 SOX+BV レジメン )の 有 効 性 及 び 安 全 性 の 評 価 を 目 的 とした 多 施 設 共 同 国 内 第 Ⅲ 相 臨 床 試 験 が 実 施 された mfolfox6+bv レジメンの 用 法 用 量 は 2 週 間 を 1 サイクルとし 1 日 目 に BV 5mg/kg を 30~90 分 かけて 静 脈 内 投 与 本 薬 85mg/m 2 並 びに LV 200mg/m 2 を 2 時 間 かけて 静 脈 内 投 与 5-FU 400mg/m 2 を 急 速 静 脈 内 投 与 した その 後 5-FU 2,400mg/m 2 を 46 時 間 かけて 持 続 静 脈 内 投 与 することとされた また SOX+BVレジメンの 用 法 用 量 は 3 週 間 を 1サイクルとし 1 日 目 に BV 7.5mg/kgを30~90 分 かけて 静 脈 内 投 与 本 薬 130mg/m 2 を 2 時 間 かけて 静 脈 内 投 与 後 S-1(80~120mg)を 1 日 2 回 14 日 間 経 口 投 与 することとされた 投 与 は 病 勢 進 行 又 は 許 容 できない 有 害 事 象 等 により 中 止 が 必 要 と 判 断 されるまで 継 続 することとされた 2009 年 2 月 から 2011 年 3 月 までに 512 例 (mfolfox6+bv レジメン 256 例 SOX+BV レ ジメン 256 例 )が 登 録 された 主 要 評 価 項 目 である PFS[95%CI]は mfolfox6+bvレジメンが 11.5カ 月 [10.7, 13.2] SOX+BV レジメンが 11.7カ 月 [10.7, 12.9]であった 安 全 性 については 主 な Grade 3 以 上 の 有 害 事 象 は mfolfox6+bvレジメンでは 好 中 球 減 少 症 (34%) 感 覚 性 ニューロパチー(14%) 白 血 球 減 少 症 (8%) 血 小 板 減 少 症 (1%) であり SOX+BV レジメンでは 感 覚 性 ニューロパチー(10%) 好 中 球 減 少 症 (9%) 下 痢 (9%) 血 小 板 減 少 症 (4%)であった (2)Peer-reviewed journal の 総 説 メタ アナリシス 等 の 報 告 状 況 代 表 的 な 公 表 論 文 の 概 略 について 以 下 に 示 す 1)Wagner AD, Unverzagt S, Grothe W, et al. Chemotherapy for advanced gastric cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 3. Art. No.: CD ) コクラン システマティック レビューでは 進 行 再 発 胃 癌 に 対 する 化 学 療 法 の 有 効 性 が 無 作 為 化 比 較 試 験 35 試 験 に 基 づき 評 価 されており HER-2 陰 性 の 進 行 再 発 胃 癌 に 対 する 化 学 療 法 としては 5-FU 又 はカペシタビンと 本 薬 又 はシスプラチンによる 2 剤 併 用 レジメン 又 はこれらにアントラサイクリン 系 抗 悪 性 腫 瘍 剤 を 併 用 した 3 剤 併 用 レジメン 並 びにドセ タキセル 水 和 物 ( 以 下 DTX ) 又 はイリノテカン 併 用 レジメンによる 治 療 が 適 切 と 考 えら れると 結 論 付 けられている 27

28 なお 進 行 再 発 胃 癌 の 治 療 における 本 薬 を 含 む 治 療 とシスプラチンを 含 む 治 療 の 比 較 が 行 われており その 結 果 本 薬 のシスプラチンに 対 する 非 劣 性 が 確 認 されたと 記 述 されてい る 2)Ku GY, Ilson DH. Chemotherapeutic options for gastroesophageal junction tumors. Semin Radiat Oncol. 2013; 23: ) REAL-2 試 験 9) の 結 果 より 進 行 再 発 及 び 局 所 進 行 再 発 食 道 胃 癌 の 治 療 において EOX レジメンは ECFレジメンと 比 較 して 生 存 期 間 延 長 に 寄 与 しているため 今 後 の 臨 床 試 験 に おいて EOX レジメンは ECFレジメンに 置 き 換 わる 可 能 性 があると 記 述 されている 3)Cervantes A, Roda D, Tarazona N, et al. Current questions for the treatment of advanced gastric cancer. Cancer Treat Rev. 2013; 39: ) REAL-2 試 験 9) の 結 果 より 進 行 再 発 胃 癌 に 対 して EOXレジメンは ECFレジメンに 置 き 換 わるものであることが 示 されたと 記 述 されている 4)Norman G, Rice S, Spackman E, et al. Trastuzumab for the treatment of HER2-positive metastatic adenocarcinoma of the stomach or gastro-oesophageal junction. Health Technol Assess. 2011; 15: ) 英 国 における 進 行 再 発 あるいは 遠 隔 転 移 を 有 する 胃 癌 に 対 する 標 準 治 療 は REAL-2 試 験 9) の 結 果 より フルオロウラシル 系 薬 剤 (カペシタビンあるいは 5-FU) プラチナ 系 薬 剤 (シ スプラチンあるいは 本 薬 ) アントラサイクリン 系 薬 剤 (エピルビシン)の 3 剤 併 用 レジメン であり カペシタビンは 5-FUに 本 薬 はシスプラチンに 劣 らないと 記 述 されている また 本 薬 を 含 むレジメンはシスプラチンを 含 むレジメンに 等 しいと 記 述 されている 5)Montagnani F, Turrisi G, Marinozzi C, et al. Effectiveness and safety of oxaliplatin compared to cisplatin for advanced, unresectable gastric cancer: a systematic review and meta-analysis.gastric Cancer. 2011; 14: ) 治 癒 切 除 不 能 進 行 再 発 胃 癌 に 対 する 本 薬 とシスプラチンの 有 効 性 と 安 全 性 の 比 較 検 討 を 目 的 としたメタ アナリシスである REAL-2 試 験 9) を 含 む 計 3つのランダム 化 比 較 試 験 を 対 象 にメタ アナリシスを 実 施 している 各 試 験 で 実 施 された 併 用 療 法 を 薬 剤 別 に 比 較 した 結 果 本 薬 を 含 む 併 用 療 法 は 統 計 学 的 な 有 意 差 をもって PFS(ハザード 比 0.88 p=0.02)と OS(ハザード 比 0.88 p=0.04)を 改 善 した 奏 効 率 においては 統 計 学 的 な 有 意 差 はなかった(Odds ratio( 以 下 OR )[95%CI] 1.18[0.95, 1.48] p=0.14) 安 全 性 に 関 しては 本 薬 を 含 む 併 用 レジメンにおいては 好 中 球 減 少 貧 血 脱 毛 及 び 血 栓 塞 栓 症 の 発 現 は 有 意 に 低 かったが(それぞれ OR=0.52, 0.36, 0.56, 0.42 p<0.01) 下 痢 及 び 神 経 毒 性 の 発 現 は 有 意 に 高 かった(それぞれ OR=1.96, 8.29 p<0.01) 以 上 より 本 薬 はシスプラチンに 対 して 統 計 学 的 に 有 意 な 生 存 期 間 の 延 長 と 高 い 忍 容 性 を 示 していると 記 述 されている 28

29 6)Boku N. Perspectives for personalization in chemotherapy of advanced gastric cancer. Discov Med. 2010; 9: ) REAL-2 試 験 9) の 結 果 より 進 行 再 発 胃 癌 の 治 療 において シスプラチンから 本 薬 への 置 換 えが 可 能 であることが 示 され また フッ 化 ピリミジン 系 抗 悪 性 腫 瘍 剤 と 白 金 製 剤 の 併 用 投 与 が 進 行 再 発 胃 癌 の 標 準 療 法 と 位 置 付 けられていると 記 述 されている 7)Wagner AD, Wedding U. Advances in the pharmacological treatment of gastro-oesophageal cancer. Drugs Aging. 2009; 26: ) 進 行 再 発 胃 癌 の 治 療 において 投 与 方 法 の 簡 便 さや 毒 性 軽 減 の 観 点 より シスプラチン は 本 薬 へ 置 換 え 可 能 であり また 特 に 高 齢 者 においてはシスプラチンと 比 較 して 本 薬 で 高 い 忍 容 性 を 示 すことが 示 唆 されていると 記 述 されている 8)Catalano V, Labianca R, Beretta GD, et al. Gastric cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2009; 71: ) REAL-2 試 験 9) の 結 果 より 進 行 再 発 食 道 胃 癌 に 対 して 本 薬 はシスプラチンに 対 する 非 劣 性 が 示 されたと 記 述 されている 9)Boku N. Chemotherapy for metastatic gastric cancer in Japan. Int J Clin Oncol. 2008; 13: ) 遠 隔 転 移 を 有 する 胃 癌 の 治 療 において シスプラチンは 本 薬 へ 置 換 え 可 能 であり フッ 化 ピリミジン 系 経 口 抗 悪 性 腫 瘍 剤 (S-1 又 はカペシタビン)と 白 金 製 剤 (シスプラチン 又 は 本 薬 ) の 併 用 投 与 が 進 行 再 発 胃 癌 の 世 界 的 な 標 準 療 法 と 位 置 付 けられていると 記 述 されている 10)Ohtsu A. Chemotherapy for metastatic gastric cancer: past, present, and future. J Gastroenterol. 2008; 43: ) 遠 隔 転 移 を 有 する 胃 癌 に 対 する 世 界 共 通 の 標 準 療 法 は 確 立 されていないが 現 時 点 では 5-FUと 白 金 製 剤 の 併 用 投 与 が 標 準 療 法 として 最 も 広 く 用 いられており 5-FUはS-1 又 はカペ シタビンへ シスプラチンは 本 薬 へ 置 換 え 可 能 であると 記 述 されている 11)Van Cutsem E, Van de Velde C, Roth A, et al. Expert opinion on management of gastric and gastro-oesophageal junction adenocarcinoma on behalf of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC)-gastrointestinal cancer group. Eur J Cancer. 2008; 44: ) 本 薬 は 胃 癌 に 対 して 少 なくともシスプラチンと 同 等 の 有 効 性 と 高 い 忍 容 性 を 示 し シス プラチンから 本 薬 への 置 換 えが 可 能 であると 記 述 されている 12)Field K, Michael M, Leong T. Locally advanced and metastatic gastric cancer: current management and new treatment developments. Drugs. 2008; 68: ) 第 Ⅲ 相 臨 床 試 験 の 結 果 より 進 行 再 発 胃 癌 に 対 する 治 療 において 有 効 性 の 観 点 から 本 29

30 薬 はシスプラチンに 置 換 え 可 能 であり 個 々の 患 者 の 毒 性 プロファイルの 違 いによって 適 切 なレジメンを 使 い 分 けることが 望 ましいと 記 述 されている (3) 教 科 書 等 への 標 準 的 治 療 としての 記 載 状 況 < 海 外 における 教 科 書 等 > DeVita, Hellman and Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology 9th edition ) 白 金 製 剤 は 胃 癌 治 療 において 重 要 な 役 割 を 果 たすとされた 上 で 本 薬 は 5-FU 又 はカペシ タビン シスプラチン DTX パクリタキセル エピルビシン 及 びイリノテカンと 共 に 併 用 投 与 で 用 いられる 主 な 抗 悪 性 腫 瘍 剤 の 一 つとして 記 載 されている 最 も 広 く 用 いられている 併 用 レジメンとしては 5-FUとシスプラチンの 併 用 投 与 が 挙 げら れており 本 薬 を 用 いた 臨 床 試 験 として REAL-2 試 験 9) が 引 用 され シスプラチンは 本 薬 へ 5-FUはカペシタビンへ 置 換 え 可 能 であることが 記 載 されている (4) 学 会 又 は 組 織 等 の 診 療 ガイドラインへの 記 載 状 況 < 海 外 におけるガイドライン 等 > 1)NCCNガイドライン: 胃 癌 (Version )( 米 国 ) 1) 遠 隔 転 移 を 有 する 又 は 局 所 進 行 再 発 胃 癌 に 対 する 一 次 化 学 療 法 として 本 薬 及 びエピルビ シンに 5-FU 又 はカペシタビンとの 併 用 投 与 が 記 載 されている(Category 1) また DTX 5-FU 及 び 本 薬 の 併 用 レジメン 並 びに 5-FU 又 はカペシタビンと 本 薬 の 併 用 レ ジメンが 記 載 されている 2)ESMO-ESSO-ESTRO ガイドライン( 欧 州 ) 31) 白 金 製 剤 とフッ 化 ピリミジン 系 抗 悪 性 腫 瘍 剤 にアントラサイクリン 系 抗 悪 性 腫 瘍 剤 の 併 用 した 3 剤 併 用 投 与 では 有 意 なベネフィットが 示 されている(エビデンスグレード:Ⅰ 推 奨 グレード A)と 記 載 されている REAL-2 試 験 の 結 果 において,ECF 群 と 比 較 し EOX 群 にて 生 存 期 間 の 延 長 が 認 められるこ と 血 栓 塞 栓 症 のリスクが 低 減 されること 中 心 静 脈 ポートが 不 要 な 簡 便 な 投 与 が 可 能 なこ とから ECF レジメンを 実 施 している 施 設 では EOX レジメンへの 変 更 を 推 奨 している(エ ビデンスグレード:Ⅱb) 3)NCI-PDQ ( 米 国 ) 32) 進 行 及 び 再 発 胃 癌 に 対 する 化 学 療 法 として REAL-2 の 試 験 結 果 9) を 引 用 し 本 薬 と エピ ルビシン 及 びカペシタビンとの 併 用 投 与 が 記 載 されている 4)A Quality Initiative of the Program in Evidence-Based Care, Cancer Care Ontario (CCO)ガイドラ イン( 加 国 ) 33) 進 行 及 び 再 発 胃 癌 に 対 する 全 身 化 学 療 法 において EOXレジメンは ECFレジメンの 代 替 として 合 理 的 である ECFレジメンと EOXレジメンの 選 択 は 患 者 の 希 望 に 基 づくべきである 30

31 と 記 載 されている 5)Alberta Health Services: Clinical practice guideline GI-008 Ver 3.0ガイドライン( 加 国 ) 34) StageⅣ 胃 癌 における 化 学 療 法 の 選 択 肢 として REAL-2 試 験 9) を 参 照 し EOX レジメンが 確 立 されていると 記 載 されている < 本 邦 におけるガイドライン 等 > 1) 胃 癌 治 療 ガイドライン( 日 本 胃 癌 学 会 ) 35) 本 薬 については EOXレジメンが 臨 床 試 験 の 結 果 に 基 づき 欧 米 で 使 用 されていることが 記 載 されている 6. 本 邦 での 開 発 状 況 ( 経 緯 ) 及 び 使 用 実 態 について (1) 要 望 内 容 に 係 る 本 邦 での 開 発 状 況 ( 経 緯 ) 等 について 株 式 会 社 ヤクルト 本 社 の 説 明 によると 本 薬 の 胃 癌 に 対 する 開 発 の 経 緯 は 以 下 のとおりで ある 本 邦 における 本 薬 の 進 行 再 発 胃 癌 に 対 する 開 発 は 当 初 フッ 化 ピリミジン 系 経 口 抗 悪 性 腫 瘍 剤 である S-1が 進 行 再 発 胃 癌 に 対 するキードラッグと 位 置 付 けられていたことから 2007 年 4 月 から S-1と 本 薬 との 併 用 投 与 である SOX レジメンについて 国 内 第 Ⅱ 相 試 験 ( 以 下 胃 癌 SOX PⅡ 試 験 )を 実 施 した 11) その 後 国 内 第 Ⅲ 相 臨 床 試 験 ( 以 下 SPIRITS 試 験 )で S-1 単 独 療 法 に 対 する SPレジメンの 優 越 性 が 証 明 された 36) ため 2010 年 1 月 から 本 邦 での 標 準 療 法 と 位 置 付 けらた SP レジメンに 対 する SOX レジメンの 非 劣 性 の 検 証 を 目 的 とした 無 作 為 化 比 較 国 内 第 Ⅲ 相 試 験 ( 以 下 胃 癌 SOX PⅢ 試 験 )を 実 施 した なお 胃 癌 SOX PⅢ 試 験 の 結 果 は 第 86 回 日 本 胃 癌 学 会 総 会 (2014) 37) にて 報 告 された (2) 要 望 内 容 に 係 る 本 邦 での 臨 床 試 験 成 績 及 び 臨 床 使 用 実 態 について (1)の 項 に 記 載 したように 企 業 により 本 邦 で 実 施 された 2 試 験 の 成 績 の 概 略 として 以 下 の 内 容 が 企 業 から 示 されている 1) 胃 癌 SOX PⅡ 試 験 11) 化 学 療 法 歴 のない 進 行 再 発 胃 癌 患 者 を 対 象 に SOX レジメンの 有 効 性 及 び 安 全 性 を 評 価 することを 目 的 として 2007 年 4 月 から 実 施 された 全 症 例 が 投 与 開 始 後 24 週 を 経 過 した 2008 年 5 月 時 点 で 有 効 性 及 び 安 全 性 のデータをカットオフし 中 間 集 計 を 実 施 した 結 果 以 下 の 成 績 が 得 られている なお OSについては 2009 年 7 月 までの 追 跡 調 査 結 果 を 示 した 用 法 用 量 は 3 週 間 を 1 サイクルとし 1 日 目 に 本 薬 100mg/m 2 を 2 時 間 かけて 静 脈 内 投 与 後 S-1 80mg/m 2 /day を 1 日 目 の 夕 食 後 から 15 日 目 の 朝 食 後 まで 1 日 2 回 経 口 投 与 するこ ととした 55 例 が 登 録 され 主 要 評 価 項 目 である 奏 効 率 [95%CI]は 59%[44.2%, 72.4%] 病 勢 制 御 31