老年期認知症研究会誌 Vol 図 1 アメリカ睡眠障害学会による睡眠障害国際分類 10 (The International Classification of Sleep Disorders 2nd edition-, ICSD-2, 2005) 図 2 不規則型睡眠 覚醒パターン
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- ふじよし たかぎ
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1 Sleep problems in dementia 三 島 和 夫 * AD アルツハイマー 病 及 びアルツハイマー 型 老 年 認 知 症 (ADと 統 一 記 載 )ではアセチルコリン セ ロトニン ドーパミン ノルアドレナリン ソマ トスタチンなどの 睡 眠 覚 醒 及 び 概 日 リズムを 駆 動 する 神 経 核 神 経 伝 達 系 の 起 始 神 経 核 の 障 害 も しくは 神 経 伝 達 物 質 量 の 変 化 のため 睡 眠 障 害 の 合 併 頻 度 が 極 めて 高 い AD 患 者 の 睡 眠 脳 波 で は 睡 眠 段 階 1 2などの 浅 い 睡 眠 中 途 覚 醒 回 数 中 途 覚 醒 時 間 の 増 加 がみられ 徐 波 睡 眠 の 減 少 や 中 途 覚 醒 の 増 加 は 発 症 早 期 から 認 められ 総 睡 眠 時 間 及 び 睡 眠 効 率 は 著 しく 減 少 する これら の 睡 眠 構 築 の 異 常 は 病 期 の 進 行 につれてより 顕 著 になり 重 度 のAD 患 者 ではわずか 連 続 1 時 間 程 度 の 覚 醒 もしくは 睡 眠 状 態 さえ 維 持 することができ ない 1,2) 加 えてAD 患 者 では 睡 眠 時 呼 吸 障 害 周 期 性 四 肢 運 動 障 害 むずむず 脚 症 候 群 レム 睡 眠 行 動 障 害 などの 種 々の 睡 眠 障 害 が 高 い 頻 度 で 合 併 す る また うつ 病 や 疼 痛 などの 睡 眠 障 害 を 引 き 起 こす 疾 患 やその 治 療 薬 の 副 作 用 生 物 時 計 の 機 能 低 下 など 複 合 的 な 要 因 によって 不 眠 や 過 眠 が 生 じ る 夜 間 不 眠 および 覚 醒 時 に 随 伴 して 生 じる 徘 徊 焦 燥 興 奮 暴 力 行 為 などの 行 動 障 害 は 家 族 および 介 護 者 を 疲 弊 させ 在 宅 介 護 を 困 難 にし 施 設 入 所 に 至 る 最 大 の 事 由 の 一 つとなっている 3) 認 知 症 患 者 の 介 護 者 の4 人 に1 人 がうつ 状 態 にある という 国 内 調 査 の 結 果 もある AD 認 知 症 では 睡 眠 覚 醒 や 生 物 時 計 の 制 御 核 神 経 投 射 路 が 存 在 する 視 床 下 部 脳 幹 に 広 範 かつ 重 度 の 器 質 障 害 を 有 しており 睡 眠 覚 醒 内 分 泌 機 能 自 律 神 経 機 能 リズムなどに 多 様 な 障 害 が 認 められる 4,5) 特 に ADではSCNの 変 性 脱 落 のためその 容 積 および 総 細 胞 数 が 著 しく 減 少 する ことが 組 織 病 理 学 的 に 明 らかにされている 6,7) そ の 結 果 AD 患 者 では 睡 眠 障 害 と 同 時 に 自 律 神 経 系, 内 分 泌 系, 循 環 器 系 など 広 範 な 生 理 機 能 リズ ムの 異 常 が 併 存 する. 例 えば 睡 眠 及 び 生 物 時 計 の 調 整 作 用 を 有 する 松 果 体 ホルモン メラトニン 5) リズムは 低 振 幅 となり AD 患 者 の 夜 間 血 中 およ 8) び 脳 脊 髄 液 中 のメラトニン 濃 度 は 著 しく 減 少 し, 逆 に 日 中 の 分 泌 抑 制 は 不 十 分 になる 9). 脳 器 質 障 害 の 程 度 がさほど 深 刻 でない 場 合 でも 社 会 スケ ジュールの 制 約 がきわめて 弱 い 時 や ヒト 概 日 リ ズムの 強 力 な 同 調 因 子 である 高 照 度 光 ( 自 然 光 ) に 暴 露 する 機 会 が 乏 しい 環 境 下 で 不 規 則 な 睡 眠 覚 醒 パターンが 出 現 することがある 認 知 症 患 者 の 睡 眠 障 害 ( 睡 眠 覚 醒 パターン) を 正 確 に 診 断 することは 容 易 ではない なぜなら ば 認 知 症 患 者 の 睡 眠 状 態 に 関 する 情 報 は 本 人 よりも 家 族 から 得 られる 場 合 が 圧 倒 的 に 多 く よ ほど 意 識 して 聴 取 しない 限 りそれらは 夜 間 不 眠 に 関 するものに 偏 向 しているためである 認 知 症 で 夜 間 不 眠 があると 治 療 者 はまず 不 眠 症 を 連 想 し * Kazuo MISHIMA, M.D., Ph.D.: Director, Department of Psychophysiology, National Institute of Mental Health, National Center of Neurology & Psychiatry 現 ) 独 立 行 政 法 人 国 立 精 神 神 経 医 療 研 究 センター 精 神 保 健 研 究 所 精 神 生 理 研 究 部 部 長
2 老年期認知症研究会誌 Vol 図 1 アメリカ睡眠障害学会による睡眠障害国際分類 10 (The International Classification of Sleep Disorders 2nd edition-, ICSD-2, 2005) 図 2 不規則型睡眠 覚醒パターンを呈したアルツハイマー病患者 4 症例 横軸は一日の時刻 縦軸は経過日数である 黒い横棒が活動量ロガーデータ アクチグラフ からアルゴリ ズムで判定した睡眠時間帯を示す 睡眠時間帯は一日の中で多数に分断しており 著しい夜間不眠とともに 午睡が多くみられるが 一日の総睡眠時間は6 8時間前後と正常範囲内である 110
3 認 知 症 の 睡 眠 問 題 やすいが この 先 入 観 は 誤 った 薬 物 療 法 を 選 択 させる 最 大 の 要 因 となる 持 続 する 夜 間 不 眠 が あっても 睡 眠 量 は 必 ずしも 減 少 しているとは 限 ら ず むしろ 生 物 リズム 障 害 に 基 づく 不 規 則 な 睡 眠 覚 醒 パターンの 一 断 面 をみていることが 少 なか らずある 現 在 睡 眠 障 害 は100 余 りに 分 類 され るが 1にアメリカ 睡 眠 障 害 学 会 による 睡 眠 障 害 国 際 分 類 (The International Classification of Sleep Disorders 2 nd edition-, ICSD-2, 2005)と 代 表 的 な 疾 患 を 示 した 10) この 中 で 夜 間 不 眠 を 呈 する 認 知 症 を 診 察 する 際 に 留 意 すべき 疾 患 として 概 日 リ ズム 睡 眠 障 害 ( 睡 眠 覚 醒 リズム 障 害 )の 一 型 で ある 不 規 則 型 睡 眠 覚 醒 タイプが 挙 げられる 本 症 は 健 常 人 でみられる24 時 間 周 期 で 交 代 性 に 出 現 する 睡 眠 覚 醒 の 昼 夜 2 相 性 パターンが 生 物 時 計 の 調 節 障 害 のために 崩 壊 し 睡 眠 と 覚 醒 がさま ざまな 時 間 帯 にさまざまな 持 続 時 間 をもって 出 現 する 病 態 をさす( 2) 10) 個 々の 睡 眠 エピソード の 出 現 パターンはきわめて 不 安 定 で 予 測 不 能 であ り 慢 性 的 な 不 眠 のために 夜 間 に 頻 回 に 覚 醒 し 昼 間 には 強 い 眠 気 があり 一 日 のうちのどのような 時 間 帯 にも 眠 ってしまう 4,11) 一 日 の 総 睡 眠 時 間 は 概 ね 年 齢 相 応 である 本 症 は 不 眠 症 とは 異 なっ て 催 眠 鎮 静 系 薬 物 は 無 効 であるため 鑑 別 診 断 が 望 まれるが 多 くのケースでは 誤 診 されている では 非 薬 物 的 アプローチを 第 一 選 択 することを 強 く 推 奨 している その 際 に 生 物 時 計 の 強 力 な 同 調 作 用 を 持 つ 環 境 光 の 確 保 は 有 用 なツールの 一 つになる 例 えば 加 齢 に 伴 いメラトニン 分 泌 が 低 下 する 原 因 は 不 明 であったが 我 々の 研 究 から 高 齢 者 が 暴 露 する 環 境 光 照 度 の 減 少 が 一 因 である ことが 明 らかになった 15) 全 盲 隔 離 環 境 極 地 圏 スペースフライトなどの 特 殊 環 境 を 除 けば 人 々は 十 分 な 生 活 環 境 光 を 享 受 していると 思 いが ちだ しかしながら 少 なくとも 一 部 の 高 齢 者 に 関 するかぎり そのような 認 識 は 正 しくない 以 前 調 査 を 行 った 高 齢 者 施 設 に 入 所 中 の 不 眠 高 齢 者 で は 日 中 でさえ 平 均 受 光 照 度 ( 網 膜 方 向 への 入 射 光 ) が300ルクス 程 度 ときわめて 低 い 水 準 にあること が 明 らかになった ちなみに 一 般 住 宅 での 夜 間 照 明 で500ルクス 前 後 コンビニエンスストアの 照 明 で1000ルクス 前 後 晴 日 の 室 内 窓 際 で2000ル クス 前 後 曇 天 の 戸 外 では 数 万 ルクス 以 上 の 照 度 が 得 られる 同 時 に これら 不 眠 高 齢 者 ではメラ トニンが 夜 間 に 著 しい 低 分 泌 を 示 していた 坐 位 水 平 視 で3000ルクス 弱 の 高 照 度 光 が 確 保 できる 特 殊 な 人 工 光 照 射 ルームで 4 週 間 にわたり 同 時 間 AD ADの 睡 眠 障 害 に 対 しては 夜 間 の 睡 眠 確 保 や 異 常 行 動 の 抑 制 のために 睡 眠 薬 や 抗 精 神 病 薬 が 用 いられていれる しかしながら 少 なくともAD の 睡 眠 障 害 や 行 動 障 害 に 関 しては 臨 床 で 頻 用 さ れている 抗 精 神 病 薬 の 効 果 は 極 めて 限 定 的 であ り むしろ 生 命 予 後 を 悪 化 させる 危 険 性 が 高 く 長 期 使 用 は 慎 むべきである 12-14) 同 様 に 鎮 静 系 抗 うつ 薬 ベンゾジアゼピンの 本 症 に 対 する 治 療 効 果 を 支 持 するエビデンスも 乏 しい したがって 確 定 診 断 がなされた 後 でも 薬 物 療 法 を 行 う 際 に は 絶 えずRisk-benefit balanceを 考 慮 する 必 要 があ る ADの 睡 眠 障 害 特 に 不 規 則 型 睡 眠 覚 醒 パター ンに 対 する 有 効 な 薬 物 療 法 がないこのような 現 状 を 踏 ま え NIH APA IPA Alzheimer s associationなど 多 くの 関 係 機 関 学 会 支 援 団 体 3 不 眠 高 齢 者 のメラトニン 分 泌 障 害 と 光 照 射 後 の 改 善 ( 文 献 15から 改 変 引 用 ) 健 常 若 年 者 ( 白 線 とグレー 領 域 ), 健 常 高 齢 者 ( 破 線 ), 光 照 射 前 ( ) 及 び 光 照 射 後 ( )の 不 眠 高 齢 者 での 血 中 メラトニン 分 泌 の 日 内 変 動.データは 平 均 値 ±SD で 示 す
4 老 年 期 認 知 症 研 究 会 誌 Vol 帯 での 光 暴 露 量 を 若 年 者 と 同 程 度 にまで 改 善 させ ると 不 眠 高 齢 者 群 のメラトニン 分 泌 レベルは 顕 著 に 増 大 し 対 照 健 常 高 齢 者 群 での 分 泌 量 のレベ ルを 越 えて 対 照 若 年 者 群 とほぼ 同 等 のレベル にまで 増 大 ( 回 復 )することが 明 らかになった ( 3) 15) また それと 同 時 に 不 眠 高 齢 者 群 の 夜 間 睡 眠 の 質 にも 改 善 が 認 められた このことは これまで 加 齢 に 伴 う 生 理 的 かつ 非 可 逆 的 な 老 化 現 象 と 考 えられていたメラトニン 分 泌 低 下 が 実 は 外 出 機 会 の 乏 しさなどによる 自 然 光 ( 高 照 度 光 ) 暴 露 の 減 少 によって 二 次 的 に 生 じている 可 能 性 を 示 唆 している 社 会 的 接 触 の 減 弱 日 中 の 活 動 量 の 減 少 感 覚 受 容 器 の 機 能 低 下 などのハンディ キャップを 有 する 一 部 の 高 齢 者 にとっては 日 常 生 活 での 光 環 境 の 劣 化 が 睡 眠 生 物 時 計 機 能 を 維 持 する 上 で 重 大 な 阻 害 要 因 となる 可 能 性 について 留 意 する 必 要 がある また 光 環 境 の 改 善 は,メ ラトニンに 限 らず, 自 律 神 経 系 や 他 の 内 分 泌 系 な ど 多 様 な 生 体 機 能 を 修 飾 する( 4) 4) これまで ほとんど 重 視 されることのなかった 生 活 環 境 光 と 睡 眠 調 節 の 関 連 についての 理 解 が 進 むことを 期 待 したい 1) Ancoli-Israel S, Parker L, Sinaee R, Fell RL, Kripke DF. Sleep fragmentation in patients from a nursing home. J Gerontol 1989;44:M ) 三 島 和 夫. 高 齢 者 認 知 症 患 者 の 睡 眠 障 害 と 治 療 上 の 留 意 点. 精 神 医 学 2007;49(5): ) Severson MA, Smith GE, Tangalos EG, et al. Patterns and predictors of institutionalization in community-based dementia patients. J Am Geriatr Soc 1994;42: ) Mishima K, Okawa M, Hozumi S, Hishikawa Y. Supplementary administration of artificial bright light and melatonin as potent treatment for disorganized circadian rest-activity, and dysfunctional autonomic and neuroendocrine systems in institutionalized demented elderly persons. Chronobiol Int 2000;17: ) Mishima K, Tozawa T, Satoh K, Matsumoto Y, Hishikawa Y, Okawa M. Melatonin secretion rhythm disorders in patients with senile dementia of Alzheimer's type with disturbed sleep-waking. Biol Psychiatry 1999;45(4): 脳 血 管 性 認 知 症 患 者 (84 歳, 女 性 )での 深 部 体 温 および 睡 眠 覚 醒 リズム.( 文 献 4 から 改 変 引 用 ) 観 察 7 日 目 から2 週 間 にわたり 午 前 9 時 から2 時 間 8000ルクスの 高 照 度 光 照 射 を 受 けた 後 に 深 部 体 温 リズム の 振 幅 増 大 と 概 日 規 則 性 が 改 善 している 下 段 はアクチグラフにより 持 続 的 に 測 定 した 睡 眠 覚 醒 リズム である 治 療 開 始 前 にはグレーボックスで 示 した 消 灯 時 間 帯 にも 頻 回 の 覚 醒 と 行 動 がみられていたが 光 照 射 後 には 夜 間 睡 眠 が 改 善 している このような 効 果 を 示 す 薬 物 は 現 時 点 では 知 られていない
5 認 知 症 の 睡 眠 問 題 6) Stopa EG, Volicer L, Kuo LV, et al. Pathologic evaluation of the human suprachiasmatic nucleus in severe dementia. J Neuropathol Exp Neurol 1999;58(1): ) S waab D F, F l i e r s E, Pa r t i m a n T S. T h e suprachiasmatic nucleus of the human brain in relation to sex, age and senile dementia. Brain Res 1985;342(1): ) Liu RY, Zhou JN, Van Heerikhuize J, Hofman MA, Swaab DF. Decreased melatonin levels in postmortem cerebrospinal fluid in relation to aging, Alzheimer's disease, and apolipoprotein E-epsilon4/4 genotype. J Clin Endocrinol Metab 1999;84(1): ) Ohashi Y, Okamoto N, Uchida K, Iyo M, Mori N, Morita Y. Daily rhythm of serum melatonin levels and effect of light exposure in patients with dementia of the Alzheimer's type. Biol Psychiatry 1999;45: )ICSD-2. The International Classification of Sleep Disorders, 2nd ed.: Diagnostic and Coding Manual. Westchester, Illinois: American Academy of Sleep Medicine, )Okawa M, Takahashi K, Sasaki H. Disturbance of circadian rhythms in severely brain-damaged patients correlated with CT findings. J Neurol 1986;233(5): )Ballard C, Howard R. Neuroleptic drugs in dementia: benefits and harm. Nat Rev Neurosci 2006;7(6): )Lee PE, Gill SS, Freedman M, Bronskill SE, Hillmer MP, Rochon PA. Atypical antipsychotic drugs in the treatment of behavioural and psychological symptoms of dementia: systematic review. Bmj 2004;329(7457):75. 14)FDA Public Health Advisory Deaths with Antipsychotics in Elderly Patients with Behavioral Disturbances. advisory/antipsychotics.htm 15)Mishima K, Okawa M, Shimizu T, Hishikawa Y. Diminished melatonin secretion in the elderly caused by insufficient environmental illumination. J Clin Endocrinol Metab 2001;86: この 論 文 は 平 成 20 年 10 月 25 日 ( 土 ) 第 17 回 中 部 老 年 期 認 知 症 研 究 会 で 発 表 された 内 容 です
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