0. 概要 0.1. シェーマ 66 歳以上 75 歳以下未治療多発性骨髄腫 76 歳以上未治療多発性骨髄腫適格不適格症例特異的 IgH 検索 FISH 全例測定登録 t(4,14), t(14,16), del17p) 骨髄中 PBSC 中 svcd 4cycle ( 週 2 投与 2, 週 1

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ひろみさわい
7 years ago
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1 Fukuoka Blood and Marrow Transplantation Group (FBMTG) 未治療高齢者多発性骨髄腫に対する寛解導入療法 / 移植前処置 / 地固め療法に新規薬剤を用いた自家末梢血幹細胞移植の有効性と安全性を確認する第 Ⅱ 相臨床研究 -FBMTG EMM13- 臨床研究実施計画書初版 :2012 年 6 月 15 日第 2 版 :2013 年 1 月 25 日第 2.1 版 :2016 年 1 月 21 日研究代表者研究責任者九州大学病院血液腫瘍内科赤司浩一 akashi@med.kyushu-u.ac.jp 福岡市東区馬出 TEL: FAX: 九州大学病院血液腫瘍内科宮本敏浩 toshmiya@intmed1.med.kyushu-u.ac.jp 福岡市東区馬出 TEL: FAX:

2 0. 概要 0.1. シェーマ 66 歳以上 75 歳以下未治療多発性骨髄腫 76 歳以上未治療多発性骨髄腫適格不適格症例特異的 IgH 検索 FISH 全例測定登録 t(4,14), t(14,16), del17p) 骨髄中 PBSC 中 svcd 4cycle ( 週 2 投与 2, 週 1 投与 2) LD-CY(3g/m 2 ) + G-CSF mobilization 採取 CD34 陽性細胞数 Bor(sc, day-4,-1) +Mel140 治療継続 CD34 陽性細胞採取不十分自家移植不適格付随研究未治療高齢者多発性骨髄腫における治療法と予後の検討骨髄中 auto-pbsct Day100 svtd 2cycle 生着確認日治療継続骨髄中評価 (TTP PFS OS TFI) 調査項目 ( 登録時 ) 患者背景年齢および性別多発性骨髄腫診断日パフォーマンスステータス骨髄腫のタイプ M 蛋白産生量 κ 鎖 λ 鎖 FLC 比 D&S ISS 血清カルシウム値血清クレアチニン値血清アルブミン値ヘモグロビン値骨融解病変髄外腫瘤有無染色体異常有無 t(4,14),t(14,16),del17p- 治療計画放射線療法有無調査項目 ( 寛解導入療法 ~ 地固め療法 ) 治療寛解導入療法後 PBSC 採取後移植 100 日後地固め療法後採取 CD34 陽性細胞数移植治療完遂 / 未完遂の別薬剤投与状況生着確認日 HCT-CI 有害事象 QoL 評価 (EORTC-QLQ-C30 MY20) 調査項目 (svcd 療法開始 2 年後 3 年後 ) 治療経過及び治療完了後の有効性および安全性評価結果生存 / 死亡 ( 死亡の場合は死亡日死因剖検所見 ) 原病の状況 :scr 維持 CR 維持 VGPR 維持 PR 維持 PD 初回治療後増悪の有無 ( 増悪ありの場合は日再発後の治療レジメン ) 二次発癌の有無 ( 発現ありの場合診断名を記載 ) QoL 評価 (EORTC-QLQ-C30 MY20) pg. 2

3 0.2. 目的 66 歳以上 75 歳以下の未治療多発性骨髄腫においてシクロホスファミド + デキサメサゾン併用ボルテゾミブ皮下投与による寛解導入療法に次いでボルテゾミブ併用減量メルファラン大量療法を実施後 100 日以降のボルテゾミブ + サリドマイド + デキサメサゾンによる地固め療法を行うことで認容性を高めた自家末梢血幹細胞移植の有効性と安全性を検討するまた症例特異的 IgH-PCR 検査で検索が可能な症例には初診時および寛解導入療法後採取した末梢血幹細胞自家末梢血幹細胞移植後地固め療法後に症例特異的 IgH-PCR 検査による分子学的微小残存病変 () の検出を行いその有用性を評価する 0.3. 対象症例 ( 登録時適格基準 ) 選択基準 1) IMWG の診断基準を満たす症候性多発性骨髄腫の症例 2) 治療の指標となる M 蛋白が血清もしくは尿中で計測できる 3) 一般状態が良好 (Performance Status; PS が 0~1) である症例溶骨性病変による PS 悪化 (PS が 2~3) はその限りでない多発性骨髄腫の症状に起因する PS 悪化 (PS が 2~3) であり寛解導入療法により PS1 以下に改善すると考えられる場合はその限りではない 4) 66 歳以上 75 歳以下の症例 5) 主要臓器の機能が保たれている症例 1 好中球数が 1,000/mm 3 以上 2 血小板が 7.5 万 /mm 3 以上 3 血清総ビリルビン値が施設正常上限値の 3 倍未満 4 血清 AST ALT 値が施設正常上限値の 5 倍未満 5 血清クレアチニン値が施設正常上限値の 3 倍未満 6 心機能 Ejection Fraction が 50% 以上 7 SpO 2 が 93% 以上 ( 酸素吸入なしの条件下で ) 6) 3 ヵ月以上の生存が期待できる 7) 女性患者の場合は閉経後 ( 最終月経から 1 年以上経過している患者 ) もしくは外科的避妊または適切な方法 ( 避妊薬避妊具等 ) で研究期間中避妊する意思がある男性患者の場合は研究期間中適切な方法による避妊に合意している 8) 告知を受けている患者で担当医師から本研究の内容について所定の同意文書およびその他の説明文書を用いて十分に説明を受け自由意思により本研究参加に文書で同意が得られている除外基準 1) 非分泌型の骨髄腫形質細胞性白血病 2) HIV 抗体陽性 HBs 抗原陽性 HCV 抗体陽性の症例 3) コントロール不良な肝機能障害腎機能障害心機能障害肺機能障害糖尿病高血圧感染症がある症例 4) Grade2 以上の末梢神経障害または神経障害性疼痛がある症例 5) 活動性で進行期の重複癌 ( 同時性重複癌および無病期間が 5 年以内の異時性重複癌ただし局所治療により治癒と判断された子宮頸部胃大腸における Carcinoma in Situ 相当の病変は活動性の重複癌に含めない ) 6) 統合失調症などの重症な精神障害のある症例 7) 妊婦および研究期間中に妊娠する可能性があるまたは授乳中の症例 8) マンニトールまたはホウ素に対して過敏症の既往歴がある症例 9) 臨床所見にて肺臓炎 ( 間質性肺炎 ), 肺線維症を有する症例, あるいは症状の有無に関わらず胸部 CT( 高分解能 CT) で両側性に間質の異常陰影 ( すりガラス状や線状陰影 ) を認める症例 ( 必要に応じて呼吸器等専門の医師と相談する ) 10) 全身状態の改善又は初期の腫瘍量減少を目的とした短期間のステロイド以外の治療を行った症例 pg. 3

4 11) その他担当医師が対象として不適当と判断した症例 0.4. プロトコール治療計画寛解導入療法ボルテゾミブシクロホスファミドデキサメサゾン療法 (svcd 療法 ) 薬剤名投与量経路ボルテゾミブ 1.3mg/m 2 sc シクロホスファミド 500mg/m 2 po/iv デキサメサゾン 40 mg/body po/iv 以上 21 日を 1 コースとして 2 コース実施する第 1 コースは入院で実施する薬剤名投与量経路ボルテゾミブ 1.3mg/m 2 sc シクロホスファミド 300mg/ m 2 po/iv デキサメサゾン 40 mg/body po/iv 以上 35 日を 1 コースとして第 3, 4 コースを実施する 4 コース終了後 PR 以上であれば末梢血幹細胞採取および自家末梢血幹細胞移植を実施する PR 未満であった場合など svcd 療法 4 コース終了後に自家末梢血幹細胞移植を行わない場合以後は付随のコホート研究へ移行する svcd 療法を継続する場合は 9 コースを目安として実施する ( ボルテゾミブ総投与量として 40mg/m 2 ) ボルテゾミブは 2.5mg/ml となるよう生理食塩水で溶解することを推奨する投与箇所は下図を参考にローテートして腹部および下肢に投与することを推奨するデキサメサゾンを静脈内投与する場合はデキサメサゾンとして 33mg( デキサメサゾンリン酸エステルとして 40mg) 投与する第 1 コース治療開始時の減量基準感染症合併のリスクが高いなど担当医の判断により減量が必要と考えられる患者に対してはボルテゾミブの減量または週 1 回投与シクロホスファミドの減量デキサメサゾンの減量をそれぞれ行った上で治療開始することを許容するその場合実際に投与した量を報告書に正しく記載するまた有害事象が軽度の場合は次コース開始時など途中で投与量を本来の用量に戻すことを検討する pg. 4

5 0.4.2 自家末梢血幹細胞採取シクロホスファミド (CPA) 大量療法薬剤名投与量経路 1 2 シクロホスファミド ( エンドキサン ) 1.5g/m 2 3 時間 Div CD34 陽性細胞数は目標採取細胞数を個 /kg 以上とする 1 回目のハーベストレジメンで目標採取細胞数に至らなかった場合は再度 (2 回目 ) 採取を行ってもよいその際のハーベストレジメンは規定しないシクロホスファミド (CPA) 大量療法投与量変更基準肝機能腎機能等から担当医の判断により減量が必要と考えられる患者に対してはシクロホスファミドを減量して投与することを許容するその場合実際に投与した量を報告書に正しく記載する G-CSF 投与ならびにアフェレーシス化学療法終了後好中球数 1000/μL 未満になった日からあるいは採取予定日 5 日前から添付文書に準じて G-CSF 1 回または 2 分割の連日皮下注射を開始し末梢血幹細胞採取まで投与を続けるなおアフェレーシス当日に G-CSF 投与を行う場合はアフェレーシス開始 4 時間前以前に投与する移植前処置ボルテゾミブ併用減量メルファラン (L-PAM) 大量療法と自己末梢血幹細胞移植薬剤名投与量経路ボルテゾミブ 1.3mg/m 2 sc メルファラン (L-PAM) 70mg/m 2 div PBSCT メルファラン (L-PAM) 大量療法投与量変更基準腎機能障害 ( 血清クレアチニン 176.8μmol/L 以上 ) 又は腎不全を合併する患者及び担当医の判断により減量が必要と判断した患者 ( 全身状態が悪い患者 ) に対しては L-PAM の用量を 100mg/m 2 (50mg/m 2 2) に減量して投与する治療開始時のボルテゾミブの投与量変更基準寛解導入療法にてボルテゾミブを減量していた場合減量後の用量で投与する地固め療法ボルテゾミブサリドマイドデキサメサゾン地固め療法 (svtd 地固め療法 ) 薬剤名投与量経路ボルテゾミブ 1.3mg/ m 2 sc サリドマイド 100mg/body po デキサメサゾン 40mg/body po/iv 以上 35 日を 1 コースとして必ず 2 コース実施するサリドマイド 100mg/boby 35 日間治療開始時のボルテゾミブ投与量変更基準寛解導入療法にてボルテゾミブを減量していた場合減量後の用量で投与する 0.5. 目標登録症例数 50 例 pg. 5

6 0.6. 症例登録期間 2013 年 6 月 1 日 ~2018 年 5 月 31 日 0.7. 調査項目登録後治療開始前に以下の項目について収集する患者背景年齢及び性別多発性骨髄腫診断日パフォーマンスステータス (PS) 骨髄腫のタイプ :IgG 型 /IgA 型 /IgD 型 /IgM 型 /BJP 型 / 非分泌型 M 蛋白産生量血清 Free light chain:κ 鎖 (mg/l) λ 鎖 (mg/l) FLC 比 International Staging System(ISS):Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ 期 Durie&Salmon(D&S):Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ 亜分類 :A/B 血清カルシウム値 (mg/dl) 血清クレアチニン値 (mg/dl) 血清アルブミン値 (g/dl) ヘモグロビン値 (g/dl) 骨融解病変 : あり / なし髄外腫瘤 : あり / なし染色体異常 t(4,14): あり / なし染色体異常 t(14,16): あり / なし染色体異常 del17p-: あり / なし治療計画放射線療法 : あり / なし 0.8. 主要評価指標 Primary Endpoint 自家末梢血幹細胞移植 100 日後の VGPR 以上の奏効率 (scr+cr+vgpr) 0.9. 副次評価指標 Secondary Endpoint 寛解導入療法後の VGPR 以上の奏効率 (scr+cr+vgpr) 地固め療法後の VGPR 以上の奏効率 (scr+cr+vgpr) 3 年無増悪生存率 (3-yr PFS) 3 年生存率 (3-yr OS) 無増悪期間 (Time to Progression:TTP) 無治療期間 (Treatment Free Interval:TFI) 有害事象発生頻度自家末梢血幹細胞移植後地固め療法後の分子学的寛解率 (mcr) 採取幹細胞中の分子学的微小残存病変 () 治療開始後 3 年間の QOL 評価観察および報告のスケジュール観察項目 svcd 療法大量 CY+PBSC 採取ボルテゾミブ併用減量 L-PAM 大量 + 自家末梢血幹細胞移植 svtd 地固め療法薬剤投与状況有害事象薬剤投与状況有害事象 CD34 採取細胞数薬剤投与状況有害事象移植 CD34 細胞数生着確認日薬剤投与状況有害事象 pg. 6

7 症例報告書報告書名称収集項目提出期限初診時情報初診時調査項目治療開始の前日 svcd 療法 4 コース後 svcd 療法の観察項目と svcd 療法終了の 2 週間以内 PBSC 採取後大量 CY+PBSC 採取の観察項目と PBSC 採取後の 2 週間以内幹細胞移植後ボルテゾミブ併用減量 L-PAM 大量 + 自家末梢血幹細胞移植の観察項目と移植 100 日後の 4 週間以内 svtd 地固め療法後 svtd 療法の観察項目と svtd 療法終了後 2 週間以内 svcd 療法開始後 2 年転帰 svcd 療法開始後 2 年の 10 週間以内 svcd 療法開始後 3 年転帰 svcd 療法開始後 3 年の 10 週間以内観察報告タイムテーブル登録票報告書薬剤投与状況有害事象 QOL 評価については 22. 付録 QoL 評価項目とタイムテーブル (pg69) を参照免疫固定法による血清あるいは尿中 M 蛋白測定は原則保険の範囲内で実施可能な三菱化学メディエンス社にて実施するただし自施設内で測定可能な場合等施設毎の方法にて実施することを許容する血清フリーライトチェーン (κ λ) の測定は保険適応のある株式会社医学生物学研究所 (MBL) の試薬キットを使用して検査を実施する転帰測定 PBSC 採取状況 PBSCT 状況登録治療開始前 svcd 療法 1 コース svcd 療法 2 コース svcd 療法 3 コース svcd 療法 4 コース svcd 療法後大量 CY+PBSC 採取 PBSC 採取後 Bor+ 減量 L-PAM 大量 +PBSCT 移植後 100 日まで移植後 100 日後 svtd 地固め療法 1 コース svtd 地固め療法 2 コース svtd 地固め療法後 svcd 療法開始後 2 年 svcd 療法開始後 3 年 QoL 評価 pg. 7

8 の測定は免疫固定法による M 蛋白の消失有無に関わらず初診時寛解導入療法終了後幹細胞採取時自家末梢血幹細胞移植後地固め療法後に必ず実施する問合せ先研究事務局九州大学大学院医学研究院病態修復内科学福岡市東区馬出 TEL: FAX: fbmtg@intmed1.med.kyushu-u.ac.jp データセンター九州大学大学院医学研究院病態修復内科学福岡市東区馬出 TEL: FAX: fbmtg@intmed1.med.kyushu-u.ac.jp 受付時間 : 平日 10 時 ~17 時 ( 祝祭日土曜日曜年末年始を除く ) pg. 8

Japan Study Group for Cell Therapy and Transplantation(JSCT) 造血器腫瘍分科会 JSCT NHL04 びまん性大細胞型 B 細胞性リンパ腫に対する Rituximab を併用した Biweekly CHOP 療法および大量化学療法 + 自家

Japan Study Group for Cell Therapy and Transplantation(JSCT) 造血器腫瘍分科会 JSCT NHL04 びまん性大細胞型 B 細胞性リンパ腫に対する Rituximab を併用した Biweekly CHOP 療法および大量化学療法 + 自家末梢血幹細胞移植の有効性に関する検討多施設共同第 II 相試験実施計画概要書研究代表者原田実根九州大学病院第一内科