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1 多発性 髄腫の最新治療 牧 雅典 真庭地域 岡 医療センターがん診療連携フォーラム 3/1/2018

2 本 お話しする内容 1. 疫学と予後 2. 治療 ( ガイドライン ) 3. 新規薬剤について

3 本 お話しする内容 1. 疫学と予後 2. 治療 ( ガイドライン ) 3. 新規薬剤について

4 造 器腫瘍罹患率 ( 全国推計値 2013 年 ) 10 万 当たり 男性 性 ( ) 病 悪性リンパ腫 多発性 髄腫 国 がん研究センターがん情報サービス がん登録 統計

5 年齢階級別罹患率 ( 全国推計値 2011 年 ) 国 がん研究センターがん情報サービス がん登録 統計

6 罹患率 ( 左 ) と死亡率 ( 右 ) 年次推移 国 がん研究センターがん情報サービス がん登録 統計

7 本の全 存年次推移 Blood Cancer J. 2015; 5: e349

8 最 奏効別の 存期間 多発性 髄腫の診療指針第 4 版より引

9 本 お話しする内容 1. 疫学と予後 2. 治療 ( ガイドライン ) 3. 新規薬剤について

10 MGUS と形質細胞異常関連疾患の診断基準 MGUS: monoclonal gammopathy of undetermined significance International Myeloma Working Group (IMWG) 2014

11 多発性 髄腫の診断基準 ( 症候性 髄腫とくすぶり型 髄腫 ) International Myeloma Working Group (IMWG) 2014

12 多発性 髄腫の病期分類 Revised International Staging System (R ISS) 病期定義 OS 中央値 ( ) PFS 中央値 ( ) 5 年 OS (%) 5 年 PFS (%) Ⅰ 清 β2 ミクログロブリン値 < 3.5 mg/l かつ 清アルブミン値 3.5 g/dl かつ リスク CA がない かつ正常 LDH レベル NR Ⅱ Ⅰ でも Ⅲ でもない Ⅲ 清 β2 ミクログロブリン値 > 5.5 mg/l かつ リスク CA または正常 LDH レベル リスク CA (chromosomal abnormalities 染 体異常 ): 間期核 FISH で del(17p) かつ / または t(4;14) かつ / または t(14;16) OS: overall survival 全 存割合, PFS: progression free survival 無増悪 存割合, NR: not reached

13 多発性 髄腫の病期分類 Revised International Staging System (R ISS) J Clin Oncol 2015; 33: 2863

14 多発性 髄腫の治療の変遷 内会誌 105: 1238, 2016

15 我が国における多発性 髄腫新規薬剤の状況 2017 臨床 液 58: 1014, 2017

16 初発症候性多発性 髄腫の治療アルゴリズム 本 液学会造 器腫瘍診療ガイドライン 2013 年版より

17 再発 再燃 難治多発性 髄腫の治療アルゴリズム 本 液学会造 器腫瘍診療ガイドライン 2013 年版より

18 再発 難治性 髄腫患者に対する新規薬剤を中 とした救援療法

19 VRd VCd PAd KRd IRd Bd VTd Ld

20 VRd VCd KRd KCd IRd Bd

21 VRd Kd KRd DBd DLd ELd IRd PBd Pd

22 本 お話しする内容 1. 疫学と予後 2. 治療 ( ガイドライン ) 3. 新規薬剤について

23 再発 難治性 髄腫患者に対する新規薬剤の第 Ⅲ 相臨床試験結果 レジメン CR (%) VGPR (%) ORR (%) PFS 臨床試験名 Median (m) KRd ASPIRE Kd ENDEAVOR IRd TOURMALINE MM1 Pd MM 003 Pano Bd PANORAMA 1 DLd NR POLLUX DBd NR CASTOR ELd ELOQUENT 2

24 本 お話しする多発性 髄腫の新規薬剤 プロテアソーム阻害薬 (Proteasome inhibitor: PI) Carfilzomib( カルフィルゾミブ ; カイプロリス ) Ixazomib( イクサゾミブ ; ニンラーロ ) 免疫調節薬 (Immunomodulatory drugs: IMiDs) Pomalidomide( ポマリドミド ; ポマリスト ) ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬 (HDAC inhibitor) Panobinostat( パノビノスタット ; ファリーダック ) モノクローナル抗体 (Monoclonal antibody) Daratumumab( ダラツムマブ ; ダラザレックス )

25 カルフィルゾミブ ( カイプロリス ) の作 機序 ボルテゾミブと べ強 に阻害

26 カルフィルゾミブ ( カイプロリス ) の投与法 KRd: カルフィルゾミブ レナリドミド デキサメタゾン

27 カルフィルゾミブ ( カイプロリス ) の投与法 Kd: カルフィルゾミブ デキサメタゾン

28 カルフィルゾミブ ( カイプロリス ) の特記すべき副作

29 イクサゾミブ ( ニンラーロ ) の投与法 IRd: イクサゾミブ レナリドミド デキサメタゾン イクサゾミブ 特徴 PI として初の内服薬であり ボルテゾミブで 頻度にみられる末梢神経障害がきわめて少ない

30 イクサゾミブ ( ニンラーロ ) の特記すべき副作 1. 板減少症 2. 重度の胃腸障害 3. 膚障害 4. 末梢神経障害 5. 感染症 6. 可逆性後 質脳症症候群 国際共同第 Ⅲ 相試験において プラセボ群 (Rd 群 ) と 較して IRd 群で発現頻度が 10% 以上 かった主な有害事象は 板減少症 (24% vs 11%) と嘔吐 (23% vs 12%) である

31 免疫調節薬 (IMiDs) の作 機序 IMiDs は セレブロンと結合し細胞タンパク質の分解を制御することで薬理作 を発揮する 免疫調節作 として抗原提 細胞による CD4/CD8 陽性 T リンパ球活性化の増強 NK 細胞及び NKT 細胞の活性化など 直接の抗 髄腫作 として Ikaros/Aiolos の分解がある ( 髄腫細胞の増殖停 とアポトーシスを誘導 )

32 各免疫調節薬 (IMiDs) の特徴 液内科 75: 456, 2017

33 ポマリドミド ( ポマリスト ) の投与法 Pd: ポマリドミド デキサメタゾン 特徴レナリドミド耐性細胞に有効である また cytotoxic T cell や NK 細胞の増加及び IFN γ perforin など殺細胞因 の産 亢進など免疫賦活化作 も強いと考えられる

34 ポマリドミド ( ポマリスト ) の頻度の い有害事象 1. 感染症 68% (grade3 以上 34%) 2. 貧 52% (grade3 以上 33%) 3. 好中球減少症 51% (grade3 以上 48%) 4. 疲労 34% (grade3 以上 5%) 5. 板減少症 30% (grade3 以上 22%) 好中球減少に対する注意が必要で 好中球数によって 適宜 休薬 減量を うことや G CSF の予防投与が推奨されている

35 ポマリドミド ( ポマリスト ) の注意すべき副作 栓塞栓症 抗 栓薬あるいは抗凝固薬の予防投与が推奨されている

36 パノビノスタット ( ファリーダック ) の作 機序

37 パノビノスタット ( ファリーダック ) の投与法 Pano Bd: パノビノスタット ボルテゾミブ デキサメタゾン

38 パノビノスタット ( ファリーダック ) の主な副作 1. QT 間隔延 (1.3%) 2. 板減少症 (50.7%) 好中球減少症 (21.8%) 貧 (25.5%) 3. 出 ( %) 4. 感染症 ( %) 5. 下痢 (50.9%) 悪 (23.4%) 嘔吐 (16.3%) 6. 低 圧 (6.3%) 起 性低 圧 (4.7%) 失神 (2.1%) 意識消失 (0.8%)

39 ダラツムマブ ( ダラザレックス ) の作 機序

40 DLd 療法の投与法 DLd: ダラツムマブ レナリドミド デキサメタゾン

41 DBd 療法の投与法 DBd: ダラツムマブ ボルテゾミブ デキサメタゾン

42 ダラツムマブ ( ダラザレックス ) の副作 特に注意を要する重要な副作 1. Infusion reaction 2. 間接クームス試験への 渉 3. 髄抑制 4. 感染症 5. 腫瘍崩壊症候群

43 ダラツムマブ ( ダラザレックス ) の副作 Infusion reaction 1. 呼吸器系の症状を多く認めた 主な症状 : 閉 咳嗽 咽喉刺激感 悪寒 嘔吐等その他の症状 : 喘鳴 アレルギー性 炎 発熱 低 圧等重度の症状 : アナフィラキシー 気管 痙攣 呼吸困難 低酸素症等 2. 初回投与時に多い 3. 投与開始後 2 時間以内に 部分が発症する

44 ダラツムマブ ( ダラザレックス ) の副作 間接クームス試験への 渉 ダラツムマブが 球膜表 上に発現している CD38 と結合すると不規則抗体の検出を 的とする間接クームス試験において偽陽性になることがある この 渉は ダラツムマブ治療中及び最終投与から 6 か 後まで続く可能性がある

45 再発 難治性 髄腫患者に対する新規薬剤治療効果の Meta Analysis J Clin Oncol 2017; 35: 1312

46 まとめ 多発性 髄腫は プロテアソーム阻害剤である bortezomib が臨床導 されて以後 免疫調節薬 モノクローナル抗体治療薬含め新規薬剤が続々と開発され治療成績は 幅に改善している 治療を選択するにあたり 症例ごとに臨床病理 ( 髄腫関連臓器障害や検査値異常 髄外病変 既往歴など ) 分 病態 ( 染 体異常 免疫学的表現型など ) 治療経過 ( 前治療歴 治療反応性など ) と患者背景 ( 家族構成 居住地など ) を評価 検討する必要がある

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