MM 形質細胞が腫瘍化し骨髄で増殖する血液がん異常な抗体 (M 蛋白 ) を産生リンパ腫白血病についで多い発症年齢が高い : 発症年齢中央値 66 歳年齢調整罹患率 (2011 年 ): 男性 2.9 人 /10 万人女性 2.4 人 /10 万人治癒させることはできないが治療は可能

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きゅういちかがんじ
5 years ago
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1 6 Multiple Myeloma MM

2 MM 形質細胞が腫瘍化し骨髄で増殖する血液がん異常な抗体 (M 蛋白 ) を産生リンパ腫白血病についで多い発症年齢が高い : 発症年齢中央値 66 歳年齢調整罹患率 (2011 年 ): 男性 2.9 人 /10 万人女性 2.4 人 /10 万人治癒させることはできないが治療は可能生存期間 5 年生存率 : 25% 10 年生存率 : 3-5% 現在は? 生存期間中央値 : 3-4 年 5-10 年前

3 抗体 T B

4 M

5 ( 重鎖 ) ( 軽鎖 ) L H

6 M H IgA IgG IgD L κ λ IgG κ IgM L H FLC

7 M κ λ IgG IgA IgM IgD BJ ,251 BJ L M

8 MM 形質細胞が腫瘍化し骨髄で増殖する血液がん異常な抗体 (M 蛋白 ) を産生リンパ腫白血病についで多い発症年齢が高い : 発症年齢中央値 66 歳年齢調整罹患率 (2011 年 ): 男性 2.9 人 /10 万人女性 2.4 人 /10 万人治癒させることはできないが治療は可能生存期間 5 年生存率 : 25% 10 年生存率 : 3-5% 現在は? 生存期間中央値 : 3-4 年 5-10 年前

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(2001-2010) 社内教育資料 1.0 Overall survival from diagnosis for all patients 全年齢 Overall survival from diagnosis for patients 65 歳 0.9 1.0 Proportion Surviving 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 p=0.

10 ( ) 社内教育資料 1.0 Overall survival from diagnosis for all patients 全年齢 Overall survival from diagnosis for patients 65 歳 Proportion Surviving p= p< Follow up from Diagnosis (Years) Follow up from Diagnosis (Years) Leukemia 2014 ;28:

11 ( ) 社内教育資料 OS comparison between patients receiving one of the newer drugs as part of initial therapy and patients not receiving one of these regimens in 631 (62% of 1021 in whom treatment data was available). Proportion Surviving p<0.001 Received novel agent at diagnosis No novel agent at diagnosis Follow up from Diagnosis (Years) Received novel agent No novel agent 生存期間中央値 7.3 年 3.8 年 Leukemia 2014 ;28:

12 M 蛋白骨髄腫細胞

13 骨髄中を骨髄腫細胞が埋め尽くすために正常な血液細胞がつくられなくなる貧血になりやすくなるめまいだるさ疲れやすさ息切れ動悸など感染しやすくなる発熱かぜによる咳やのどの痛み尿路感染症口内炎など出血しやすくなる血が止まりにくくなる青あざ鼻血歯茎から出血など

消化器などに沈着する感染しやすくなる発熱かぜによる咳や喉の痛み尿路感染症口内炎など過粘稠度症候群

14 M M 蛋白が大量につくられるために正常な抗体 (IgG) が減ったり臓器の機能が低下する正常な抗体が少なくなる血液中に M 蛋白が溜まり血液をドロドロにする腎臓心臓神経消化器などに沈着する感染しやすくなる発熱かぜによる咳や喉の痛み尿路感染症口内炎など過粘稠度症候群頭痛目が見えにくくなるなど腎障害, アミロイドーシス尿が減るむくみ不整脈手足のしびれ下痢など + 心 : 不整脈 ( 突然死 )

15 骨髄腫細胞によって骨の新陳代謝 ( 破壊と形成 ) のバランスが崩れる骨がもろくなる血液中にカルシウムが溶け出す骨折腰や背中の痛みなど高カルシウム血症口が渇く尿が異常に増える便秘ぼんやりするなど

16 Osteopenia( 骨減少症 ) 骨の抜き打ち像 (Punched out shadow) 頭蓋骨に多く骨盤鎖骨肩甲骨などで認められる溶骨性変化脊椎骨の溶骨性変化圧迫骨折

17 単球前駆破骨細胞破骨細胞間質細胞 VLA-4 MIP-1 RANK 刺激 RANKL 骨芽細胞分化抑制骨形成酸性環境骨吸収骨髄腫細胞骨細胞骨基質

18 MRI M β2 FLC M CD38

19 M 血清蛋白分画 M 蛋白の有無を確認 IgG 型骨髄腫血清免疫電気泳動 M 蛋白の種類を同定 IgA IgG 型骨髄腫血清免疫固定法微量な M 蛋白複数の M 蛋白を検出

20 FLC Free light chain M FLCLCMM, AL M FLC κ /λm MGUS κ /λ stringent CR scr

21 FLC 正常値遊離 κ 鎖 : mg/l 遊離 λ 鎖 : mg/l κ/λ 鎖比 : くすぶり型骨髄腫 ( 無症候性骨髄腫 ) では 1 血清 M 蛋白 3g/dl 2 骨髄中の骨髄腫細胞 10% 3 κ/λ 比もしくは 8 全てを満たせば 5 年で 76% が症候性骨髄腫へ進行 Blood 2008; 111:

l l G10 30% FISH l 14q3255 75% Unfavourable

22 l l G10 30% FISH l 14q % Unfavourable risk) FISH t(4;14) t(14;16) or t(14;20) FISH 17p13, 1q21 Hypodiploidy) G 13 aneuplaoidy Favourable risk hyperdiploidyfisht(11;14) or t(6;14)

23 IMWG2003 M MGUS M 3g/dL 3g/dL 10% 10% 10% M M M M 年 1% の割合で症候性骨髄腫へ進行する年 10% の割合で症候性へ進展するという報告あり

24 CRABO Calcium elevation 11mg/dL Renal dysfunction Anemia Bone disease Other etc. 2mg/dL 10g/dL * アミロイド :M 蛋白が変性 ( 分解 ) したもの組織に沈着しアミロイドーシスを来す

25 1 Durie & Salmon 病期分類 * ただし腎障害例では各病期間に生存期間の差がみられない

26 2 ALB: 活動性と逆相関 β 2 MG: 腫瘍体積と相関 LDH: 腫瘍量と相関 ISS 病期分類

27 Ⅱ or Ⅲ CRABO g/dl MGUS CRABO stage 10 80

28 n 寛解導入療法プラトー期の達成維持骨髄腫細胞の減量多剤化学療法 ( 年齢 QOL も考慮 ) 自家移植併用大量化学療法免疫固定法での血清尿中 M 蛋白が陰性化 (CR を達成 ) n 維持療法再発の遅延生存期間の延長を期待 n 支持療法 : 合併症治療や副作用対策 QOL の改善ビスフォスフォネート放射線照射等

29 IMWG scr CR VGPR PR SD PD CR FLCκ/λ M 5% M M 90%M 100mg/24h M 50%M 90% 200mg/24hFLC 50% 50% baseline25% M M FLC /

30 メルファラン (M, L-PAM) プレドニゾロン (PSL) ビンクリスチン (VCR) アドリアマイシン (ADM) デキサメタゾン (DEXA) シクロフォスファミド (CPA) MP 療法 CP 療法 VAD 療法 CVP 療法 MVP 療法

31 Thal Len Pom Bor

32 IMiDs

33 I-kB 分解阻害プロテアソーム可逆的競合阻害非可逆的結合阻害ボルテゾミブ (Bor) カーフィルゾミブ (CFZ) Bor 不応患者でも有効末梢神経障害を生じにくい国内未承認

34 <65

35 65 2 BD, Ld 3~4 3 BAD, BTD 3~4 G-CSF G-CSF VAD, HDD CBD, TD, TAD, BLd 3~4 Mel/

36 auto-pbsct( 自家末梢血幹細胞移植 ) 大量メルファラン療法後の骨髄救済目的 65 歳以下の患者に対する第一選択治療法 cure( 治癒 ) の治療ではなく PFS( 無増悪生存期間 ) OS( 全生存期間 ) を延長させる治療として位置付け可能な限り腫瘍量を減らすことを目的 allo-sct( 同種造血幹細胞移植 ) 移植関連死が多く (30% 前後 ) 標準的治療ではない

37 65 MPB MPT 9 MP, CP, VAD, HD-DEXA Bd, Td, Ld, MPL, MPTB, CTd Ld > MPT FIRST Bor 2 > 3 Phase IIIB UPFRONT Trial Bd 5ws > 3ws?

38 Bor Niesvizky R, et al. J Clin Oncol [Epub ahead of print]

39 Bor A Progression-Free Survival (proportion) Events, Median PFS, n n (%) months 95% CI VD (57) to 18.6 VTD (47) to 24.2 VMP (54) to 20.3 B Overall Survival (proportion) Events, Median OS, n n (%) months 95% CI VD (40) to NE VTD (37) to NE VMP (40) to NE No. of patients remaining Event Time (months) VD (n = 165) VTD (n =158) VMP (n = 163) Time (months) Grade 3 AE 78% 87% 83% PN FaSgue 22% 11% 27% 12% 20% 8% 2 剤併用 >3 剤併用 Diarrhea 11% 5% 10% Pneumonia 10% 6% 6% Neutropenia 2% 3% 19% DisconSnuaSon 29% 38% 34% Niesvizky R, et al. J Clin Oncol [Epub ahead of print]

40 Bor Bor + DEXA High-dose CPA Len + DEXA Pom + DEXA Bor 2 Panobinostat* + Bor + DEXA CFZ + DEXA etc. * パノビノスタット : ヒストン脱アセチル化酵素 (HDAC) 阻害薬ヒストンをアセチル化したままの状態にすることにより DNA とヒストンが離れた状態を維持することが出来がん抑制遺伝子の発現が高まることにより抗腫瘍効果を発揮するがん抑制遺伝子発現

41 皮下注製剤即効性発熱などの急性反応が少ない腎機能に影響を与えにくい低 Ca 血症を来しやすいデノスマブ ( ランマーク ) 間質細胞 VLA-4 MIP-1 骨病変に対する治療薬単球 RANK RANKL 骨芽細胞前駆破骨細胞刺激分化破骨細胞ゾレドロン酸 ( ゾメタ ) 静注製剤生存率を改善する? 骨沈着し長期間残存低 Ca 血症を来しにくい遅効性 (3-4 日 ) 発熱などの急性反応あり腎機能に影響を与える抑制骨形成酸性環境骨吸収骨髄腫細胞骨細胞骨基質

多発性骨髄腫国立病院機構岡山医療センター血液内科角南一貴

多発性骨髄腫国立病院機構岡山医療センター血液内科角南一貴多発性骨髄腫国立病院機構岡山医療センター血液内科角南一貴多発性骨髄腫の基本理解造血幹細胞から造られる血液細胞血液細胞は骨髄で造られます骨髄中の造血幹細胞がさまざまな種類の血液細胞に分化成熟しおのおのの役割を果たします B 細胞のはたらきと多発性骨髄腫異物が体内に侵入するとリンパ球のひとつ B 細胞は刺激を受けて形質細胞に分化します形質細胞は抗体というタンパク質を作り