9. 免疫

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なおみみやまる
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異物として数多く存在しています免疫とはこうした異物からからだを守る仕組みのことです免疫はまず異物を非自己として認識することから始まりさまざま

わたしたちは 2 種類の免疫をもつ自然免疫と獲得免疫免疫には体内に侵入した異物を認識してただちに排除する自然免疫と侵入した異物の情報をリンパ球が認識し

免疫細胞の種類 ) またここ三十年ほどの間に自然免疫による異物の認識という段階がなければ獲得免疫が始動しないことが分かり自然免疫と獲得免疫が相互に

その後天然痘に罹らないという農民の言い伝えからジェンナーはこれを天然痘の予防に使えないかと考え 1796 年牛痘にかかった女性の水疱から取り出した液体の一部を 8

1 9. 免疫自分とよそものを見分ける仕組み 9-1. 外界からからだを守る仕組み免疫とはわれわれを取り巻く環境にはウイルス細菌カビ原虫寄生虫といった病原体や花粉ハウスダストといった物質が異物として数多く存在しています免疫とはこうした異物からからだを守る仕組みのことです免疫はまず異物を非自己として認識することから始まりさまざまな細胞や分子が相互に関与しながらこれら非自己を排除しようとする複雑なネットワークを形成しています 9-2. わたしたちは 2 種類の免疫をもつ自然免疫と獲得免疫免疫には体内に侵入した異物を認識してただちに排除する自然免疫と侵入した異物の情報をリンパ球が認識しその情報に基づいて特定の異物を排除する獲得免疫が存在しますそれぞれの免疫で主役となる免疫細胞の種類は異なります ( 次ページ図. 免疫細胞の種類 ) またここ三十年ほどの間に自然免疫による異物の認識という段階がなければ獲得免疫が始動しないことが分かり自然免疫と獲得免疫が相互に補完して私たちの体を守っていることが明らかになりました研究者コラムエドワードジェンナー種痘 ~ 近代免疫学の父牛の乳搾りをしていて手の傷から牛痘に罹った人はその後天然痘に罹らないという農民の言い伝えからジェンナーはこれを天然痘の予防に使えないかと考え 1796 年牛痘にかかった女性の水疱から取り出した液体の一部を 8 歳の少年に接種しました少年は若干の発熱と不快感を訴えましたが深刻な症状にはなりませんでしたその後細心の注意を払って天然痘を接種したところ少年は天然痘には罹りませんでしたこの試みによって牛痘による天然痘予防法が成功しました 1798 年この成果を発表しジェンナーの種痘法は急速に普及し彼は近代免疫学の父と呼ばれるようになりましたその後天然痘ワクチンは改良されて 1980 年には WHO( 世界保健機関 ) は天然痘撲滅を宣言しました 93

2 B 細胞形質細胞リンパ系共通前駆細胞 NK/T 細胞前駆細胞 T 細胞細胞傷害性 T 細胞, ヘルパー T 細胞制御性 T 細胞,NKT 細胞自己複製 NK 細胞好酸球多能性造血幹細胞顆粒球共通前駆細胞好塩基球骨髄系共通前駆細胞未知の前駆細胞好中球樹状細胞単球マクロファージ肥満細胞 ( マスト細胞 ) 巨核球血小板赤血球系共通前駆細胞赤芽球赤血球免疫細胞の種類細菌病原体特異的成分細菌貪食受容体ファゴソーム TLR1 TLR2 TLR4 TLR5 病原体の DNA や RNA エンドソーム TLR3 TLR7 TLR8 TLR9 ファゴリソソームインターフェロンサイトカイン貪食作用の亢進細胞内シグナル伝達の誘導マクロファージ 94

自然免疫自然免疫とは受容体を介して侵入してきた病原体や異常になった自己の細胞をいち早く感知しそれを排除する仕組みです生体防御の最前線に位置している仕組みともいえますひとつの分子が多種類の異物病原体の分子に反応することができますが特定の病原体に繰り返し感染しても自然免疫能が増強することはありませんここで活躍している免疫担当細胞は主に好中球やマクロファージ

3 自然免疫自然免疫とは受容体を介して侵入してきた病原体や異常になった自己の細胞をいち早く感知しそれを排除する仕組みです生体防御の最前線に位置している仕組みともいえますひとつの分子が多種類の異物病原体の分子に反応することができますが特定の病原体に繰り返し感染しても自然免疫能が増強することはありませんここで活躍している免疫担当細胞は主に好中球やマクロファージ樹状細胞といった食細胞です抗 TLR/Mincle 抗体 MBL では自然免疫系の受容体である TLR や Mincle に対する抗体を揃えています Anti-Mincle(Mouse) mab の使用例病原体を排除する基本的な方法は大きく分けて二つあります 1) 抗菌分子が直接病原体に作用し穴をあける融解するなどして病原体を処理する 2) 食細胞が病原体を貪食処理する ( 前ページ図. マクロファージ ) 病原体を直接攻撃する分子には抗菌ペプチドリゾチームレクチン補体といった分子がありますレクチン補体などは病原体に結合することにより食細胞の貪食作用を促進させる作用も持っていますこうして病原体が貪食されやすくなった状態のことを病原体がオプソニン化されたと表現します自然免疫系では特定のグループの病原体に共通した分子や構造を認識するパターン認識受容体を介して病原体の侵入を感知しますパターン認識受容体には複数の種類があり病原体を感知した後貪食を促すタイプ細胞内シグナル伝達を起動させるタイプがあります細胞内シグナル伝達の結果サイトカインなどの発現が誘導され自然免疫系の活性化や適応免疫系との連携が生じます ( 前ページ図. マクロファージ ) 受容体の種類認識する物質受容体の例スカベンジャー受容体変性 LDL など SR-A, CD36 など Toll 様受容体 (TRL) 細菌ウイルス TLR1, TLR2 などヒトでは 10 種類 NOD 様受容体 (NLR) 細胞内寄生細菌 NOD1, NOD2, Nalp3 などヒトでは 23 種類 RIG-I 様受容体 (RLR) 細胞内ウイルス RIG-1, MDA-5, Lgp2 サイトカイン増殖因子関連製品 MBL ではサイトカインや増殖因子に対する抗体やキットを揃えています IL-33 ELISA キット抗体 IL-33 は様々な白血球に作用し主に Th2 型のサイトカイン産生を誘導し主に寄生虫感染に対する防御機構に関与しています IL-37 ELISA キット IL-37 は自然免疫の過度の炎症反応に対するサプレッサーとして重要な役割を担っていることが示唆されています関連製品の詳細につきましては MBL ライフサイエンスサイト ( ruo.mbl.co.jp/product/ cytokine/) をご覧下さい C 型レクチン受容体 (CLR) 真菌結核菌 Mincle, Dectin-1, Dectin-2 など 17 種類 95

4 Th1 がサイトカインを産生 IFN-γ によりマクロファージが活性化マクロファージの活性酸素や分解酵素の産生能が高まり病原体を殺傷 Th1 細胞 Th1 細胞 IFN-γ MHC クラス II IL-2 マクロファージ CTL MHC クラス I エフェクター CTL 異常細胞樹状細胞が MHC と共に提示するペブチドを T 細胞が認識 CTL が IL-2 により活性化増殖 CTL は Perforin Granzyme IFN-γ TNF-α などを産生し異常細胞にアポトーシスを誘導細胞性免疫獲得免疫獲得免疫とは感染した病原体を特異的に見分けそれを記憶することで同じ病原体に出会った時に効果的に病原体を排除できる仕組みです適応免疫とも呼ばれます自然免疫に比べると応答までにかかる時間は長く数日かかりますここで活躍している免疫担当細胞は主に T 細胞 ( 細胞障害性 T 細胞 1 ヘルパー T 細胞 2 など ) や B 細胞といったリンパ球です 1 細胞傷害性 T 細胞 (CTL またはキラー T 細胞 ) とは抗原を認識すると活性化し同じ病原体に感染した細胞を攻撃排除する T 細胞です 2 ヘルパー T 細胞とは抗原を認識すると活性化し同じ病原体を攻撃できる抗体を産生する B 細胞を選択的に活性化する T 細胞です獲得免疫の主な特徴は大きく分けると以下の通りです 1) 特異性と多様性 : 病原体は無数に存在しますが生体はそれら全てに対してそれぞれに特異的に反応できる分子を持ちますどのような病原体異物にも反応できますが自分自身 ( 自己 ) には反応しませんこれを自己寛容といいます 2) 免疫記憶 : 一度感染した病原体を記憶し再び同じ病原体に遭遇した際には感染発症を防ぎあるいは発症しても軽度で済むことができる迅速で効果的な免疫応答が発揮されます自然免疫と獲得免疫の相互作用自然免疫において末梢組織内に存在する樹状細胞は病原体を貪食して取りこみそれらをペプチドに分解しますそしてリンパ節や脾臓に移動して獲得免疫で働く T 細胞に抗原ペプチドを提示します ( 抗原提示 ) 樹状細胞から提示された抗原に対して反応することのできる T 細胞のうちヘルパー T 細胞は自然免疫で病原体を貪食する食細胞に対してその免疫反応を増強させるようにも働きかけています ( 図. 自然免疫と獲得免疫の相互作用 ) 96

5 オプソニン化中和抗体補体の活性化細菌抗体 Fc レセプターウイルス活性を失ったウイルス補体には 9 つの主成分がある 3 つの経路があるが抗体は補体 C1 から次々に補体を活性化していく C1 C4 補体食細胞食細胞は Fc レセプターによって細菌表面に結合した抗体に結合し効率的に貪食ウイルス感染細胞正常細胞細菌 C2 オプソニン化食細胞の動員膜障害複合体 (MAC) 形成による溶菌 C3 抗体の作用 9-3. わたしたちはなぜ予防注射で感染症から身を守れるのか? 獲得免疫と抗体獲得免疫は活躍するヘルパー T 細胞の種類や作用の仕方によってさらに細胞性免疫と液性免疫に分けられます細胞性免疫局所的に起こる免疫反応で CTL やマクロファージが直接細胞を攻撃する免疫反応です ( 前ページ図. 細胞性免疫 ) ヘルパー T 細胞の1 種である Th1 細胞が樹状細胞が提示する抗原を認識してサイトカインを産生しそのサイトカインによってマクロファージ細胞傷害性 T 細胞 (CTL) などの細胞が活性化されます活性化された CTL やマクロファージは低分子を分泌して病原体に感染した異常細胞を攻撃排除します一部の CTL はメモリー T 細胞となって異物に対する細胞傷害活性を持ったまま宿主内に記憶されます液性免疫液性免疫は B 細胞と抗体が中心となる免疫反応ですヘルパー T 細胞 Th2 細胞の産生するサイトカインにより B 細胞が刺激されると B 細胞が形質細胞へと分化し大量の抗体を産生し抗体は体液中を循環して全身に広がりますまた刺激された B 細胞の一部は抗原の情報を記憶しているメモリー B 細胞となって再度の感染の際には最初の反応より迅速にそしてより抗原に親和性が高い抗体を大量に産生することができます抗体の役割には下記のようなものがあります ( 図. 抗体の作用 ) 1) 抗体は病原菌に結合し ( オプソニン化 ) 食細胞の貪食を助けます 2) 抗体にはウイルスや毒素に結合することで感染力や毒性を失わせる作用 ( 中和作用 ) を持つものがあります 3) 抗原と結合した抗体は補体経路を活性化します補体はオプソニン化食細胞の炎症部位への誘導血管拡張溶菌細胞傷害などをひきおこします 97

6 H 鎖遺伝子 VH1 VH2 VH3 VH D1~25 JH1~6 Cμ H 鎖の可変部抗原結合部位 L 鎖の可変部 (x100~300) Fab L 鎖の定常部遺伝子の組換え再構成 VDJ C Fc ドメイン H 鎖の定常部遺伝子組換えによる免疫グロブリンの多様性免疫グロブリンの構造遺伝子再編成獲得免疫では多種多様な病原体に対してそれぞれ特異的に反応できる T 細胞や B 細胞が同じく多数存在しますこれは多様な抗原受容体をもつ T 細胞や B 細胞が存在しているためです T 細胞の抗原受容体を T 細胞受容体 (TCR) B 細胞の抗原受容体を免疫グロブリン (Ig) 1 と呼びます抗原受容体の多様性は遺伝子の再編成によって実現されています ( 図. 遺伝子組換えによる免疫グロブリンの多様性 ) 2 遺伝子の再編成では胸腺や骨髄で T 細胞や B 細胞が分化する過程でそれぞれの細胞の抗原受容体の遺伝子の切り貼りがおこなわれ抗原受容体に膨大なレパートリーがつくられます免疫グロブリンは 2 本の重鎖 (H 鎖 ) と 2 本の軽鎖 (L 鎖 ) の計 4 本のポリペプチド鎖が S-S 結合でつながれた分子で抗原はアミノ酸配列に多様性がある可変領域 (V 領域 ) に結合します H 鎖可変領域 (V H ) の構造配列はたくさんある V D J の遺伝子群からそれぞれ 1 個の遺伝子が L 鎖可変領域 (V L ) は V J の遺伝子群からそれぞれ 1 個の遺伝子が選ばれて再編成されます両者の組み合わせで計算上 1 千万種類以上の多様性が生み出されます TCR も同じような仕組みで抗原認識部位の多様性が生み出されます TCR は免疫グロブリンと異なり抗原分子そのものに直接結合するのではなく主要組織適合性複合体 (MHC) 分子上の抗原が分解されたペプチドを認識します自己反応性細胞の除去遺伝子再編成によって多種多様な抗原にそれぞれ特異的に反応する免疫 1 免疫グロブリンは放出されると抗体と呼ばれます 2 免疫グロブリン遺伝子の再編成メカニズムを解明した利根川進博士は 1987 年のノーベル生理学医学賞を受賞しています抗免疫グロブリン抗体 MBL では各種免疫グロブリン ( イムノグロブリン ) に対する抗体を揃えています IEP( 免疫電気泳動 ) に使用可能です製品ラインナップの詳細につきましては MBL ライフサイエンスサイト ( co.jp/sch/?g=17) をご覧下さい抗マウス β5t 抗体胸腺皮質上皮 (ctec) におけるポジティブセレクション ( 自己 MHC 拘束 ) に関わる胸腺特異的プロテアソームの新規サブユニット β5t に対する抗体です < 参考文献 > Murata S, et al. Science 316, (2007) 細胞が生み出されますがその中から自己に対して反応してしまうような免疫細胞は早期に排除されます 1 T 細胞の場合胸腺上皮細胞の細胞表面には主要組織適合性複合体 (MHC) が発現しておりそこには自己に由来するペプチド ( 自己抗原 ) が乗っています 2 この MHC と自己抗原の組み合わせに強く結合してしまう T 細胞は自己を攻撃する恐れがありアポトーシスで排除されるようにプログラムされています 98 逆に MHC が認識できない T 細胞はやがて死んでいきます

7 静脈胸管輸出リンパ管心臓動脈輸入リンパ管 T 細胞領域辺縁洞濾胞樹状細胞高内皮静脈 B 細胞領域 ( 濾胞 ) 高内皮細静脈リンパ節輸入リンパ管組織毛細血管胚中心髄洞髄策輸出リンパ管組織液リンパ管 T-B 境界領域リンパ管には静脈と同じように弁が着いていて逆流を防ぎますリンパ節の構造リンパ液と血液の循環 2 B 細胞の場合 B 細胞も T 細胞と同様に自己反応性の恐れのあるものは分化の過程で排除されます骨髄で未熟な B 細胞の受容体に周囲の細胞の表面分子や体液中の分子が強く結合するとその B 細胞は死んでしまいます結合がそれほ 1 二次リンパ器官にはリンパ節の他に脾臓腸管のバイエル板が含まれます抗原がリンパの流れに乗ったものはリンパ節で血液にはいったものは脾臓で腸管にはいったものはバイエル板で捕捉されますど強くない場合はもう一度遺伝子再編成がおこなわれますこのようにして選別された T 細胞や B 細胞は胸腺や骨髄から出てリンパ節に運ばれますリンパ節での免疫細胞の出会いリンパ管は先端の閉じた管として組織中にはりめぐらされています毛細血管からにじみだしてきた組織液はリンパ管壁の細胞の間を通ってリンパ管に流れ込みます ( 図. リンパ液と血液の循環 ) リンパ管にも弁が付いていて筋肉の運動によって体の中心に向かって流れるようになっていますリンパ液はリンパ節のような二次リンパ器官 1 に流れていきます ( 図. リンパ節の構造 ) 二次リンパ器官には抗原を提示した樹状細胞も移動してきており T 細胞や B 細胞などの免疫細胞が効率よく出会える仕組みになっています樹状細胞は輸入リンパ管を通ってリンパ節の T 細胞領域に移動します抗原特異的な T 細胞が樹状細胞と出会い活性化されるとエフェクター機能を持つようになりますエフェクター細胞となったキラー T 細胞とヘルパー抗 CD93 抗体 MBL ではヒト臍帯血由来ナイーブTリンパ球 (CD4 + CD45RA + 細胞 ) に反応する CD93 抗体 (mni- 11) を販売しておりますこの抗体はヒト臍帯血中のリンパ球 ( 特にナイーブTリンパ球 ) の新たな機能解析新生児の免疫システムの解明さらには再生医療分野での応用に有益な抗体であると考えられます 99

8 抗原 ( 病原体の一部など ) B 細胞取り込んだ抗原の断片輸入リンパ管 T 細胞動脈高内皮細静脈形質細胞抗体静脈輸出リンパ管リンパ節内でのリンパ球の活性化心臓へ T 細胞の一部はリンパ節から出て胸管から血液に入り組織に運ばれて機能を発揮します活性化した一部のヘルパー T 細胞は T-B 境界領域に移動します抗原を捕捉した B 細胞は T-B 領域であるいは高内皮細静脈を介してリンパ節に入り T 細胞領域を通る時に T 細胞と出会う機会を得ますこのとき抗原を捕捉している B 細胞とその抗原に特異的な T 細胞がうまく出会うと互いに活性化し合います ( 図. リンパ節内でのリンパ球活性化 ) こうした相互作用の結果さらに分化が進み親和性の高い成熟した質の優れた抗体を産生するようになります 9-4. 臓器移植をかんたんに行うことができない理由自己と非自己 MHC (Major Histocompatibility Complex; 主要組織適合性複合体 ) 私たちの細胞の表面には MHC という糖タンパク質がたくさん ( 細胞 1 つあたり 10 万の単位で ) 発現していますヒトにおける MHC のことを HLA (Human Leukocyte Antigen; ヒト白血球抗原 ) といいます HLA を規定している遺伝子領域は第 6 番染色体短腕にありタンパク質の構造および機能の違いからクラス I(HLA-A -B -C など ) クラス II(HLA-DR -DQ -DP など ) クラス III の遺伝子領域に分類されています HLA はヒトのなかで最も多型性 ( 個人差 ) を示す遺伝子で現在 HLA-A -B -C および -DR で 1 万種を超える遺伝子型が知られています (2015 年 4 月 hla.alleles.org/nomenclature/stats.html) そのため個体によって細胞表ジェノサーチ HLA ver.2 Luminex 機器で短時間で HLA 遺伝子型を判定する試薬ですジェノサーチ HPA ver2 血小板の表面抗原にも様々な遺伝子型があり血小板輸血のときには拒絶反応を防ぐため正確に判定することが必要ですジェノサーチ HPA ver.2 は血小板の表面抗原の複数の遺伝子領域をジェノサーチ HLA ver.2 と同じ原理で検査する試薬です面に発現している HLA 分子は非常に多様性に富んでいますこれにより自己と非自己 ( 外来の細菌やウイルス ) を識別し免疫反応を開始できます 100 骨髄移植や臓器移植では白血球の HLA 型が一致しない移植片は非自己とみなされるため HLA 型の一致不一致が治療効果に大きく影響を与えます

9 MHC クラス I ペプチド MHC クラス II ペプチドエンドソーム細胞外抗原エンドソエキソサイトーシス小胞エキソサイトーシス小胞 CLIP リソソームと融合してペプチドの合成ゴルジ体ゴルジ体細胞内抗原 MHC クラス Ⅰ 小胞体 MHC クラス II 小胞体 TAP ペプチド β2m インバリアント鎖プロテアソーム MHC クラス I と細胞内抗原ペプチド MHC クラス II と細胞外抗原ペプチド MHC に抗原ペプチドをのせるすべての有核細胞は MHC クラス I 分子を持っていて細胞内の抗原物質をペプチドに分解し MHC クラス I 分子とともに提示しますまた樹状細胞マクロファージ B 細胞は MHC クラス II も発現していて外来性の抗原ペプチドを MHC クラス II とともに提示しますこれらの細胞を抗原提示細胞と呼んでいます細胞内抗原タンパク質 ( 例えばウイルスが感染した細胞内で合成したウイルスタンパク質 ) は種々のタンパク質分解酵素をもつプロテアソームでペプチドに分解されます抗原ペプチドは小胞体膜に存在する抗原処理関連トランスポーター (TAP) により小胞体内に運搬されてクラス I 分子に結合しゴルジ体を経て細胞表面に運ばれます ( 図.MHC クラス I と細胞内抗原ペプチド ) 細胞外の抗原 ( 細菌ウイルス粒子可溶性タンパク質等 ) はエンドサイトーシスやファゴサイトーシスによって細胞内に取り込まれますこのような小胞はリソソームと融合し結果として細胞外抗原由来のペプチドを生成します新しく合成された MHC クラス II 分子の α 鎖と β 鎖はリボソームから小胞体に移動し蓋の役目をするインバリアント鎖と会合します抗原ペプチドが膜融合によって入ってくるとインバリアント鎖がはずれ抗原ペプチドと結合した MHC クラス II 分子は小胞輸送で細胞表面に運ばれます ( 図. MHC クラス II と細胞外抗原ペプチド ) 101

10 T-Select MHC Tetramer T 細胞受容体抗原特異的 T 細胞 Th17 IL-6+TGF-β Th2 IL-4 B 細胞 IL-4 IL-5 IL-10 IL-13 IL-12 抗体 Th1 MHC 分子 β2m IL-17 CD4 + T TGF-β Treg IL-10 TGF-β IL-2 IFN-γ TNF-α ペプチド蛍光標識物 MHC class II MDSC CTL 病原体 TLR 樹状細胞 S100A8/A9 CD8 + T パーフォリングランザイム IFN-γ TNF-α CD1d NKT MHC class I 標的細胞細胞死 MHC と T 細胞 T 細胞は T 細胞受容体 (TCR) だけでなく補助受容体である CD8 CD4 と共に MHC 分子に接触します細胞傷害性 T 細胞 (CTL) は表面に CD8 を発現しておりクラス I MHC 分子と結合します CTL はウイルス感染細胞などの標的細胞を認識することでパーフォリンやグランザイムを放出し直接アポトーシスを誘導して傷害しますヘルパー T 細胞 (Th 細胞 ) は表面に CD4 を発現しクラス II MHC 分子を表面に発現した細胞と結合します Th1 細胞は IL-2 や IFN-γ を産生し CTL やマクロファージ NK 細胞を活性化します Th2 細胞は IL-4 などのサイトカインを産生し B 細胞を活性します Th17 細胞は IL-17 を産生し炎症に関与します制御性 T 細胞 (Treg) は TGF-β や IL-10 を産生しいったん始まった免疫応答を能動的に終結させる機能をもっていると考えられていますがんワクチンがん細胞では細胞内でがんに特異的なタンパク質がペプチドまで分解されがん細胞表面にある MHC クラス I 分子と共にがん抗原ペプチドとして提示されますそれを認識するがん抗原ペプチド特異的な細胞傷害性 T 細胞 (CTL) が活性化されがん細胞を攻撃しますしかし CTL の数と力 ( 免疫力 ) が十分でない場合がんは増殖と転移を続けて悪性化しますがんワクチン療法は抗原ペプチドを患者の血管内に投与しがんに特異的な CTL を強力に誘導することでがんを治療する方法ですがんワクチン療法の効果を T-Select MHC tetramer MBL の MHC テトラマーは MHC とペプチドの複合体を 4 量体 ( テトラマー ) 化することで TCR との安定的な結合状態を維持し抗原特異的 T 細胞を検出できるツールです T-Select MHC Tetramer は FITC PEあるいはAPC(allophycocyanin) といった蛍光物質で標識されているためフローサイトメーターを用いて抗原特異的 T 細胞の検出が可能ですがんワクチン療法の研究などに使用されていますさらに健常人の末梢血からがん抗原特異的 CTL を誘導することにも成功しています T-Select MHC class II Tetramer MBLではヒトおよびマウスの MHC クラス II のテトラマーを開発販売しています抗原特異的な CD4 + T 細胞を検出できる本試薬は液性免疫や細胞性免疫の関係する様々な分野において重要な解析ツールとなることが期待されます更に強めるためがん抗原ペプチドを提示する樹状細胞などの抗原提示細胞を用いた工夫や遺伝子治療との併用などの研究が進められています 102

11 パイエル板抗原 ( 病原体の一部など ) 樹状細胞 M 細胞 IgA B 細胞領域胚中心 IgA IgM B 細胞抗原 ( 病原体の一部など ) T 細胞 IgA 産生形質細胞腸上皮 T 細胞領域輸出リンパ管活性化ヘルパー T 細胞 B 細胞腸管免疫胸管血流 9-5. 腸管は最大の免疫器官腸管免疫近年免疫学において最も注目されている分野の一つが腸管免疫です腸管免疫の特徴として免疫細胞の数が多いこと ( 特に IgA 産生細胞と CD4 + 細胞が重要な役割を果たします ) と感染症に対する防御のために免疫を活性化する一方栄養成分を摂取するために腸内細菌や食物に対しては免疫を抑制することなどが挙げられます腸管免疫関連抗体 MBL では腸管免疫に関連する M 細胞関連抗体を開発販売しております詳細は MBL ライフサイエンスサイト ( news/immunology_news/1.html) をご覧下さいヒトの腸管には 500 種類以上約 100 兆個の腸内細菌が生息し消化されなかった食物繊維などを発酵によって代謝しています腸内細菌は一定の構成比を保った腸内細菌叢 ( 腸内フローラ ) を形成しておりもう一つの臓器と呼ばれることもあります最近の研究で腸内細菌が腸管における免疫系の成熟 (T 細胞の分化の完了 ) やその機能維持に寄与していることが分かりその詳細なメカニズムが明らかになってきています例えばマウスを使った実験では腸内細菌の代謝産物の一つである酪酸が制御性 T 細胞の分化誘導を促進していることが報告されています酪酸にはヒストン脱アセチル化酵素の阻害作用があることが知られており酪酸によって未成熟な T 細胞の DNA のうち制御性 T 細胞への分化誘導に重要なFoxp3 遺伝子領域のヒストンのアセチル化が促進され遺伝子の発現がオンに切り替わることで制御性 T 細胞へと分化することが明らかになりました消化管の慢性炎症であるクローン病や潰瘍性大腸炎は近年の食生活の欧米化に伴って日本でも患者数が毎年増加していますこれら炎症性腸疾患の患者の腸内フローラに異常が認められることから自己免疫抗体検査と合わせて腸内フローラを調べることによって発症メカニズムの解明治療法の確立が期待されていますまた腸管の内壁に散在する M 細胞は腸内の消化物から様々な物質を取り込み粘膜直下の免疫細胞に渡す役割を担っています ( 図. 腸管免疫 ) M 細胞の抗原伝達機構の解明や経口摂取ワクチン ( 食べるワクチン ) の開発が行われています 103

9-6. 自分が自分を攻撃する自己免疫疾患自己免疫疾患とは免疫細胞が自己の物質を攻撃してしまうことで起こる疾患の総称です全身の組織に炎症が起こる全身性自己免疫疾患と特定の臓器を攻撃する抗体によって臓器の機能がおかされる臓器特異的自己免疫疾患に大別されます両者は発症機序も異なると考えられており前者は体中のどこにでもあるような抗原に免疫反応が起こり発症します一方

標的となった臓器や組織に慢性的な炎症が起こってリンパ球や食細胞が浸潤し組織が破壊されます自己の物質に対しては免疫系は反応を起こさないように出来ているにも関わらずなぜ自己免疫が働いてしまうのでしょうか?

12 9-6. 自分が自分を攻撃する自己免疫疾患自己免疫疾患とは免疫細胞が自己の物質を攻撃してしまうことで起こる疾患の総称です全身の組織に炎症が起こる全身性自己免疫疾患と特定の臓器を攻撃する抗体によって臓器の機能がおかされる臓器特異的自己免疫疾患に大別されます両者は発症機序も異なると考えられており前者は体中のどこにでもあるような抗原に免疫反応が起こり発症します一方後者はそれぞれの臓器の中の特定の組織中の抗原に対して自己免疫制御性 T 細胞関連抗体 MBL では自己免疫疾患と関わる制御性 T(Treg) 細胞関連抗体を開発販売していますマウス生体への投与で抗腫瘍活性を示す機能抗体や転写因子 Foxp3 をはじめとする Treg マーカー分子に対する抗体も多数揃えています反応が起こり発症しますどちらの場合も標的となった臓器や組織に慢性的な炎症が起こってリンパ球や食細胞が浸潤し組織が破壊されます自己の物質に対しては免疫系は反応を起こさないように出来ているにも関わらずなぜ自己免疫が働いてしまうのでしょうか? 多くの自己免疫疾患で発症機序や病態は未だ不明のままですが以下のような発症機序が明らかになっています一つは自己に対して反応してしまう免疫細胞を除去する仕組みが上手く機能しない場合ですこれは基本的に遺伝子の先天的な変異によって起こります例えば免疫性多腺性内分泌不全症 (Autoimmune polyendocrinopathycandidiasis-ectodermal dystrophy; APECED) は全身の腺組織に自己免 IgG サブクラス BS-NIA IgG4 MBL では自己免疫性膵炎の診断基準に採用されている血中 IgG4 の測定試薬を販売しています疫反応が起こりますこの原因遺伝子は AIRE で AIRE が欠損すると末梢特異的遺伝子の胸腺での発現が失われるために自己免疫反応性 T 細胞の除去がうまく行われません二つ目は免疫システムでバグが起こる場合です例えば普段免疫系から隔絶されている組織 ( 脳神経系眼精巣など ) の抗原 ( 隔絶抗原 ) を誤って攻撃してしまう場合や普段はタンパク質分子の内部に隠れている部位を抗原として誤って攻撃してしまう場合病原体と似ている自己の抗原を誤って攻撃してしまう場合などがありますまた制御性 T 細胞の機能が失われることにより自己免疫疾患が発症する場合もあります X 連鎖多腺性自己免疫不全症 (Immune dysregulation polyendocrinopathy, X-linked:IPEX) は種々の自己免疫性炎症疾患を発症しますがこの原因遺伝子は制御性 T 細胞 (Treg) の分化に重要なFoxp3 遺伝子です制御性 T 細胞の機能が失われると T 細胞の恒常的な活性化が起こります 104 自己免疫疾患検査フロ-チャートポスター下敷き自己免疫疾患の診断基準と治療指針第 7 版監修順天堂大学医学部附属順天堂医院膠原病リウマチ内科教授髙崎芳成先生

MBL と自己免疫疾患自己免疫疾患と血液中に現れる自己抗体には密接な関連性がみとめられることから自己抗体の検出は自己免疫疾患の診断の補助として非常に有用です多くの自己免疫疾患の診断基準に疾患特異的な自己抗体の検出項目がとりあげられています MBL では創業以来免疫学分子生物学の成果を取り入れ多数の自己免疫疾患の自己抗体検査試薬を開発してきました MBL 製品は

jp/ でも検査試薬疾患の特徴測定原理などをご紹介しています間接蛍光抗体法による抗核抗体検査試薬フルオロ HEPANA テストヒト咽頭がん由来の HEp-2 細胞を固定して貼り付けたスラ抗セントロメア抗体抗 Jo-1 抗体イドグラスに患者血清を反応させると HEp-2 細胞内の抗原分子に自己抗体が結合し蛍光色素標識二次抗体で検出すると様々な染色パターンが得られます

13 MBL と自己免疫疾患自己免疫疾患と血液中に現れる自己抗体には密接な関連性がみとめられることから自己抗体の検出は自己免疫疾患の診断の補助として非常に有用です多くの自己免疫疾患の診断基準に疾患特異的な自己抗体の検出項目がとりあげられています MBL では創業以来免疫学分子生物学の成果を取り入れ多数の自己免疫疾患の自己抗体検査試薬を開発してきました MBL 製品は国内外の多くの病院検査センタ大学で使用されていますベットサイドで手軽に行える簡便な検査から全自動機器によって短時間で多項目を同時に検査できる試薬まで様々なニーズに応えられる試薬を揃えています MBL 臨床検査薬サイトでも検査試薬疾患の特徴測定原理などをご紹介しています間接蛍光抗体法による抗核抗体検査試薬フルオロ HEPANA テストヒト咽頭がん由来の HEp-2 細胞を固定して貼り付けたスラ抗セントロメア抗体抗 Jo-1 抗体イドグラスに患者血清を反応させると HEp-2 細胞内の抗原分子に自己抗体が結合し蛍光色素標識二次抗体で検出すると様々な染色パターンが得られます染色パターンによって自己抗体の種類を推測できるので自己免疫疾患の一次スクリーニング検査として使用されてきました MBL のフルオロ HEPANA テストは染色パターンが明確で発売と同時に国内外の多くの病院施設で使用され自己免疫疾患診断の補助に貢献してきました HEp-2 細胞は核が大きく種々の細胞周期の細胞が含まれているためタンパク質の分布発現機能の解明さらに未知のタンパク質の発見と分子生物学の研究にも使われています対応抗原セントロメアタンパク質 CENP-B, CENP-A, CENP-C 間期核は個の微細な顆粒状の染色を認める M 期クロモソーム部に顆粒が配列するのが特徴である対応抗原ヒスチジル trna 合成酵素細胞質に細かな顆粒状染色がみられる自己免疫疾患と感染症の症状に関わるデスモグレイン天疱瘡は皮膚および粘膜を標的とする臓器特異的自己免 MBLでは抗Dsg1抗体および抗Dsg3抗体の検査試薬を開発販売しております疫疾患の一つです粘膜および皮膚の弛緩性水疱とびらん面を特徴とする尋常性天疱瘡 PV と小水疱と落屑を伴う紅斑を特徴とする落葉状天疱瘡 PF に分類されます PV 抗原 PF 抗原はそれぞれデスモグレイン 3 Desmoglein 3 Dsg3) デスモグレイン 1 Desmoglein 1 Dsg1) と命名されていますまた皮膚では Dsg1 が Dsg3 よりも高発現していますが粘膜では Dsg1 の方が Dsg3 よりも明らかに発現レベルが低くなっています MBL では抗 Dsg1 抗体および抗 Dsg3 抗体の検査試薬を開発販売しておりますこれらの検査試薬は天疱瘡の診断または経過観察中の治療効果判定を目的とした測定に使用されていますさらに抗 Dsg1 抗体抗 Dsg3 抗体を高い感度および特異的に測定することに ET より天疱瘡の病型の血清学的鑑別が可能になりました一方ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群 Staphylococcal Scaled Skin Syndrome: SSSS や水疱性膿痂疹と Dsg1 びひ Bullous impetigo は黄色ブドウ球菌が産生する外毒素 exfoliative toxin により引き起こされる水疱性疾患です外毒素がこれらの疾患の水疱形成に関与することは 1970 年にすでに報告されていましたがその発症機序は長い間解明されていませんでした近年になり慶應義塾大学の天谷雅行教授らによって外毒素が Dsg1 の 381 番目のグルタミン酸の直後を切断するセリンプロテアーゼ活性をもち SSSS の皮膚症状を引き起こす可能性が示されました自己免疫性皮膚疾患である天疱瘡と感染症である SSSS において標的分子が同一であったことは臨床的に非常に興味深い知見です 105

抗原に特異的な抗体がつくられる感作抗原 ( アレルゲン ) 抗原抗体反応によって症状が誘発抗原 ( アレルゲン ) 架橋 Th2 細胞 IL-4 など B 細胞形質細胞 Fc レセプター IgE 化学伝達物質 ( ヒスタミン, ロイコトリエンなど ) の放出肥満細胞ヘルパー T 細胞のうち Th2 と呼ばれる細胞は IL-4n などを産生し IgE 産生 B 細胞へのクラススイッチを促します

14 抗原に特異的な抗体がつくられる感作抗原 ( アレルゲン ) 抗原抗体反応によって症状が誘発抗原 ( アレルゲン ) 架橋 Th2 細胞 IL-4 など B 細胞形質細胞 Fc レセプター IgE 化学伝達物質 ( ヒスタミン, ロイコトリエンなど ) の放出肥満細胞ヘルパー T 細胞のうち Th2 と呼ばれる細胞は IL-4n などを産生し IgE 産生 B 細胞へのクラススイッチを促しますアレルギー症状気道収縮, 炎症反応 IgE と肥満細胞によるアレルギの発生機序 9-7. 過剰な攻撃アレルギーアレルギーでは花粉や食べ物薬剤に対して過剰な免疫反応が起こりじんましん鼻水下痢蕁麻疹などの症状が出てときには命を失うこともありますこのアレルギー反応は IgE 抗体によって引き起こされます IgE 抗体は血中の好塩基球や皮下や組織にいる肥満細胞の表面にある Fc 受容体に結合しておりこの IgE に抗原が結合すると好塩基球と肥満細胞から細胞内の顆粒が放出されます ( 図.IgE と肥満細胞によるアレルギーの発生機序 ) 顆粒中にはヒスタミンやセロトニンなどの炎症を起こす物質が大量に含まれており血管の拡張や平滑筋の収縮を引き起こしますそれが鼻水蕁麻疹嘔吐下痢の症状となります抗原が大量に血中に入った場合は全身の血管が拡張することによって急激な血圧低下呼吸困難というアナフィラキシーショックの症状を引き起こし死に至る場合もあります IgE は 1960 年代にアレルギー患者さんの血中にアレルギーを誘導する物質に結合する分子があることが発見されその分子は新しいタイプの抗体である IgE であることがわかりました IgE は血中には微量にしか含まれていません IgE は消化管に線虫などの寄生虫が感染したときには重要な役割を果たします寄生虫に特異的な IgE が肥満細胞を刺激し寄生虫の腸管内定着を防ぎます最近は腸内に寄生虫を持つ人は少なくなり寄生虫に対する IgE より花粉に対する IgE の相対的な量が増え花粉に対する肥満細胞の反応が活発化されたとも考えられています 9-8. 抗体医薬の開発も行われています感染症感染は病原体が宿主に侵入し病原体の感染力が宿主の免疫防御能力を上研究者コラム北里柴三郎予防医学の礎を築く 1885 年よりドイツのベルリン大学へ留学し細菌培養法の基礎を確立したコッホ ( 炭疽菌結核菌コレラ菌を発見 ) に師事しました 1889 年に世界で初めて破傷風菌だけを分離して培養する純粋培養法を開発し 1890 年には破傷風菌抗毒素を発見しましたさらに血清療法という菌体を少量ずつ動物に注射しながら血清中に抗体を産生させる画期的な手法を開発しましたこれにより破傷風の予防が可能になったのです 1890 年には血清療法をジフテリアに応用して同僚であったベーリングと連名で動物におけるジフテリア免疫と破傷風免疫の成立についてという論文を発表しました 1892 年帰国し 1894 年にはペストの蔓延していた香港に政府によって派遣され病原菌であるペスト菌を発見しました回ったときに成立します免疫能や栄養状態によっては感染しても病原体を 106

15 感染症に対する抗体医薬回復に関わった抗体 ( 中和抗体 ) 融合 + 回復未発症 B 細胞 SPYMEG 罹患抗体産生細胞中和抗体を産生するハイブリドーマを確立エピトープ解析重篤化感染症の機序解明ワクチン開発抗体調製治療抗体への応用感染症に対する抗体医薬排除したり病原体を体内に保ったまま発症しないこともあります病原体は様々な臓器に感染し炎症を起こすので症状や所見は臓器毎に異なりますが一般的には発熱全身倦怠感 CRP(C- 反応性タンパク質 ) 産生赤血球沈降速度 ( 血沈赤沈 ) の亢進白血球異常がみられます 9-9. 抗体を用いた検査薬の開発も行われています生活習慣病生活習慣病として厚生労働省のホームページに糖尿病脳卒中心臓病脂質異常症高血圧肥満があげられており生活習慣病は日本人の死亡原因の 2/3 を占めています ( s e i k a t u / ) 糖尿病小腸からブドウ糖が血管に取り込まれて血中ブドウ糖濃度が上がると膵臓 β 細胞からインスリンが分泌されます組織の細胞表面のインスリン受容体にインスリンが結合すると体細胞はブドウ糖を吸収して血糖値を下げますしかし生活習慣の影響で血糖値が上がっても膵臓 β 細胞がインスリン感染症関連製品 MBL では 1980 年代に新生児感染症で上昇する 3 種類の血漿タンパク質をベッドサイドで微量の血液から迅速に検査できる APR ラテックスを開発しました新生児の場合早期に発見することが予後に大きく影響することから現在も改良品 APR-D ラテックスが多くの病院で使われています EB ウイルス (Epstein-Barr virus) 検出試薬クラミジアニューモニエ感染検査試薬も販売しています最近ではヒトヒュージョンパートナー SPYMEG を利用しデング熱インフルエンザウイルスの治療用抗体ワクチンの開発に取り組んでいますを分泌できくなったり細胞のインスリン受容体の数が減ったりあるいは働かなくなると糖尿病になります (2 型糖尿病 ) また自己免疫反応によって膵臓のメタボリック β 細胞が壊されてもインスリンの産生量が低下し糖尿病は発症します (1 型糖尿病 ) 脳卒中脳卒中は大きく脳梗塞と脳出血に分けられます脳梗塞は脳の血管が細くなったり, 血栓で詰まって起こります脳出血では高血圧や加齢によっ 107

16 108 srage CML 抗 CML 抗体 V C C V C C RAGE CRP S100A12 PCSK9 動脈硬化肝臓膵臓脂肪細胞肥満糖尿病 AIM アディポネクチン RBP4 ビスファチン FABP4 マクロファージ Chitotriosidase 紺 : PCSK9(LDL 受容体の分解を促進 ) 水色 : 終末糖化産物関連赤 : アディポカイン ( アディポネクチンビスファチン ) 緑 : 脂質代謝関連茶 : 炎症関連 RAGE: Receptor of AGE AIM: Apoptosis inhibitor of macrophage CML: N ε -(carboxymethyl)lysine FABP4: Fatty acid binding protein 4 RBP4: Retinol binding protein 4 生活習慣病関連分子て脳の血管がもろくなって細い血管が破れて起き周囲の神経細胞が死んで麻痺や失語症などの症状がでます肥満食べすぎたり運動不足であまったエネルギーは中性脂肪として脂肪細胞に蓄えられます肥満とは医学的に体脂肪や内蔵脂肪が一定以上に多くなった状態のことですからだの脂肪のうち内臓に溜る脂肪が問題だといわれていますがそれは内臓脂肪から分泌されるアディポカインという物質が高血圧や脂質異常症動脈硬化糖尿病などを引き起こす原因となるからです脂質異常症脂質異常症は血液中の脂質具体的にはコレステロールや中性脂肪が多過ぎる病気のことです中でも LDL( 悪玉 ) コレステロールが多過ぎると動脈硬化を引き起こしやすくなります心臓病心臓病には心臓の筋肉に一時的に血液が行かなくなることによって胸痛の発作が起こる狭心症と冠動脈の内腔がふさがって血流が一定時間以上途絶えその血流で養われていた一部の心筋が壊死してしまう心筋梗塞があります高血圧血管を流れる血液の圧力が高くなると血管壁に負荷がかかり動脈が傷みやすくなりますまた高い圧力で血液を送り出す心臓の負担が大きくなります生活習慣病関連物質の測定と創薬支援 MBL ネットワーク会社の株式会社サイクレックスは生活習慣病の原因解明や創薬研究のための試薬 CircuLex シリーズを開発しています高コレステロール血症に関係する PCSK9 測定試薬は PCSK9 とコレステロール受容体の結合を阻害する物質を試験管内で評価できるキットで高コレステロール血症治療薬のスクリーニング開発に有用ですまた脂肪細胞から放出されるアディポカインの測定試薬脂質代謝関連試薬老化と長期の糖尿病患者に現れるタンパク質の構造的機能的な変化に関与していると考えられている終末糖化産物 Advanced glycosylation end products (AGEs) の測定キット AGE 自己抗体の測定キットなど生活習慣病全般にわたる製品を揃え創薬研究に貢献しています遺伝子検査ジェノマーカー MBL ネットワーク会社 G&G サイエンス株式会社のジェノマーカーは様々な生活習慣病に関連する 10 から 20 カ所の一塩基多型 (SNP: スニップ通常見られる塩基配列の個人差 ) を体質のマーカーとして測定し疾患リスク= 病気に罹りやすいかどうかを評価する検査です既にジェノマーカーは国内の 300 施設以上の医療機関に導入され発症前に生活習慣病の予防をするオーダーメイド医療や先制医療の基礎情報として役立てられています詳しくは G&G サイエンスウェブページ inspection/ をご覧ください

報道発表資料 2006 年 4 月 13 日独立行政法人理化学研究所抗ウイルス免疫発動機構の解明 - 免疫アレルギー制御のための新たな標的分子を発見 - ポイント異物センサー TLR のシグナル伝達機構を解析インターフェロン産生に必須な分子 IKK アルファを発見免疫アレルギーの有効

報道発表資料 2006 年 4 月 13 日独立行政法人理化学研究所抗ウイルス免疫発動機構の解明 - 免疫アレルギー制御のための新たな標的分子を発見 - ポイント異物センサー TLR のシグナル伝達機構を解析インターフェロン産生に必須な分子 IKK アルファを発見免疫アレルギーの有効 60 秒でわかるプレスリリース 2006 年 4 月 13 日独立行政法人理化学研究所抗ウイルス免疫発動機構の解明 - 免疫アレルギー制御のための新たな標的分子を発見 - がんやウイルスなど身体を蝕む病原体から身を守る物質としてインターフェロンが注目されていますこのインターフェロンのことはご存知の方も多いと思いますが私たちが生まれながらに持っている免疫をつかさどる物質です免疫細胞の情報の交換やウイルス感染に強い防御を示す役割を担っています