山岡 JAK 阻害薬の抗リウマチ作用 113 する目的に細胞表面上に発現する固有の受容体に結合する. 結合後, 細胞質内において種々のチロシンキナーゼを活性化し, 引き続き核内に移行して標的遺伝子の転写制御を行う転写因子を活性化する. これにより, 細胞外刺激であるサイトカインは細胞内情報へと転換さ

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ありあしばもと
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1 112 Jpn. J. Clin. Immunol., 35 (2) 112~117 (2012) 2012 The Japan Society for Clinical Immunology 特集免疫疾患の治療の進歩総説 JAK 阻害薬の抗リウマチ作用山岡邦宏 1, 前島圭佑 2, 久保智史 1, 園本格士朗 1, 田中良哉 1 Anti-rheumatic ešect of JAK-inhibitors Kunihiro YAMAOKA 1,KeisukeMAESHIMA 2, Satoshi KUBO 1, Koshiro SONOMOTO 1 and Yoshiya TANAKA 1 1 The First Department of Internal Medicine, School of Medicine, University of Occupational and Enviromental Health, Japan 2 Department of Internal Medicine I, Faculty of Medicine, Oita University (Received January 10, 2012) summary Treatment of rheumatoid arthritis (RA) has dramatically developed with the use of biologics targeting in ammatory cytokines. However, expense and parenteral use can cause issues in the initiation and continuation of the treatment. Therefore a new orally available anti-rheumatic drug has been long-awaited. Recently, small-molecule compounds targeting Janus kinase (JAK) has shown clinical e cacy similar to biologics in clinical trials for active RA. Among the JAK-inhibitors, new drug application for tofacitinib is concurrently under review in western and asian countries and is highly expected to become a new anti-rheumatic drug in the near future. In order to evaluate the mode of action, we utilized peripheral blood and synovium from RA patients. Proliferation and cytokine production of CD4+ T cell was prominently reduced and subsequently inhibited cartilage destruction by the synovium. Our result is in line with the inhibitory ešect of tofacitinib on joint destruction in RA patients those who were treated with tofacitinib. Therefore, further clinical e cacy is expected in the in the long-term treatment with tofacitinib. Key words tyrosine kinase inhibitors; Janus kinase; rheumatoid arthritis 抄録関節リウマチ (RA) は炎症性サイトカインを標的とした生物学的製剤により飛躍的に進歩したが, 投与経路, 経済的負担などの理由から治療導入または継続が困難なことがある. また, 難治症例も存在し, 経口投与可能な新たな作用機序を有する抗リウマチ薬の開発が待たれている. 最近になり, 細胞質内チロシンキナーゼである Janus kinase(jak) を阻害標的とした化合物が内服薬でありながら生物学的製剤に匹敵する効果を示すことが明らかとなり, 現在複数の JAK 阻害薬の治験が進行中である. 我々は, 既に欧米と本国において承認申請が行われ, 近い将来に新規抗リウマチ薬として実臨床で用いられる事が期待される tofacitinib 投与前後の患者末梢血の変化と関節滑膜組織を用いた検討を行い,CD4+ T 細胞のサイトカイン産生と増殖を抑制し, 更に滑膜細胞の軟骨浸潤を抑制することを明らかにした. この結果は,RA 患者において tofacitinib 投与により骨破壊抑制効果が見られたこととも一致しており, 今後の長期投与による更なる治療効果が期待される. はじめに関節リウマチ (RA) は原因不明の炎症性疾患であり,tumor necrosis factor(tnf), インターロイキン (IL)-6 や T 細胞共刺激分子を特異的に阻害する生物学的製剤の登場により治療目標は症状の緩和から低疾患活動性または寛解へと大きく進歩した. 1 産業医科大学第一内科学講座 2 大分大学医学部総合内科学第一講座 ( 膠原病内科 ) これまでに,6 つの生物学的製剤が本邦で承認されているが, 何れの製剤においても約 30 の症例が治療抵抗性を示す. また, 静脈内投与または皮下投与といった投与経路の煩雑さや経済的負担が原因となって治療導入や継続が困難なことが少なくない. 慢性炎症病態である RA では長期投薬を余儀なくされることから生物学的製剤の治療効果に匹敵する経口薬が待ち望まれてきた.RA の炎症病態において炎症性サイトカインは重要な役割を担うが, 細胞外刺激であるサイトカインはその刺激を細胞内に伝達

2 山岡 JAK 阻害薬の抗リウマチ作用 113 する目的に細胞表面上に発現する固有の受容体に結合する. 結合後, 細胞質内において種々のチロシンキナーゼを活性化し, 引き続き核内に移行して標的遺伝子の転写制御を行う転写因子を活性化する. これにより, 細胞外刺激であるサイトカインは細胞内情報へと転換され, 最終的には目的の遺伝子発現調節を行う事でその生物活性を発揮する. この一連の流れのなかにおいて, 生物学的製剤は細胞外刺激の細胞内情報への転換を阻害するべく, 細胞外刺激を特異的に阻害する薬剤である. 一方, チロシンキナーゼは細胞質内において活性化され, 以前よりリウマチ患者滑膜細胞において高発現していることが知られており, 阻害標的として高い注目を浴びてきた. 数年前よりようやくチロシンキナーゼの中でも Spleen tyrosine kinase(syk) または Janus kinase (JAK) を標的とした阻害薬の RA に対する高い治療効果が明らかとなっている.Janus kinase(jak) を介した経路を標的とした tofacitinib は, 経口薬でありながら RA に対して生物学的製剤に匹敵する効果を有する事が臨床試験を通じて明らかとなっており,2011 年 12 月には欧米と本邦においてほぼ同時期に承認申請が行われたことが公表され, 上市に最も近いものである. Janus kinase JAK はサイトカイン受容体の直下で活性化され, シグナル伝達経路の最上流に位置し, 細胞外からの刺激を転写因子 Stat を介してサイトカインの生物学的活性へと変換する.JAK には JAK1, JAK2, JAK3 と Tyk2 が知られているが, これらはサイトカイン受容体を介して活性化されると, 受容体の細胞内部分をリン酸化し Stat 分子が SH2 ドメインを介して結合可能とする. その結果,Stat 分子はリン酸化され二量体を形成し核内へと移行することで標的遺伝子の転写制御を行う ( 図 1) 1).4 つの JAK は 7 つ Stat 分子 (Stat1, 2, 3, 4, 5a, 5b, 6) を多様な組み合わせで活性化するが, いずれも免疫系においては重要な役割を担うことがそれぞれの欠損マウスの解析より明らかとなっている.JAK の活性化パターンはおおまかに 3 つに分けられる. 受容体の一部として gp130 鎖を利用する IL-6 の様なサイトカインは主に JAK1 を,commonb 鎖を受容体の一部とする GM-CSF の様なものは主に JAK2 を, そして commong 鎖を受容体に用いる IL-2 等のサイトカインは JAK3 を活性化する.JAK の生体内における発現パターンには大きな特徴がある. JAK1 と JAK2 は公汎に発現し, 欠損マウスは致死的であるのに対して,JAK3 は血球系細胞に発現が図 1 サイトカインシグナル伝達における Jak-Stat シグナル伝達経路 (YamaokaK.etal ) 引用改変 )

114 日本臨床免疫学会会誌 (Vol. 35 No. 2) 限局しており, その欠損機能不全はそれを活性化するサイトカイン (IL-2, -4, -7, -9, -15, -21) の機能不全を招く. これらサイトカインはリンパ球の分化増殖に必須であるため,JAK3 の欠損機能不全はマウスとヒトいずれにおいても胎性致死には至らないが, 重症複合型免疫不全症を呈する.

3 114 日本臨床免疫学会会誌 (Vol. 35 No. 2) 限局しており, その欠損機能不全はそれを活性化するサイトカイン (IL-2, -4, -7, -9, -15, -21) の機能不全を招く. これらサイトカインはリンパ球の分化増殖に必須であるため,JAK3 の欠損機能不全はマウスとヒトいずれにおいても胎性致死には至らないが, 重症複合型免疫不全症を呈する. マウスは無菌特殊環境下であれば問題なく育つが, ヒトでは JAK3 の正常化を目的とした骨髄移植による治療が長期生存には必須である. 関節リウマチにおける JAK-Stat サイトカインがその生物学的活性を発揮するには受容体に結合後に活性化される JAK-Stat が必須であることから, 炎症性サイトカインの過剰産生を本態とする RA における JAK-Stat の関与は以前より指摘されてきた.Li らは Jak により活性化される転写因子 Stat の RA 患者滑膜細胞における発現を初めて報告し, その後, 活動性 RA においては, 変形性関節症と脊椎関節症患者滑膜組織と比較して, JAK3,Stat1,Stat4とStat6 が樹状細胞に限局して発現上昇しており, 治療により発現レベルが低下することから病因, または疾患活動性との関連が示唆されてきた 2,3). しかし,JAK はシグナル伝達の最上流に位置し, その阻害は特異性が低い化合物の場合には公汎な細胞内シグナルを過度に抑制することになり, 強い細胞毒性を有する可能性がある. では, なぜ JAK が阻害標的になったのか. そもそも, tofacitinib は JAK のなかでも JAK3 にたいする特異的阻害薬として開発されたものである. つまり, JAK3 特異的阻害薬は血球系細胞 ( 特にリンパ球系細胞 ) にのみに作用する, 副作用を最小限に抑えた新規免疫抑制薬となると考えられた. しかし, 多くの JAK3 阻害薬は特異性が低く, 臨床試験が進まない状態が続いていたが,2003 年に Changelian P. らが発表した CP-690,550(tofacitinib) はそれまでのものと比較して JAK3 に対する特異性が極めて高いものとして発表された 4). 実際, 動物を用いた移植実験において, 少ない副作用と高い生存率を実現し, それまでに期待されていた JAK3 特異的阻害の有用性が証明されている. しかし, ヒトゲノムに基づいた kinome の網羅的解析結果から,tofacitinib は JAK1, JAK2 に対する阻害作用をも有し, 必ずしも当初期待されていたほどの特異性を有さないことが明らかとなってきている 5). そのため,in vivo では tofacitinib=jak 阻害薬として機能していると考えられている. つまり, 過去の化合物が低い特異性のために臨床試験に至らなかったのに対して, tofacitinib の RA に対する高い有効性と少ない副作用には適度な ( 非 ) 特異性が重要であると指摘されている. 1. Tofacitinib JAK 阻害薬の抗リウマチ効果移植実験の良好な結果から, 腎移植患者における移植片対宿主病と RA に対する臨床試験が行われた年の米国リウマチ学会 (ACR) では, 既存の抗リウマチ薬や生物学的製剤に抵抗性の RA 患者に対して生物学的製剤に匹敵する高い治療効果が示された.2008 年には, アンカードラッグであるメトトレキサート (MTX) に治療抵抗性を示した RA 患者約 500 例に tofacitinib を追加併用し 24 週投与した結果,12 週目でおよそ 3 割が Disease Activity Score 28(DAS28)<2.6 の寛解基準に到達することが示された. 本邦では,2008 年から MTX 治療抵抗性 RA 患者 140 例を対象に 12 週間の臨床試験第 II 相が行われ, 投与開始 2 週目よりプラセボと有意差をもって治療効果を認め,12 週目では 5mg または 10 mg の 1 日 2 回内服群の 3 割以上が ACR70 ( 米国リウマチ学会の指標で 70 以上の改善 ) を達成し, 欧米における治療効果と同等もしくはそれ以上であった 6) ( 図 2). 加えて,DAS28=5.1 を基準に 2 群に分けた際に, 低疾患活動性または寛解への導入に DAS では 10 mg が有効であることが明らかとなった. 日本人における疾患活動性の違いによる必要投与量と期待できる治療効果を示唆する結果であった. 重篤な有害事象は, 心不全 (10 図 2 本邦の MTX で効果不十分な RA 140 症例に対する tasocitinib(cp-690,550) の第 II 相臨床試験プラセボ,tasocitinib 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg を 1 日 2 回経口投与し,12 週後に ACR20, ACR50, ACR70 を評価した.(Tanaka Y. 6) より引用改変 )

4 山岡 JAK 阻害薬の抗リウマチ作用 115 mg), 呼吸困難 ( 同 ), 大腿骨骨折 (5mg) などが報告されたが, 因果関係は不詳であった. 有害事象は, 鼻咽頭炎, 肝機能値異常, 高脂血症, 好中球減少が見られたが, 投与中止には至らず, 欧米の結果と類似したものであった. さらに重要な点は,2011 年米国リウマチ学会では,MTX 治療不応例 797 例を対象とした tofacitinib(5mg,10 mg,1 日 2 回内服 ) プラセボ対照試験の 6 ヶ月目において,modiˆed total Sharp score(mtss) による骨破壊の評価では,10 mg 群において骨破壊抑制効果が初めて確認された. 同学会では, これまでの第 II/III 相無作為化試験に参加した 3227 症例 (tofacitinib 5 mg または 10 mg, 単剤または MTX 併用下 ) の 36 ヶ月に渡る長期継続試験において ACR 改善率と安全性は短期試験のものと違いはなく, 早期より見られる治療効果は長期にわたり持続することも明らかとなった 7 10). 2. LY 生物学的製剤または抗リウマチ薬に不応性の関節リウマチ患者に, 抗リウマチ薬併用下にてプラセボ, 4 mg, 7 mg, 10 mg 一日一回投与により, 開始 2 週目の早期より治療効果を認め,12 週目における ACR20( 米国リウマチ学会の指標で 20 以上の改善 ) 到達率と DAS28 を基準とした寛解率は用量に関係なく同程度であった ( 図 3).24 週目まで改善傾向は維持され,ACR20 到達率は上昇する傾向にあった. 臨床試験参加以前の生物学的製剤の使用の図 3 抗リウマチ薬が効果不十分な RA 127 症例に対する JAK1/2 阻害薬 LY の第 II 相臨床試験プラセボ (PBO),LY mg, 7 mg, 10 mg を 1 日 1 回経口投与し,12 週後に ACR20, ACR50, ACR70 と DAS28 寛解の到達率を評価した.(Greenwald ME et al 11) より改変 ) 有無で ACR20 と ACR50 反応率に違いは見られなかった. 副作用としては, 頭痛, 用量依存性のヘモグロビン低下と HDL, LDL の上昇が見られていたが, プラセボと比較して目立ったものはあまり見られていなかった 11). 本化合物は治療域で JAK1/ JAK2 は阻害するものの, 同じ JAK ファミリーに属する JAK3 と Tyk2 は阻害しないことが 2009 年 ACR で公表されている. しかし, その臨床効果が tofacitinib と類似していることと,tofacitinib が in vivo においては in vitro ほどの特異性を示さないことから,JAK 阻害薬として作用している可能性が考えられる. 現在,MTX に不応性の RA を対象とした第 II 相試験が欧米にて進行中である. これらに加えて,JAK1 特異的阻害薬である GLPG0634, JAK2 特異的阻害である AC430, SB1578 の関節炎モデル動物に対する有効性が発表されており, それぞれ臨床試験が進行中である. これらの新たな薬剤の登場により RA 治療が新たな転換期を迎えることが期待される. Tofacitinib の作用機序 Tofacitinib の RA における治療効果は同じ経口内服薬である既存の抗リウマチ薬をはるかにしのぐものであるが, その詳細な作用機序については不明な点が多い.Tofacitinib の非特異性は基礎的検討で既に明らかとなっているが,RA 患者に投与した際にも非特異性を示唆する現象が見られる. 活動性 RA 患者への投与により,2 週目よりの早急な治療効果が見られる一方で用量依存性の好中球減少がみられている. 一般的に活動性 RA では高度の炎症状態に伴い IL-6 を介した好中球増加が見られ, 炎症制御に伴い減少する. つまり,tofacitinib に伴う好中球減少は単純に RA の活動性制御に伴う変化とも考えられる. しかし,JAK 阻害により最も影響を受けると思われるリンパ球は臨床試験結果では患者末梢血における変化は見られていない. 事実, 当科における tofacitinib 投与症例の検討ではリンパ球系細胞の実数と末梢血中の比率は何れも長期にわたって変化しないことを確認しておりリンパ球に対するアポトーシスや分化抑制までの強い作用はないと考えられる. 更に,tofacitinib 投与後の急峻な炎症所見の改善と比較して実際の関節炎の改善がやや遅れる事 ( 抗 IL-6 受容体抗体トシリズマブに類似した臨床効果 ) からも早期においては炎症性サイト

116 日本臨床免疫学会会誌 (Vol. 35 No. 2) 図 4 Tofacitinib による滑膜細胞の軟骨破壊抑制作用関節置換術施行関節リウマチ患者より滑膜と軟骨を採取し, 免疫不全マウスの背部皮下に移植し,Tofacitinib を表記の濃度で 4 週間投与後, 移植組織を摘出し, 病理学的評価を行った. 矢印は滑膜が軟骨内に浸潤している部位を示す.

5 116 日本臨床免疫学会会誌 (Vol. 35 No. 2) 図 4 Tofacitinib による滑膜細胞の軟骨破壊抑制作用関節置換術施行関節リウマチ患者より滑膜と軟骨を採取し, 免疫不全マウスの背部皮下に移植し,Tofacitinib を表記の濃度で 4 週間投与後, 移植組織を摘出し, 病理学的評価を行った. 矢印は滑膜が軟骨内に浸潤している部位を示す. カインである IL-6 の産生と細胞内シグナル伝達を抑制していると考えられる.IL-6 は細胞表面上の受容体に結合後,JAK3 ではなく JAK1/JAK2 を介したシグナル伝達を活性化するため,oŠ-target 効果が主要な作用機序であると考えられる. 一方で, 我々の RA 患者滑膜を用いた実験結果ではリンパ球からのサイトカイン産生と増殖を何れも抑制していたことから,JAK3 を介したリンパ球への直接作用は有していると考えられる. この様に, 基礎的検討と臨床試験結果から JAK1/JAK2 への阻害作用を有することは明らかである. このことは,tofacitinib が非血球系細胞に作用することを意味し, 期待かつ考慮されていたよりも複雑な作用機序を有すると考えられ, 現に RA 滑膜線維芽細胞に対する直接作用が報告されている 12). Tofacitinib の抗炎症作用当科における tofacitinib 臨床試験において投与開始早期からの臨床効果は JAK3 阻害のみでは説明困難な現象であると考え, 作用機序解明を目的に患者検体を用いて解析を行った. その非特異的阻害作用が明らかとなっているが,JAK3 に対する高い特異性とリンパ球系細胞に対する作用を有すると考えられ, まずは tofacitinib 内服患者のリンパ球の解析を行った. 内服開始前と開始後 52 週目における末梢血白血球分画のフローサイトメーターによる解析では, 臨床所見の結果と同様, リンパ球減少は見られず内服開始直後の RA 活動性制御に伴い好中球のみの減少を認め,CD4+または CD8+ T 細胞の細胞数と分画に 52 週目まで 0 週と比較して有意な減少は見られなかった. しかし, 同時に行った CD4+ T 細胞の in vitro 刺激による増殖実験では 52 週目では内服開始前と比較して有意に増殖が抑制されていた ( 投稿中 ). また, 関節炎 ( 滑膜炎 ) に対する直接作用を検討する目的で, 関節置換術施行患者より滑膜を採取し,CD4+ 細胞,CD14+ 単球と滑膜線維芽細胞を分離した.CD4+ T 細胞に対して tofacitinib は用量依存的に増殖を抑制し, IL-17 と IFN-g の産生も有意に抑制した.OŠ-target 効果の観点から,tofacitinib の滑膜線維芽細胞に対する直接効果は興味深いが, 我々の検討では, 高濃度の炎症性サイトカインを産生する RA 滑膜線維芽細胞は,tofacitinib 添加による影響は見られなかった. しかし, インターフェロン (IFN) を介した IL-6, MMP-3 産生抑制効果が報告されている 12). IFN は細胞内において JAK3 ではなく JAK1/JAK2 を介したシグナル伝達を活性化することから, 前述の臨床効果と共に, この報告は tofacitinib が JAK 阻害薬として JAK1/JAK2 をも阻害することを証明している. 我々はヒト滑膜炎を生体外で持続させる目的に免疫不全 (SCID) マウスに関節置換術施行患者より採取した滑膜と軟骨を一塊にして移植し, 滑膜炎と滑膜細胞の軟骨浸潤を組織学的に観察した. Tofacitinib を投与しなかったマウスでは滑膜細胞の強い軟骨浸潤と多数の IL-6 陽性細胞を認めたが, tofacitinib 濃度依存性に何れも抑制された ( 図 4) 13). この結果は臨床試験における骨破壊抑制効果が確認された結果とも一致しており今後の更なる長期投与における有用性を示唆するものであった 14). 免疫疾患への応用我々の実験結果からは自己反応性 T 細胞への阻害作用が予想され, 他の免疫関連疾患でも有効性を発揮する可能性がある. 現在, クローン病, 潰瘍性大腸炎, 乾癬では臨床試験が進行している. 本来の JAK3 に対する特異的抑制作用に着目すると, JAK3 を必須とするサイトカインの中でもアレルギーに深く関与する IL-4 に対する強い阻害作用は

6 山岡 JAK 阻害薬の抗リウマチ作用 117 興味深い. しかし,IL-4 阻害のみがアレルギー病態の根本的な治療法になるとは考えにくく, 他剤との併用や投与方法の工夫が必要なのではないかと思われる. 一方で,tofacitinib は JAK3 以外をも阻害する oš-target 効果を有することから, 単剤での治療効果も期待できるのではないかと思われる. 文 1) Yamaoka K, et al. : The Janus kinases (Jaks). Genome Biol 5 : 253, ) Walker JG, et al. : Expression of Jak3, STAT1, STAT4, and STAT6 in in ammatory arthritis : unique Jak3 and STAT4 expression in dendritic cells in seropositive rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 65 : , ) Li WQ, et al. : Oncostatin M-induced matrix metalloproteinase and tissue inhibitor of metalloproteinase-3 genes expression in chondrocytes requires Janus kinase/stat signaling pathway. J Immunol 166 : , ) Changelian PS, et al. : Prevention of organ allograft rejection by a speciˆc Janus kinase 3 inhibitor. Science 302 : , ) Karaman MW, et al. : A quantitative analysis of kinase inhibitor selectivity. Nat Biotechnol 26 : , ) Tanaka Y, et al. : Phase II study of tofacitinib (CP-690,550) combined with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Arthritis Care Res (Hoboken) 63 : , ) Wollenhaupt J, et al. : Tofacitinib (CP-690, 550), an Oral Janus Kinase Inhibitor, in the Treatment of Rheumatoid Arthritis : Open- Label, Long-Term Extension Studies Up To 36 Months. Arthritis Rheum 63(Suppl 10) : S , 献 8) Cohen S, et al. : Tofacitinib (CP-690,550), an Oral Janus Kinase Inhibitor : Analysis of Infections and All-Cause Mortality across Phase 3 and Long-Term Extension Studies in Patients with Rheumatoid Arthritis Arthritis Rheum 63(Suppl 10) : S153, ) Wollenhaupt J, et al. : Tofacitinib (CP-690, 550), An Oral Janus Kinase Inhibitor, in the Treatment of Rheumatoid Arthritis : Open- Label, Long-Term Extension Studies up to 36 Months. Arthritis Rheum 63 : S , ) Cohen S, et al. : Tofacitinib (CP-690,550),An Oral Janus Kinase Inhibitor : Analysis of Infections and All-Cause Mortality Across Phase 3 and Long-Term Extension Studies in Patients with Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum 63 : S153, ) Greenwald MW, et al. : A Randomized Dose- Ranging, Placebo-Controlled Study of INCB028050, a Selective JAK1 and JAK2 Inhibitor in Subjects with Active Rheumatoid Arthritis. Ann Rheum Dis abstract : ) Rosengren S, et al. : The JAK inhibitor CP- 690,550 (tofacitinib) inhibits TNF-induced chemokine expression in ˆbroblast-like synoviocytes : autocrine role of type I interferon. Ann Rheum Dis : 2011 in press. 13) Maeshima K, et al. : A JAK inhibitor tofacitinib regulates synovitis through inhibition of IFN-g and IL-17 production by human CD4+ T cells. Arthritis Rheum : 2011 in press. 14) Dáesiráee vdh, et al. : Tofacitinib (CP-690,550), an Oral Janus Kinase Inhibitor, in Combination with Methotrexate Reduced the Progression of Structural Damage in Patients with Rheumatoid Arthritis : a 24-Month Phase 3 Study.. Arthritis Rheum 63 : S , 2011.

86 日本臨床免疫学会会誌 (Vol. 32 No. 2) 入率は 3~5 割にすぎないことを考慮すると新規抗リウマチ薬の開発は必須である. また, 生物学的製剤はその有効性から, 導入症例は増加の一途をたどっているが, 静脈投与もしくは皮下注射 ( 自己注射 ) が必要であることや経済的負担が大き

86 日本臨床免疫学会会誌 (Vol. 32 No. 2) 入率は 3~5 割にすぎないことを考慮すると新規抗リウマチ薬の開発は必須である. また, 生物学的製剤はその有効性から, 導入症例は増加の一途をたどっているが, 静脈投与もしくは皮下注射 ( 自己注射 ) が必要であることや経済的負担が大き Jpn. J. Clin. Immunol., 32 (2) 85~91 (2009) 2009 The Japan Society for Clinical Immunology 85 特集免疫疾患の新たな分子標的治療総説 Jak 阻害薬の抗リウマチ薬としての可能性とその作用機序山岡邦宏, 田中良哉 Jak inhibitor ; possibility and mechanism as a new