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はなあくや
5 years ago
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1 オピオイド鎮痛薬

2 オピオイドの鎮痛作用発現機序 3 3 オピオイド大脳皮質や視床などの上位中枢に作用して痛覚情報伝達を抑制する 2 2 オピオイド中脳水道周囲灰白質や延髄網様体に存在する神経核に作用し, 下行性ノルアドレナリン神経およびセロトニン神経の賦活化を介して脊髄後角における痛覚情報伝達を抑制する 2 1 オピオイドオピオイド 1 脊髄の一次感覚神経終末からの神経伝達物質遊離を抑制し, シナプス後の脊髄後角神経の活動を抑制して, 興奮伝達を抑制する南雅文 : オピオイド, 克誠堂出版, 東京, pp.20-32, 2005 一部改変

3 作用機序によるオピオイドの分類 ( 完全作動薬, 部分作動薬, オピオイド拮抗薬 ) 完全作動薬 (full agonist) モルヒネオキシコドンやフェンタニルはすべての受容体に作動活性を持つ部分作動薬 (partial agonist) ペンタゾシン κ 受容体に対する作動活性と μ 受容体に対する弱い拮抗あるいは部分作動活性を持つブプレノルフィン μ 受容体と κ 受容体に対する部分作動活性を持つ部分作動薬を完全作動薬と併用すると完全作動薬の受容体への結合に部分作動薬が拮抗し完全作動薬の鎮痛効果が減弱することがあるオピオイド拮抗薬 (opioid antagonist) ナロキソンオピオイド作動薬の受容体への結合を競合的に拮抗する国立がんセンター中央病院薬剤部編著 : オピオイドによるがん疼痛緩和,, エルゼビアジャパン, 東京, pp , 2006 一部改変

4 コデインコデインリン酸コデイン散 1%(10 mg /g) アヘン中に含まれるフェナントレン系アルカロイドであるモルヒネと極めて類似の化学構造を有する鎮痛作用はモルヒネの約 1/6 精神機能抑制作用催眠作用呼吸抑制作用は約 1/4 である ( 作用は投不量を増加しても相関して増強するとは限らない ) 経口投不後 0.5~2 時間で最高血中濃度に達し生体内利用率は約 40% 血中半減期は 2~4 時間である 4~13% は肝の CYP2D6 によって O ー脱メチル化されモルヒネに変換した後に尿中に排泄される ( 鎮痛作用は変換されたモルヒネによると考えられている ) CYP3A4 の阻害は CYP2D6 による O ー脱メチル化反応を促進してモルヒネの生成を増加する可能性がある CYP2D6 には遺伝子多型が認められるためコデインを投不しても十分な鎮痛鎮痛効果が得られない場合もある臨床緩和医療薬学 : 真興交易 ( 株 ) 医書出版部 124~125,2008 一部改変.

5 トラマドールトラマドールトラマールカプセル (25 50mg) 麻薬向精神薬の指定を受けていない WHO 方式がん疼痛治療のステップ 2 に使用する薬剤 (+) ートラマドールと活性体謝産物である (+) ー O ー desmethyl-tramadol(m1) は μ 受容体の作動薬である特に M1 は高い μ 受容体親和性を持ち強い鎮痛効果を持つ (+) ートラマドールはセロトニンの再取り込み阻害作用 (-) ートラマドールはノルアドレナリンの再取り込み阻害作用を持つ ( 下行性疼痛抑制系の賦活化 ) 経口からの吸収はほぼ 100% 生体内利用率は 90~100% ( 反復投不時 ) 半減期は 5~6 時間 M1 の半減期は約 7 時間であるトラマドールは肝チトクローム P450 酵素系で代謝されその 90% が腎排出される主な副作用は嘔気嘔吐ふらつき疲労感発汗口渇便秘であるモルヒネより便秘や重篤な呼吸抑制が少ないと言われている経口投不でモルヒネ : トラマドール (1:5) 注射投不でモルヒネ : トラマドール (1:10) 新城拓也 : がん疼痛に対するトラマドールの役割,kyo.No.164 別冊一部改変. 木澤義之 :WHO 方式がん疼痛治療法とその第 2 段階薬の役割ー特にトラマドールの位置づけについて,kyo.No.165 別冊一部改変.

6 オピオイドの比較 (1) 剤形モルヒネオキシコドンフェンタニル末液錠坐剤徐放錠散剤貼布剤注射剤徐放剤注射剤注射剤腎障害の影響 +++ ± - 嘔気嘔吐 ++ + ± 便秘 ± 眠気傾眠 ++ + ± せん妄 ++ + ± めまい呼吸抑制掻痒感 + ± +( 局所 ) 伊藤俊雅佐川賢一 : 薬局,p65 vol.58,no11,2007 一部改変

7 オピオイドの比較 (2) モルヒネオキシコドンフェンタニル bioavailability 20~40% 速放製剤 :60~87% 徐放製剤 :50~87% 経皮吸収 :92% 口腔粘膜 :50% 代謝部位肝臓肝臓肝臓未変化体尿中排泄率約 8~10% 約 5.5~19% 約 10% 主な代謝経路グルクロン酸抱合 CYP2D6 CYP3A4 CYP3A4 代謝物 M-6 ー G (15%) M-3-G (55%) オキシモルフォン (1% 未満 ) ノルオキシコドン (12~39%) ノルフェンタニル鎮痛活性有無有無無余宮きのみ : ペインクリニック,S58 vol.31, 別冊春号一部改変

8 製品名規格ラグタイム塩酸モルヒネ注射液 10,50,200( 随時 )mg 直ちに最高血中濃度到達時間 (Tmax) 静脈内 : <0.5 時間半減期 (T1/2) 静脈内 : 2 時間作用持続時間塩酸モルヒネ末水 10~15 分 30~60 分 2~3 時間 3~5 時間オプソ内服液 5,10 mg 10~15 分 30~60 分 2~3 時間 3~5 時間アンペック坐剤 10,20,30 mg 20 分 1~2 時間 4~6 時間 6~10 時間パシーフカプセル 30( 随時 ),60, 120 mg 15~30 分 40~60 分 11~ 13 時間 - 24 時間 MS コンチン錠 10,30,60 mg 70~90 分 2~4 時間 2.6 時間 8~12 時間オキシコンチン錠 5,10, 20,40( 随時 )mg 1 時間 2~3 時間 6~9 時間 12 時間オキノーム散 2.5( 随時 ),5,10 mg 12 分 100~120 分 4.5~6 時間 4~6 時間フェンタニル注 ( 持続 ) 0.1,0.25,0.5 mg 直ちにデュロテップMTパッチ (3 日 1 回 ) フェントステープ (1 日 1 回 ) 2.1,4.2,8.4,12.6, 16.8( 随時 )mg 慶應義塾大学病院で未採用規格オピオイド製剤プロファイル静脈内 : 投不直後静脈内 : 約 4 時間 2 時間 45 時間 17 時間 72 時間 1,2,4,6,8 mg ーーー 24 時間 - がん疼痛治療レシピ 2007, 各薬剤添付文書参照がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン 2010

9 モルヒネモルヒネ速放製剤モルヒネ末モルヒネ水オプソ内服液作用時間は約 4 時間 (* レスキューでの使用は通常 1 時間間隐で投不可能 ) 内服後 10 以内に吸収が始まり最大鎮痛効果までは 30 分程度である徐放性のモルヒネ製剤等の定期投不中の疼痛の残存や増強時のレスキュードーズ ( 救援薬臨時薬 ) に適しているオプソ内服液 (5 mg / 包 ) モルヒネの苦味を良好に矯正している ( ソルビトールアミノ酸の添加 ) 1 回使いきり型アルミスティック分包品室温で長期保存 (3 年間 ) が可能 1 包 5mg の包装なため高用量の服用の場合には煩雑になる

10 モルヒネ徐放性製剤 MS コンチン錠 (10 30 mg ) 通常 1 日 2 回 (1 日 3 回 ) 投不経口投不後吸収開始まで約 1 時間最高血中濃度まで約 3 時間作用の持続は 8~12 時間小腸の ph や酵素活性とは無関係に消化管内で水分を吸収することで薬物が外層から次第に放出される ( 経口摂取の減少や脱水症状が著しい場合は効果が減弱する可能性がある ) 極端な便秘はモルヒネの放出に影響する可能性や激しい下痢では作用時間の短縮と効果の減弱を生じる可能性がある (10mg) (30mg)

11 モルヒネ徐放性製剤パシーフカプセル (30 mg随時採用薬 ) 通常 1 日 1 回投不速放性粒と徐放性粒を 2:8 で配合されている ( 速放部と徐放部のそれぞれの血中モルヒネ濃度が同程度となる ) 徐放性粒子は ph 依存性の放出を示し消化管上部に比較して水分の少ない消化管下部でも連続的かつ適切な速度で塩酸モルヒネが放出されるパシーフカプセル ( 速放部 + 徐放部 ) 血中濃度速放部徐放部有効域時間 ( パシーフカプセルの血中モルヒネ濃度推移イメージ図 )

12 モルヒネ坐剤アンペック坐剤 (10 20 mg ) 1 日 3 回 (8 時間毎 ) の定期的投不で鎮痛効果の維持が可能吸収が速やかであるため疼痛時のレスキューにも投不が可能投不後吸収開始まで約 20 分最高血中濃度まで約 1~2 時間作用の持続は6~8 時間坐薬であるため個数の限界があることに配慮する必要がある内服が困難な場合, 嘔気嘔吐がある場合良い肛門や直腸に病変下痢下血や人工肛門ではモルヒネの吸収が安定しないため丌適である (10mg 20mg) アンペック坐剤は油脂性基剤であるためインテバン坐剤 ( 水溶性基剤 ) との併用ボルタレン坐剤 ( 油脂性基剤 ) との併用作用の減弱作用の増強

13 オキシコドンオキシコドン速放剤オキノーム散 (2.5 * 5 mg / 包 ) オキシコンチン錠の定時投不時に生じる突出痛に対して 1 日量の 1/8~1/4 をレスキュードーズとして使用する鎮痛効果発現は 15 分以内から認められる最高血中濃度到達時間は 1~2 時間オキシコドン徐放錠オキシコンチン錠 ( * mg ) 通常 1 日 2 回の投不投不後吸収開始まで10~15 分程度のため鎮痛効果発現は速やかである (5mg) (20mg) (40mg) オキシコドンはWHO3 段階徐痛ラダーでは第 3 段階の薬剤であるが低用量規格 (5mg 錠 ) 第 2 段階から使用できる *: 随時採用

14 フェンタニル経皮吸収型フェンタニル貼付型製剤であり投不の際侵襲性がすくない皮膚の状態により吸収に影響がでる貼付部分の温度上昇で放出や皮下からの吸収が増加する催眠効果は少なくヒスタミン遊離もほとんどない μ1 受容体の選択性が高いため便秘は軽度なことが多い (3 日間製剤 ) デュロテップMTパッチ ( * mg) 72 時間 (3 日間 ) 毎の貼り替えで鎮痛維持が可能 ( 介護者 ( 家族等 ) の手間が少ない ) 国内海外での使用経験データが広く存在する (1 日間製剤 ) フェントステープ (1 2 4mg) 24 時間 (1 日間 ) 毎の貼り替えで鎮痛維持が可能デュロテップ MT パッチより薬価が安い *: 随時採用

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FileNewTemplate がん患者の疼痛治療医療用麻薬をどう使う? 広島市立広島市民病院緩和ケア科武藤純 27 年度緩和ケアチームコンサルテーション肺癌大腸癌 ( 結腸癌直腸癌 ) 胃癌膵癌乳癌悪性リンパ腫食道癌原発不明癌卵巣癌子宮癌肝細胞癌前立腺癌胆嚢癌腎癌膵神経内分泌腫瘍肝内胆管癌十二指腸乳頭部癌膀胱癌その他非がん疾患別件数全 150 件内訳依頼内容 ( 重複あり ) 27 17 15 疼痛 13 10 6