第４１回日本薬剤師会学術大会

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ゆうりゅうこしの
5 years ago
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1 重大な副作用の初期症状モニタリングツールの開発ツルハドラッグ琴似中央店西村祐一郎

2 はじめに我々は日々の服薬指導において薬を服用後の患者様の体調の変化特に重大な副作用の初期症状に係る自覚症状の確認を行っている自覚症状の確認に当たっては重篤副作用疾患別対応マニュアル ( 厚生労働省 ) などを参考とすることとなっているが実際には膨大な資料のため服薬指導の際に症状全てを聞き取ることができるわけではない

3 目標重大な副作用が発現しやすい時期と頻度を考慮の上患者様から聞き取りしやすい初期症状をまとめたツール ( 薬情文書など ) を作成することで日常の服薬指導に活用できるのではないかと考えた

4 方法実際の資料の作成にあたり重篤副作用疾患別対応マニュアル医薬品添付文書をベースに副作用が起こる作用機序や重大な副作用の好発時期などを考慮し副作用機序別分類を用い開発を行った

5 副作用機序別分類添付文書の副作用の記載は臓器別分類で発現しやすい時期を考慮して副作用を予測するには不便副作用の発現時期と作用機序を考慮した副作用機序別分類を用いて分類を行う

6 副作用が起こる機序 1 薬理作用 2 薬物毒性 3 薬物過敏症

7 1 薬理作用による副作用の特徴薬理作用の過剰発現 ( くすりの効きすぎ ) 例 ) ミニプレス (α 遮断薬 ) による起立性低血圧副次的な薬理作用の発現 ( 期待する作用以外の働き ) 例 ) プレドニン ( 糖質副腎皮質ホルモン ) による血糖上昇くすりの中止による副作用 ( 薬理作用がなくなる ) 例 ) パキシル (SSRI) を急激に中止した場合のめまい不眠不安などの症状

8 1 薬理作用による副作用発現の服薬指導発現頻度が高い副作用なのであらかじめ患者さんに伝えるくすりが効いているから出てくる副作用なのでやがて慣れて副作用はなくなりますと伝えておく飲むのをやめてしまわないように注意副次的な薬理作用はチェックがおろそかになりがちであり特に注意をして定期的に問診を繰り返すくすりをやめると起きてくる副作用もあるので勝手にやめないで医師の指示を守るようにと伝える

9 2 薬物毒性による副作用の特徴代謝負荷や通過負荷障害薬物蓄積などにより臓器毒性が発現する場合例 ) カロナール ( アセトアミノフェン ) による肝毒性臓器毒性の特徴として Ⅰ. 薬物の排出器官である腎臓肝臓に出やすい Ⅱ. 投与量投与期間が大きいほど出やすい発がん性や催奇形性例 ) レニベース (ACE 阻害薬 ) による催奇形性発がん性催奇形性について日常の副作用のモニタリングとは異なるため今回は触れません

10 2 薬物毒性 ( 臓器毒性 ) による副作用発現の服薬指導投与初期から発現することは少ないので最初から伝えることはしない投与量が多いほど投与期間が長いほど発現しやすいので常に注意する必要がある肝腎障害などは検査をしてみつかることが多いので定期的検査を提案する

11 3 薬物過敏症による副作用の特徴過敏反応には大きく分けて 2 つのものがある A. 薬物アレルギー抗原抗体反応の結果後天的に獲得する薬物アレルギー特徴 Ⅰ. 多くのくすりで多彩な症状を発現する Ⅱ. 長くても 6 ヵ月以内の服用で発現する Ⅲ. 薬物アレルギーが発現したらくすりの中止が必要例 ) フロモックス ( セフェム系 ) による皮膚粘膜眼症候群

12 3 薬物過敏症による副作用の特徴過敏反応には大きく分けて 2 つのものがある B. 薬物過敏症薬物アレルギーとは異なり薬物の初回投与から発現する副作用発現機序は特異体質であるとされている特徴特異体質なのでチェックも確実なものではなく個々のくすりについて十分注意する以外に予防方法はない例 ) くすりの初回投与での発疹

13 3 薬物アレルギー薬物過敏症による副作用発現の服薬指導 A. 薬物アレルギー発疹や発熱かゆみなどが現れたら必ず教えてくださいと伝えておく遅くても6ヵ月以内に現れるので 6ヵ月間は副作用チェックを厳重に行う必要があるもし発現したら速やかにくすりを中止するよう提案する B. 薬物過敏症先天的な特異体質のためアレルギーテストではチェックが不十分で個々のくすりについて十分注意する以外に予防法はない

14 副作用機序別分類表機序分類特徴チェック発現時の処置薬理作用常用量でも発現する場合がある症状の観察投与量減量緩和な他剤へ変更薬物毒性投与量投与期間の大きさに依存投与期間中は定期的に検査を続ける様子を見ながら投与継続あるいは他剤変更中止薬物過敏症投与量投与期間に依存しない 6 ヵ月以内に発現 6 ヵ月間は初期症状の発現に気をつける即時に投与を中止し再投与は避ける

15 副作用機序別分類の例バイアスピリンの重大な副作用重大な副作用 ( 頻度不明 ) 1) ショック, アナフィラキシー様症状 : ショックやアナフィラキシー様症状 ( 呼吸困難, 全身潮紅, 血管浮腫, 蕁麻疹等 ) があらわれることがあるので, 観察を十分に行い, 異常が認められた場合には投与を中止し, 適切な処置を行うこと. 2) 出血 : 脳出血等の頭蓋内出血 : 脳出血等の頭蓋内出血 ( 初期症状 : 頭痛, 悪心嘔吐, 意識障害, 片麻痺等 ) があらわれることがあるので, 観察を十分に行い, このような症状があらわれた場合には投与を中止し, 適切な処置を行うこと. 肺出血, 消化管出血, 鼻出血, 眼底出血等 : 肺出血, 消化管出血, 鼻出血, 眼底出血等があらわれることがあるので, 観察を十分に行い, このような症状があらわれた場合には投与を中止し, 適切な処置を行うこと. 3) 皮膚粘膜眼症候群 (Stevens-Johnson 症候群 ), 中毒性表皮壊死症 ( Lyell 症候群 ), 脱性皮膚炎 : 皮膚粘膜眼症候群 (Stevens-Johnson 症候群 ), 中毒性表皮壊死症 (Lyell 症候群 ), 脱性皮膚炎があらわれることがあるので, 観察を十分に行い, このような症状があらわれた場合には投与を中止し, 適切な処置を行うこと. 4) 再生不良性貧血, 血小板減少, 白血球減少 : 再生不良性貧血, 血小板減少, 白血球減少があらわれることがあるので, 観察を十分に行い, 異常が認められた場合には投与を中止し, 適切な処置を行うこと. 5) 喘息発作 : 喘息発作を誘発することがある. 6) 肝機能障害, 黄疸 :AST(GOT),ALT(GPT),γ-GTP 等の著しい上昇を伴う肝機能障害や黄疸があらわれることがあるので, 観察を十分に行い, 異常が認められた場合には投与を中止するなど, 適切な処置を行うこと. 7) 消化性潰瘍, 小腸大腸潰瘍 : 下血 ( メレナ ) を伴う胃潰瘍十二指腸潰瘍等の消化性潰瘍があらわれることがある. また, 消化管出血, 腸管穿孔を伴う小腸大腸潰瘍があらわれることがあるので, 観察を十分に行い, 異常が認められた場合には投与を中止し, 適切な処置を行うこと. バイアスピリン錠 100mg 添付文書より抜粋

16 副作用機序別分類の例添付文書上の重大な副作用の中から 1) ショックアナフィラキシー様症状 2) 出血バイアスピリンの重大な副作用 6) 肝機能障害 7) 消化性潰瘍を抽出し機序別分類表に当てはめると表の見やすさを考慮し今回はあえて抽出しました

17 バイアスピリン重大な副作用の機序別分類副作用機序副作用チェック薬理作用 2) 出血 7) 消化性潰瘍使用中は常にチェックする必要がある薬物毒性薬物過敏症 6) 肝機能障害 ( 中毒性代謝性特異体質 ) 1) ショックアナフィラキシー様症状 6) 肝機能障害 ( アレルギー性特異体質 ) 投与期間中は定期的に検査を続ける 6 ヵ月間は初期症状の発現に気をつける

18 各重大な副作用の特徴 1) ショックアナフィラキシー様症状頻度の多い医薬品初期症状好発時期治療注意事項造影剤抗がん剤解熱消炎鎮痛薬抗菌剤血液製剤生物由来製品卵や牛乳を含む医薬品 ( 塩化リゾチームタンニン酸アルブミンなど ) 乳酸菌製剤経腸栄養剤インフルエンザワクチンなど漢方でも小柴胡湯や柴朴湯などで報告がある皮膚のかゆみじんましんなどの皮膚症状 ( これが初発症状のことが多く最も重要な早期症状 ) 声のかすれくしゃみのどのかゆみ息苦しさ ( 呼吸困難や咽頭浮腫も約 50% の人で起こる ) 動悸意識の混濁など投与開始直後 ~5 分以内通常 30 分以内が多い経口薬では吸収までに時間がかかり症状発現が遅延することがある抗がん剤などでは初回投与時からアナフィラキシーを生じることがある即時に投与を中止緊急に医師薬剤師に連絡しすみやかに受診するアドレナリンやステロイドなどによる治療再投与は避ける再発する人や特に重篤なショックを起こした人にはエピペンの導入も検討される息苦しさやショック症状が出た場合は最も危険な状態なので救急車などを利用してただちに受診する全ての医薬品でアナフィラキシーを含むアレルギー反応は起こりうる再発予防が極めて重要で副作用の既往についての詳細な問診が重要である

19 各重大な副作用の特徴 2) 出血頻度の多い医薬品ワルファリン ( 解熱消炎鎮痛薬との併用で作用増強の可能性あり ) 血小板機能抑制薬 ( アスピリンなど ) NSAIDs ヘパリン t-pa インターフェロン抗生物質 L- アスパラギナーゼ初期症状手足に点状出血青あざができやすい皮下出血鼻血過多月経歯茎の出血など好発時期治療注意事項投与後数時間 (t-pa へパリンなど ) 1~ 数日経ってから顕在化 ( ワルファリン ) 数日 ~ 数週間以上経過 ( アスピリン NSAIDs など ) まで種々の場合がある速やかに原因薬剤の中止また血液専門医と相談しながら各薬剤に対応した治療を行う ( ワルファリンへのビタミン K 投与血小板機能抑制薬への血小板輸血など t-pa にはトラネキサム酸が有効な場合あり ) ワルファリン服用中の場合は患者の判断による休薬や減量は血栓症を引き起こす恐れがあるため事前に十分説明しておく必要がある出血傾向には血小板減少の可能性もあるため必要に応じて血小板機能など血液検査の実施も検討が必要

20 各重大な副作用の特徴 6) 肝機能障害 ( アレルギー性特異体質 ) 頻度の多い医薬品解熱消炎鎮痛薬抗がん剤抗真菌薬漢方薬など様々な医薬品で起こる可能性がある初期症状倦怠感食欲不振発熱 (38~39 ) 黄疸発疹吐き気嘔吐かゆみなどの症状がみられこれらの症状が急に出現したり症状が持続する好発時期治療投与開始後にアレルギーを獲得しその結果発症する場合はさらに 2~6 週を要する少量で出ることもあり服用後数時間と早い時期の発疹で始まることもある受診する際には服用したくすりの種類服用からどれくらいたっているか症状程度などを伝えてもらう即時に原因薬剤の投与を中止し再投与は避ける注意事項アレルギー体質の人に出やすい傾向あり

21 各重大な副作用の特徴 6) 肝機能障害 ( 中毒性代謝性特異体質 ) 頻度の多い医薬品初期症状好発時期治療解熱消炎鎮痛薬抗がん剤抗真菌薬漢方薬など様々な医薬品で起こる可能性がある倦怠感食欲不振発熱黄疸発疹吐き気嘔吐かゆみなどの症状がみられこれらの症状が急に出現したり症状が持続する何も症状が出ないこともあるので定期的肝機能検査 ( 服用開始後 2 カ月間は 2~3 週に 1 回 ) がすすめられる中毒性や代謝特異体質ではアレルギー性特異体質より時期が長くなる多くは服用後 60 日以内に起こることが多いが 90 日以後の発症も約 20% 見られる長期服用や過剰投与くすりの代謝能の個人差が関係しくすりによっては 6 カ月以上 ( なかには 2 年以上 ) の服用後に発現することもある原因薬剤は再度使用しないことが原則やむを得ず使用する場合肝機能検査に十分注意しながら投薬肝障害の重症化がみられた場合ただちに投与を中止する注意事項決められた用法用量を守ることが重要肝疾患をもつ患者慢性飲酒者には注意が必要

22 各重大な副作用の特徴 7) 消化性潰瘍頻度の多い医薬品初期症状好発時期治療注意事項解熱消炎鎮痛薬 (NSAIDs など低用量アスピリンも含む ) ステロイド剤骨粗鬆症治療薬総合感冒薬抗パーキンソン剤カリウム製剤抗がん剤など胃のもたれ食欲低下胸やけ吐き気胃が痛い空腹時にみぞおちが痛い便が黒くなる吐血などがみられその症状が持続するまた出血に伴う貧血により動悸息切れ顔色が悪いなどの症状が出ることもある NSAIDs では服用初期に多く発生し特に最初の 1 週間が高率 NSAIDs 長期投与では発現時期は様々ステロイド剤でも潰瘍発症の 25% が服用開始後 1 カ月以内 50% は 3 カ月以内であったカリウム製剤では服用後 10 日また 1~2 カ月という報告あり原因となった薬剤の中止が一番 ( 中止後のプラセボ投与でも 4 週間治癒率 47~61% 8 週間治癒率 90%) または PPI PG 製剤 H2 ブロッカーなどの投与 (NSAIDs 潰瘍ではこの順に有効 ) NSAIDs 投与継続が必要な場合も同様の処方を行う NSAIDs を 3 カ月以上継続的に服用している症例で上部消化管内視鏡検査を行うと 1 5.5% に胃潰瘍が発見される胃潰瘍の疼痛は鈍い疼くような焼けるような痛みで一般に持続する疼痛は 2/3 以上の症例で認められるとされているが NSAIDs 潰瘍では約半数に留まり頻度が低いこれは NSAIDs の鎮痛作用によることが推定されている

23 重大な副作用初期症状のまとめ 1 機序副作用発現時期初期症状発現時の処置薬物過敏症 1) ショックアナフィラキシー様症状投与開始直後 ~5 分以内通常 30 分以内が多い経口薬では吸収までに時間がかかり遅延することがある皮膚のかゆみじんましん声のかすれくしゃみのどのかゆみ息苦しさ動悸意識の混濁など即時に投与を中止アドレナリンやステロイドなどによる治療再投与は避ける薬物過敏症 6) 肝機能障害 ( アレルギー性特異体質 ) 投与開始後にアレルギーを獲得しその結果発症する場合はさらに 2~6 週を要する少量で出ることもあり服用後数時間と早い時期の発疹で始まることもある倦怠感食欲不振発熱黄疸発疹吐き気嘔吐かゆみなどの症状がみられこれらの症状が急に出現したり症状が持続する即時に原因薬剤の投与を中止し再投与は避ける薬物毒性 6) 肝機能障害 ( 中毒性代謝性特異体質 ) 中毒性や代謝特異体質ではアレルギー性特異体質より長くなる長期服用や過剰投与くすりの代謝能の個人差が関係しくすりによっては 6 カ月以上 ( なかには 2 年以上 ) の服用後に発現することもある倦怠感食欲不振発熱黄疸発疹吐き気嘔吐かゆみなどの症状がみられこれらの症状が急に出現したり症状が持続する原因薬剤は再度使用しないことが原則やむを得ず使用する場合肝機能検査に十分注意しながら投薬肝障害の重症化がみられた場合ただちに投与を中止する薬理作用 7) 消化性潰瘍 NSAIDs では服用初期に多く発生し特に最初の 1 週間が高率 NSAIDs 長期投与では発現時期は様々胃のもたれ食欲低下胸やけ吐き気胃が痛い空腹時にみぞおちが痛い便が黒くなる吐血などがみられその症状が持続する中止または PPI P G 製剤などの投与継続が必要な場合も同様の処方を行う薬理作用 2) 出血投与後数時間 (tpa へパリンなど ) 1~ 数日経ってから顕在化 ( ワルファリン ) 数日 ~ 数週間以上経過 ( アスピリン NSAIDs など ) まで種々の場合がある手足に点状出血青あざができやすい皮下出血鼻血過多月経歯茎の出血など速やかに原因薬剤の中止また血液専門医と相談しながら各薬剤に対応した治療を行う

24 重大な副作用初期症状のまとめ 2 機序副作用初期症状症状が出た場合の対応薬物過敏症 1) ショックアナフィラキシー様症状皮膚のかゆみじんましん声のかすれくしゃみのどのかゆみ息苦しさ動悸意識の混濁など緊急に医師薬剤師に連絡しすみやかに受診する息苦しさやショック症状が出た場合は救急車などを利用してただちに受診薬物過敏症 6) 肝機能障害 ( アレルギー性特異体質 ) 倦怠感食欲不振発熱黄疸発疹吐き気嘔吐かゆみなどの症状がみられこれらの症状が急に出現したり症状が持続する放置せずに医師薬剤師に連絡する薬物毒性 6) 肝機能障害 ( 中毒性代謝性特異体質 ) 倦怠感食欲不振発熱黄疸発疹吐き気嘔吐かゆみなどの症状がみられこれらの症状が急に出現したり症状が持続する放置せずに医師薬剤師に連絡する薬理作用 7) 消化性潰瘍胃のもたれ食欲低下胸やけ吐き気胃が痛い空腹時にみぞおちが痛い便が黒くなる吐血などがみられその症状が持続する放置せずに医師薬剤師に連絡する薬理作用 2) 出血手足に点状出血青あざができやすい皮下出血鼻血過多月経歯茎の出血など放置せずにただちに医師薬剤師に連絡する

25 重大な副作用初期症状 ( 患者様向け ) バイアスピリンを服用される患者様へまれにしか起こりませんが下記のような症状があった場合は放置せずに医師薬剤師に連絡してください皮膚のかゆみじんましん発熱 ( 服用初期に起こりやすいです服用をやめてすぐに連絡してくださいもし息苦しさを感じるようなら救急車などを利用しすぐに受診してください ) いちばん初めに起こりやすいので先に記載する 6 か月たてば説明文書から省いても良い青あざ鼻血歯ぐきの出血食欲低下胃の痛み便が黒くなる ( 薬の働きで起こるので服用中は注意が必要です ) 薬理作用による副作用は常に確認必要だるさ食欲がおちる吐き気皮膚やまぶたが黄色くなる ( お薬を長期に服用した場合に起こりやすいです安全に服用するため定期的な検査もおすすめします ) 薬物毒性は長期服用後に起こりやすい血液検査の必要性も訴えられ検査結果の聞き取りにもつながる

26 薬剤師からの意見例まだデータが少なく完成度が低い実際の服薬指導には使用できない実際の処方を例にどのように薬情をまとめるのか見てみたい

27 取り組んでの感想同じ副作用でも薬によって好発の時期がずれたりする単純に表に当てはめられないものもあることがわかった多剤服用の場合医薬品ごとにそれぞれの副作用が記入されているため全体での重複がある個人的にはノンコンプライアンス防止のためにも初期症状でまとめてすっきりさせたいが副作用ごとに噛み砕いてデータをまとめるのに多大な時間を要する

28 今後の課題今回は一部の副作用についてしかまとめられなかったので今後は重篤副作用疾患別対応マニュアル ( 厚生労働省 ) に記載されている重大な副作用を中心にツールの作成を続ける表に当てはまらないような副作用に対するフォローの方法も考える必要がある

AC 療法について ( アドリアシン + エンドキサン ) おと治療のスケジュール ( 副作用の状況を考慮して抗がん剤の影響が強く残っていると考えられる場合は次回の治療開始を延期することがあります ) 作用めやすの時間イメンドカプセルアロキシ注 1 日目は抗がん剤の投与開始 60~90 分

AC 療法について ( アドリアシン + エンドキサン ) おと治療のスケジュール ( 副作用の状況を考慮して抗がん剤の影響が強く残っていると考えられる場合は次回の治療開始を延期することがあります ) 作用めやすの時間イメンドカプセルアロキシ注 1 日目は抗がん剤の投与開始 60~90 分 TC( 乳腺 ) 療法について ( ドセタキセル + エンドキサン ) おと治療のスケジュール ( 副作用の状況を考慮して抗がん剤の影響が強く残っていると考えられる場合は次回の治療開始を延期することがあります ) 作用めやすの時間グラニセトロン注ワンタキソテール注 1 時間エンドキサン注出血性膀胱炎 ( 血尿排尿痛 ) 手足のしびれ色素沈着血小板減少排尿時の不快感尿に血が混ざるなどの症状があるときはお知らせください