【報告書】調査対象研究の成功要因リスト

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せぴあこやぎ
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1 ゲノム医療実用化導出還元モデルに関する調査 1

2 2 背景と目的背景日本医療研究開発機構 ( 以下 AMED ) は平成 27 年 7 月にゲノム医療実現推進協議会が公表した中間とりまとめの提言をもとにゲノム医療に関する基礎研究から臨床研究実用化への導出及び還元を目指した疾病克服に向けたゲノム医療実現プロジェクトを推進している一方中間とりまとめの提言を受け厚生労働省を中心に遺伝子検査システム関連の医薬品医療機器法上の整理や遺伝学的検査への保険適用の対象拡大 (36 疾患から 72 疾患へ ) 等の対応が行われてきた課題ゲノム医療実用化の一つの形である遺伝子検査は未だ診療の現場で広く活用される検査にはなっておらず基礎研究から臨床研究実用化への導出及び診療現場から研究の場へ新たな課題の還元等が本格的に行なわれ個別化医療の実現に向け一体的に推進する研究開発の形への変革が求められている目的本調査においてはゲノム医療研究と診療の間の導出還元モデルを構築することによりゲノム医療実用化に向けて強化すべき点改善すべき点を洗い出すモデル構築に当たっては遺伝学的検査として既に診療現場で活用されておりかつ並行して未診断領域等を対象にした各種研究が行われている事例を取り上げ研究開発の経緯を詳細に調査分析する現時点で有力な事例として感覚器障害領域を対象とした統合型臨床ゲノム情報データストレージの構築に関する研究 ( 信州大学 ) があり本調査ではこの研究課題に関連する研究を事例として取り上げゲノム医療研究実用化に資するモデル構築を行うさらにゲノム医療研究でのモデルを一般化し医療研究実用化全般に適用可能なモデル構築を目指す ( 本調査の対象はあくまで研究モデルの検討として行なっており難聴や治療法について議論するものではない )

3 1. 調査と年表の作成 3

4 4 成功要因の分析フレーム調査対象研究の成功要因の分析を網羅的かつ理論的に実施するため医療研究から医療応用までの全プロセスに関わる要因を研究者視点での内的要因中間的要因外的要因に分類する分析フレームを用いた内的要因は研究者が扱う研究開発シーズや研究者を取り巻く組織人材等が該当しヒトモノで分類した中間要因は外部との連携が該当しカネ ( アライアンス ) で分類した外的要因は研究者が直接的に関与できない経済状況や制度等の要素が該当し PEST 分析政治 (P) 経済 (E) 社会 (S) 科学技術 (T) で分類した外的要因内的要因の包含関係図成功要因の分析フレーム外的要因成功要因説明具体例制度中間要因研究開発シーズ内的要因経済内的要因中間要因研究開発シーズ要因 ( モノ ) 組織人材要因 ( ヒト ) 研究開発シーズに関する要因を分類する組織人材に関する要因を分類する外部連携要因 ( カネアライ外部との連携に関する要因を分アンス ) 類する制度的要因 (P) 研究開発分野テーマ設定の妥当性 ( 実現性ニーズ対応優位性等 ) 優秀な研究者中核組織人材の存在専門資格制度等での人材育成活用医療機関等のネットワーク ( 水平連携 ) 産学官連携 ( 垂直連携 ) 各種の制度面に関する要因を分研究支援制度( ファンディング等 ) 類する先進医療制度薬事承認制度科学技術組織人材外部連携社会外的要因経済的要因 (E) 社会要因 (S) 科学技術要因 (T) 経済面に関する要因を分類する公的保険適用による費用負担コストと価格のバランス社会面に関する要因を分類する高齢化等での疾病構造変化海外動向科学技術に関する要因を分類する診断技術と連動した治療技術革新個人の健康医療情報蓄積活用

5 年表作成の考え方年表作成の考え方として前項に示した内的要因中間要因外的要因を軸に成功要因の大項目小項目をそれぞれ設定し偶発的な影響も含む整理をおこなったステークホルダーに紐付く各種成功要因 ( 内的要因中間要因外的要因 ) を客観的に抽出することとしステークホルダーとしては研究機関企業医療機関学会行政海外動向利用者患者 ( 団体 ) を設定した行政の役割は

5 5 年表作成の考え方年表作成の考え方として前項に示した内的要因中間要因外的要因を軸に成功要因の大項目小項目をそれぞれ設定し偶発的な影響も含む整理をおこなったステークホルダーに紐付く各種成功要因 ( 内的要因中間要因外的要因 ) を客観的に抽出することとしステークホルダーとしては研究機関企業医療機関学会行政海外動向利用者患者 ( 団体 ) を設定した行政の役割は医療ニーズと研究開発を制度や規制を通じてマッチング橋渡しさせるため中間要因外的要因にまたぐものとした患者や利用者の医療ニーズは外的要因とし海外や周辺での科学技術動向も外的要因とした大項目成功要因小項目ステークホルタ内的要因中間要因外的要因研究開発シーズ要因組織人材要因外部連携要因制度的要因経済的要因社会的要因科学技術要因ノム解析個別化診断 + 治療予防ニーズゲ1990 年代 2017 年研究開始前基礎研究臨床研究実用化検査サービス実施特定機関で診療 ( 先進医療 ) 学会発表論文化専門医等の資格制度ガイドライン等研究資金提供プログラム特定疾患 ( 難病等 ) の制度先進医療制度保険制度研究ツール関連遺伝子研究 NGS 解析ツールの開発特定遺伝家系の解析等原因遺伝子の特定研究によるエビデンス構築多くの保険機関で診療複数機関での臨床研究医療の高度化と医療費削減両立疾患人工動態潜在患者動向診断治療予防ニーズ費用負担低減ニーズ治療技術関連検査技術 + 企業中核機関 + 医療機関学会行政患者国内外研究機関 ( 偶発的 ) 要因からの影響影響信州大学の研究影響以上の調査手法分析フレームおよび考え方を元に年表を作成した

6 2. 成功要因の洗い出しと成功要因のリスト作成 6

7 7 成功要因の洗い出しと成功要因のリスト作成成功要因の洗い出しと成功要因リストの作成詳細の年表および有識者ヒアリングからの意見を以下の観点で分析し成功要因リストを作成した調査対象研究が加速あるいは拡大したポイントや実用化につながるポイント等を特定するとともにそれらを誘引した事項や影響を及ぼした事項を明らかにし成功要因リストとして整理した作成のイメージ大項目中項目難聴の遺伝子検査の成功要因内的要因研究開発シーズ要因組織人材要因組織人材要因難聴原因遺伝子と病態の相関が高い宇佐美先生の戦略リーダーシップ多様な人材による内部推進体制の構築中間要因外部連携要因外部連携要因ネットワーク化による検体臨床情報の集約化企業の参画制度的要因先進医療における共同実施制度の導入整理集約化外的要因経済的要因社会要因費用対効果が高い新生児聴覚スクリーニング検査による患者の早期検出科学技術要因人工内耳の開発の進展詳細の年表各有識者の意見から成功要因の大項目中項目を整理各成功要因の大項目中項目から成功要因を集約化

8 8 成功要因以下に設定した各成功要因の妥当性を示すための根拠を記す内的要因研究開発シーズ要因難聴原因遺伝子と病態の相関が高い難聴の原因遺伝子は主に単一因子であり原因遺伝子と疾患の関係が対応していたためスクリーニングがしやすかった頻度の高い GJB2 SLC26A4 などの遺伝子が既に同定されており似たような症候をとるため同じ検査で一度に把握できた内的要因研究開発シーズ要因患者数が一定数である患者数が一定数いることより難聴の原因遺伝子の把握だけでなく難聴に関係のない ( バリアント ) 遺伝子も把握することが可能であった次世代シーケンサー (NGS) により一度に多くの遺伝子を解析で大幅にコストを低減させることができた内的要因組織人材要因宇佐美先生の戦略リーダーシップ宇佐美先生は研究の段階から保険診療を出口と見定め各種の取り組みを行ってきた特に遺伝学的検査の保険承認価格上限である 3.88 万円を前提としコスト計算を行い技術選択を行うことで企業での実用化を可能とした学会活動等通したリーダーシップにより多機関を巻き込んだオールジャパンでの研究体制のネットワーク化が加速した人材育成にも遺伝学的検査の導入から診療に至るまで一貫したサポートがあった ( 各種書類の作成症例報告方法や学会活動への関わり方等 ) 保険診療で効率的に原因遺伝子を発見する仕組み作り保険診療 / 研究でそれぞれカバーする範囲の選定使用する / 使用しない遺伝子の選択が適当であった内的要因組織人材要因多様な人材による内部推進体制の構築検査の信頼性を構築できる人材 ( 医師 ) 制度化のノウハウの知見ある人材公衆疫学者遺伝学に精通する人材 ( 臨床遺伝専門医カウンセラー ) 基礎的な遺伝子を探索する研究者検査の効率化を図る人材など多様な知見を持つ人材等が集まることで先進医療申請保険適応申請へと繋がった特に西尾先生が解析 ( バイオインフォマティクス ) や自動化等だけではなく各種申請書類作成等の事務的な部分もサポートできたことが大きい

9 成功要因中間要因外部連携要因ネットワーク化による検体臨床情報の集約化企業の参画参画する各ステークホルダーに対し求められる役割 ( 負担 ) 以上のインセンティブを提示し提供することによりネットワーク化の促進が行われたオールジャパン体制で検体臨床情報を一箇所に吸い上げ普遍化することにより欧米人と比較した日本人としての傾向 ( 優位性 ) が明らかになり日本人に特徴的な遺伝子解析の結果を得ることができた患者役割遺伝学的検査共同研究への参加同意検体の提供インセンティブ治療の早期介入予後予測に基づくライフスタイルの改善患者遺伝カウンセリング ( 検査診断 ) 医療機関医師役割保険診療共同研究における患者の同意取得検体の採取送付診断結果の患者への説明 ( 未解明の場合 ) 症例情報の中核機関への送付インセンティブ治療方法の選択に対する妥当性自機関における症例の報告患者企業受託解析役割遺伝学的検査の共同研究 (1995 年 ~) 先進医療における検体の輸送 (2008~2012 年 ) 受託解析 ( インベーダー法 2012~2015 年 NGS2015 年 ~) インセンティブ遺伝学的検査のノウハウの蓄積受託解析による利益企業としての社会貢献未解明であった解析結果共同研究医療機関医師企業解析結果症例情報共同研究未解明の検体共同研究ネットワーク化の促進解析結果共同研究信州大学検体臨床情報の蓄積新規原因遺伝子の解明中核機関 ( 信州大学 ) 役割研究ネットワークの形成先進医療や保険償還等の申請資料の作成インセンティブ研究成果の臨床への還元検体臨床情報の蓄積新規原因遺伝子の発見報告 9

1 研究 2 研究コンソーシアム 3 先進医療 4 保険診療 1 研究 1995 年 ~

10 参考 ( 難聴の遺伝子検査の実施体制の変遷 ) 研究段階から保険診療における難聴の遺伝子検査の実施体制を以下に記載するデータ蓄積機関 1 研究 2 研究コンソーシアム 3 先進医療 4 保険診療 1 研究 1995 年 ~ 3 先進医療 2008 年 ~ 弘前大学 ( 信州大学 ) 共同研究自治医科大 ( 東京医科歯科大 ) BML 岡山大学大阪大学東北大学国内には主に 5 拠点各拠点で解析を実施 29 施設医療機関 A 医療機関 B 医療機関 C 医療機関 D 信州大学虎の門病院岡山大学宮崎大学 33 施設 2 研究コンソーシアム医療機関 A 2000 年頃 ~ 医療機関 B 信州大学医療機関 C 共同研究医療機関 D BML 難聴遺伝子研究コンソーシアム北海道大学弘前大学岩手医大盛岡市立病院東北大学山形大学福島医大自治医大群馬大学虎の門病院あべ耳鼻科慈恵医大日本医大日本医大多摩永山病院日本大学北里大学浜松日赤三重大学和歌山医大滋賀県立小児保健医療センター大阪医大兵庫医大神戸市民病院岡山大学山口大学愛媛大学福岡大学九州大学長崎大学神田耳鼻科宮崎大学鹿児島大学琉球大学ビーエムエル信州大学 4 保険診療医療機関 A 医療機関 B 2012 年 ~ BML 未解明の検体送付信州大学フィードバック医療機関 X 共同研究 10

成功要因外的要因制度的要因先進医療における共同実施制度の導入先進医療制度はいわゆる混合診療の 1 類型として 1984 年に導入された高度先進医療制度に端を発する 2004 年に先進医療制度が導入され高度先進医療制度からの対象が拡大するとともに審査の迅速化対象医療機関の増加が図られた 2006 年に高度先進医療制度は先進医療制度に 1 本化されて以降

11 成功要因外的要因制度的要因先進医療における共同実施制度の導入先進医療制度はいわゆる混合診療の 1 類型として 1984 年に導入された高度先進医療制度に端を発する 2004 年に先進医療制度が導入され高度先進医療制度からの対象が拡大するとともに審査の迅速化対象医療機関の増加が図られた 2006 年に高度先進医療制度は先進医療制度に 1 本化されて以降未承認の医薬品や医療機器を含むかどうか等で制度変更がなされている検体検査の共同実施については外部機関が先進医療実施機関に検査を委託しその検査結果を基に外部機関が治療を行うものであり 2009 年 4 月より制度化がなされた先進医療先天性難聴の遺伝子診断ではこの制度を活用し 2010 年 1 月の先進医療専門家会議にて共同実施が認められ外部機関とのネットワーク化の加速企業の関与に繋がることができた先進医療制度に係る経緯年次件名概要背景動向キーパーソン等高度先進医療制度 1984 導入 2004 先進医療制度導入保険外併用療養費 2006 制度による変化日本の医科大学等におけるライフサイエンス分野の最先端の研究を国民に役立つ医療として届ける大学病院のような専門家がしっかりした施設でまず検証し有用で安全な技術と判定されると混合診療として国民が経済的な負担少なく受けられる高度先進医療会議で検討約 2 年ごとに高度先進医療として承認された医療技術の実態を調査し普及性有効性効率性安全性等の面からみて保険診療として妥当と判断されると保険承認の申請提出が可能になる健康保険法の改正を機に例外的な混合診療である特定療養費制度が導入され高度先進医療差額ベッド前歯の選択材料差額の3 種類で保険診療と保険外診療の併用が認められるようになった 2005 年 4 月時点で109 技術が承認されていた高度でない先進医療についても一定条件の下で保険未収載治療法と保険診療新技術新薬等の対象が増加し申請から承認まで1 年程度要していたものを3か月程の併用を可能にした度まで短縮保険制度へのステップを想定し保険局に設立先進医療専門家会議を1~2か月に1 回実施し審査を迅速化医療技術の適正評価治験等との整合性を測り技術開発を支援する想定保険申請の迅速化も含めて保険局に設立先進医療専門家会議の設立( 新規の医療技術について医療技術の科学的評価と医療技術ごとに医療機関に求められる一定の要件を設定医療機関は届出により先進医療技術ごとに実施可能な医療機関の基準等を決定 ) 医療を実施可能特定療養費制度が保険外併用療養費制度に代わり評価療養の中に先進医療制度が位置づけられた実態的に高度先進医療制度は先進医療制度に 1 本化された医政局研究開発振興課に設立高度医療評価制度高度医療評価会議が医療技術と申請施設の適格性を審議 2008 設立上記で医療技術施設が承認されると第 3 項先進医療として先進医療会議に再度かけられる 2009 検体検査の共同実 2010施検体検査に係る先進医療について共同実施を認める仕組みを導入 (2009 年 ) その際には委託側医療機関の施設基準を新たに定めた (2010 年 ) 健康保険法の改正による特定療養費制度は項目が追加され新しい技術と患者の希望が混在するなど本来の目的が分かりにくくなったため保険外併用療養費制度という名称に変わり評価療養と選定療養という2 分野に整理されたこのうち評価医療が将来的に保険医療に組み込まれる可能性がある医療行為でそのうちの1つが高度先進医療の流れをくむ先進医療となった先進医療技術で扱われる技術は保険局が担当で薬事法の承認が得られていない薬物や医療機器を用いた技術は認められなかったため新規の制度を導入稀少疾患の診断技術を中心に医療機関間の検体の搬送を認めて患者の利便性を向上させるニーズが高まった第 45 回先進医療専門家会議 ( 平成 22 年 1 月 14 日開催 ) における議論で遺伝子診断の結果の解釈についてはその内容が複雑であると同時に患者に対する影響が極めて大きいことから経験及び知見の豊富な受託側医療機関が検体検査の結果の解釈に一定の責任をもつべきとの指摘があった高度先進医療制度と先進医療制度を一本化中医協(2009 年 5 月 18 日 ) での検討等による先進医療制度の見先進医療に必要な数例の実績の効率化第 3 項先進医療は従来の高度先進医療で薬事法で承認認証適用されていない医 2012 直し第 2 項先進医療 ( 先進医療 ) 第 3 項先進医療 ( 高度医療 ) から先進医療 A, 薬品や医療機器も含まれる第 3 項で使われる未承認の医薬品や医療機器は先進医 Bへ見直し療での使用実績を重ねて薬事法での承認などを目指す厚生労働大臣と内閣府特命担当大臣 ( 規制改革等担当 ) との協議で決定先進医療専門家会議座長元厚生労働省健康局長が制度の概説等記述あり出所 ) 公表情報より作成 11

12 成功要因外的要因経済的要因費用対効果が高い難聴の遺伝子検査に対する人工内耳や補聴器手術等の治療法が存在しており早期に確定的な診断を受けることで早期に介入することができるより早期であればあるほど患者の言語能力獲得に大きな影響を与え健常者と同様の教育を受けることができの労働を行うことができる難聴の遺伝子検査は同じ単一遺伝子疾患である網膜色素変性症と比較し遺伝子変異の幅が狭く頻度も高いそのため検査を受けた患者が診断にいたる確率が高いこれらの要因は先進医療や保険診療の申請期間の短縮化承認の取得に繋がったと推測される外的要因社会要因新生児聴覚スクリーニング検査による患者の早期検出スクリーニング検査開始前は親が新生児の難聴に気づく時期は早くて生後半年から 1 歳健診時期が 1 歳半と 3 歳児時点であったため言語能力コミュニケーション能力の獲得が遅延し多くの場合通常の言語能力の獲得は困難であった 2000 年に旧厚生省新生児聴覚検査モデル事業が予算化 2001 年より岡山県神奈川県栃木県秋田市で同モデル事業が開始され 2005 年には 17 都道府県政令都市で実施されるに至った当時の母子保健課長が自動聴性脳幹反応検査 (AABR) 装置と人工内耳に対する知見を持ち合わせていたことにより同事業の発案に至ったモデル事業自体は 2005 年 3 月に終了し同年 4 月から厚生労働省母子保健医療対策等総支援事業 ( 統合補助金 ) 中の国庫補助による助成が開始されたしかし 2007 年 3 月に同助成の廃止同年 4 月より各市町村一般財源少子化対策に関する地方単独措置のもとで実施されている新生児聴覚スクリーニングの実施が各市町村間で差が生じていたその状況を改善するため当時の母子保健課長が母子保健手帳に当該項目を記載し普及の啓発をおこなったこれらの動きは難聴の遺伝子検査の基盤となる新生児スクリーニング検査の全国展開および普及の啓発に繋がったと推測される外的要因社会要因患者の研究参加を促す仕組み難聴の遺伝子検査では保険診療で診断できなかった事例に対し医療機関信州大学 BML との共同研究の中でスクリーニングを研究費で実施原因が解明された場合は結果を医療機関を通して回付する仕組みを構築している保険診療の際に研究参加への IC を取得外部要因科学技術要因 NGS の開発の進展次世代シーケンサー技術的な進展によりインベーダー法よりも短期間低コストでの解析が可能になった次世代シーケンサーの導入により対象遺伝子対象変異の拡大の際にもコストをそれほど上げることなく診断を可能とした 12

13 13 成功要因外的要因科学技術要因人工内耳の開発の進展難聴の種類として伝音難聴と感音難聴が挙げられる伝音難聴は中耳炎などに代表され鼓膜に穴があいたり耳小骨が外れたりすることで音が伝わらなくなった状態で手術により鼓膜の穴をふさいだり耳小骨のつながりを作り直すことで聴力の再獲得が可能であるこの場合手術補聴器人工中耳手術が主な治療法となる感音難聴は蝸牛を含めてそれより奥の機能が喪失してしまった難聴である多くは蝸牛の有毛細胞に原因がある聴力の再獲得が困難なことが多く補聴器では改善しない場合が多い先天性難聴を含む感音難聴は人工内耳が適応対象になる人工内耳の世界的なシェアはコクレア (70%) で最大ヨーロッパではメドエル社 (80%) がシェアを伸ばしている日本では 1985 年に初めての人工内耳埋め込み手術が行われており 1994 年 4 月からコクレアの人工内耳が健康保険適用となったその後 2000 年 4 月にアドバンストバイオニクスが健康保険適用 2006 年 9 月にメドエルが健康保険適用となった小児例に対する人工内耳手術が保険適応となったのが 1997 年であり成人例小児例とも保険適応となって以降手術数が増加している 2014 年 2 月小児人工内耳適応基準の見直しにおいて手術の低年齢化両耳装用遺伝子診断が適応基準に追加された人工内耳をより幼少期に移植することで言語能力の獲得が可能となることからより早期に診断が可能な先天性難聴の遺伝子検査に対する医療ニーズは高い状況にある遺伝子変異疾患のタイプと人工内耳の適応遺伝子変異疾患変異疾患の特徴人工内耳の適応備考 GJB2 変異先天性難聴で最も多い遺伝子変異で先天性難聴児の約 30% を占める人工内耳の適応で最も比率が高いとみられる SLC26A4 変異内耳奇形の中で頻度が高い前庭水管拡大症につな補聴効果がない高度の難聴に対しては人工聴力については小侵襲のクリッピング術がり先天性難聴の約 10% 内耳はよい適応が有効ミトコンドリア 1555 番目の塩基がAからGに変化した変異で母系中等度以上の難聴には補聴器が高度難聴アミノ配糖体抗菌薬を避けることで予防 1555 変異遺伝形式をとるには人工内耳がよい適応可能ミトコンドリア 555 番目の塩基がAからGに変化した変異で難聴 3243 変異糖尿病心筋症等引き起こす人工内耳の成績は比較的良好 KCNQ4 遺伝子発症年齢は幼児期 ~20 歳で進行が遅い治療法として補聴器人工内耳特にEAS 優性遺伝形式をとる変異低音域は良好な場合が多いが有効蝸牛神経性難聴蝸牛神経の形成不全が2 次的に内耳道の狭窄を引き人工内耳の術後の成績が期待できる起こすと考えられる補聴器による音茂樹効果は出にくい Usher 症候群幼少期より高度難聴を呈するUSH1C 感音難聴 + 網膜色素変性症を呈する常染色体劣性 MYO7A CDH23 PCDH15 USH1G 等の 10 万人に対して6.7 人程度の発症遺伝疾患発症時期により3つのタイプ原因遺伝子タイプで人工内耳は有効出所 ) 人工内耳の知識 Update 2015 年 6 月より作成

14 参考 ( 人工内耳 / 補聴器の一覧 ) 人工内耳 / 補聴器の一覧を以下に記載する項目人工内耳残存聴力活用型人工内耳 EAS (Electric and Acoustic Stimulation) インプラント骨導補聴器 BAHA (Bone Anchored Hearing Aid) 人工中耳 VSB (Vibrant Soundbridge) 適応となる難聴感音難聴(

14 14 参考 ( 人工内耳 / 補聴器の一覧 ) 人工内耳 / 補聴器の一覧を以下に記載する項目人工内耳残存聴力活用型人工内耳 EAS (Electric and Acoustic Stimulation) インプラント骨導補聴器 BAHA (Bone Anchored Hearing Aid) 人工中耳 VSB (Vibrant Soundbridge) 適応となる難聴感音難聴( 先天性難聴を含む ) 感音難聴( 高音部 ) 混合性難聴( 感音難聴 + 伝音難聴 ) 混合性難聴( 感音難聴 + 伝音難聴 ) 感音性難聴臨床治験 1986~1991 年 2010 年高度医療 ( 現在の先進医療 B) 2006~2009 年多施設臨床治験 2011~2014 年多施設臨床治験薬事承認 1993 年 2013 年 2011 年保険収載 1994 年 ( 成人 ) 1997 年 ( 小児 ) 2014 年 ( 世界初 ) 2013 年 2016 年 125~500 Hz が 65 db 以下,2k Hzが 80 db 以上,4k Hz,8k Hzが適応聴力レベル 90dB 以上 85 db 以上補聴器装用下で静寂下語音弁別能 60% 未満平均骨導聴力レベルが45dB 以内の患者 45~65dB 55~90dB 適応疾患 ( 主な対象 ) 鼓室形成術等で聴力改善が不十分又両側外耳道閉鎖症両側耳硬化症等で既単一遺伝子疾患多因子疾患ミト低音域に聴力が残っている高音急堕型は改善困難と予測される症例存手術による治療既存骨導補聴器で改善コンドリア疾患難聴外耳奇形( 外耳道閉鎖症 ) で補聴器がみられない患者の装用が困難又は効果不十分な症例適応年齢 1 歳以上 (12 か月以上 ) 1 歳以上 (12 か月以上 ) 手術参入開発企業海外の開発承認状況等その他の動向人工内耳の埋め込み手術人工内耳の埋め込み術とほぼ同様で) ( 人工内耳植込術 40,810 点 ) 電極の挿入法が特殊 ) コクレア社 (80% のシェア ) オーストリアメドエル社アドバンスドバイオニクス ( 旧クラリオン ) 臨床研究 (1980 年代 ) 米国 FDA より承認 (1984 年 ) 欧州を中心に片側聾耳への内耳手術により両耳聴を促す試みが盛ん 18 歳以上 ( ただし両側外耳道閉鎖症で保護者の同意が得られた場合 15 歳以上でも対象となる ) 中耳の手術を必要としない ( 難聴悪化の危険性が少ない ) ( 乳突開放術の点数 8,850 点 ) オーストリアメドエル社 (1989 年創業 ) コクレア社 ( スウェーデンの企業を買収 ) EAS が臨床的に可能であることを報告 (von Ilberg 1999 年 ) 欧州 CE マーク (2006 年 ) スウェーデンで 1977 年より利用欧州 CE マーク (1997 年 ) 米国 FDA( 成人 1996 年 5 歳以上の小児 1999 年両側装用 2001 年片側聾 2002 年保険適用 26~79 歳 ( 平均年齢 60 歳臨床研究 ) 正常な耳小骨連鎖への振動子接合という手術手技が必要 ( 数時間の手術 ) ( アブミ骨摘出術可動化手術 32,140 点 ) オーストリアメドエル社 (1989 年創業 ) ( 最初の開発は米国シンフォニックス社?) 感音難聴に対し欧州で臨床開始 1996 年 CEマーク取得 1998 年米国 FDA 承認 1999 年伝音混合難聴に対し欧州 CEマーク取得 2007 年小児に対しCEマーク2009 年 VSB と人工内耳が合体したシステム開発中その他の補聴器等 ( 感音性難聴に対応 ) 電磁式サウンドテック社ダイレクトシステムオトロジック社 MET (Middle Ear Transducer) 圧電式セントクロイメディカル社エンボイインプレックス社 TICA

15 先進医療ゲノム医療研究の実用化モデルの構築作成の考え方として前項に示した成功要因リストを元にゲノム医療研究の実用化に至る道筋とポイントとなる成功要因を描いたものを構築した成功要因大項目経済的要因研究開発シーズ要因組織人材要因制度的要因外部連携要因社会的要因科学技術要因内的要因外的要因中間要因ステークホルタ行政中核機関 + 医療機関

15 15 先進医療ゲノム医療研究の実用化モデルの構築作成の考え方として前項に示した成功要因リストを元にゲノム医療研究の実用化に至る道筋とポイントとなる成功要因を描いたものを構築した成功要因大項目経済的要因研究開発シーズ要因組織人材要因制度的要因外部連携要因社会的要因科学技術要因内的要因外的要因中間要因ステークホルタ行政中核機関 + 医療機関企業患者学会基礎研究臨床研究医療応用研究開始前国内外研究機関人工内耳の開発の進展難聴原因遺伝子と病態の相関中核研究の進展費用対効果保険適応医療機関のネットワーク化による検体臨床情報の集約化先進医療共同実施制度新規原因遺伝子病態の解明新規治療法の開発 AABR の知見と人工内耳の知見の融合解析技術 (NGS) の進展新生児聴覚スクリーニング検査宇佐美先生の戦略リーダーシップ多様な人材による内部連携体制の構築新スク母子手帳への項目記載検査項目拡大企業の参画ガイドライン現在のステージ

16 16 考察成功要因のモデル分析価値連鎖モデル臨床空間と研究空間が関係するステークホルダーの価値連鎖でひとつにつながる仮説一般的な医療研究の実用化促進についても価値連鎖 ( インセンティブ ) が設計されるべきではないか ( 当モデルは全ての疾患や研究に当てはまるわけではなくあくまで本研究における 1 つのモデルである ) 先進医療ファンディング対象治療技術人工聴覚器の技術進化治療技術の進化人工聴覚器の進化により治せる難聴の増加オープン戦略保険収載医師医療機関サポート ( 献身的取り組み ) 学会活動活発化新たな医師の巻き込み耳鼻科医の検査増加耳鼻科医の検査インセンティブ向上遺伝子カウンセラーの拡充研究空間ゲノム医療推進の価値連鎖の環臨床空間凡例前のプレーヤーの行動次のプレーヤーのモチベーション外部要因ゲノム医療検査の均展化医療ネットワーク拡大信州大学宇佐美先生医療ネットワーク化推進 BML による受託検査検査法の進展新規原因遺伝子発見参加する医療機関 ( 大病院 ) の増加遺伝子解析の技術進化ファンディング対象診断解析技術検体臨床情報の増加新規原因遺伝子解明の促進論文化研究成果

全体俯瞰図研究のフェーズごとに成功要因を洗い出し関係性や重み付けを下図のとおり整理した重要な成功要因を橙色で示した成功要因大項目ステークホルタ研究開始前基礎研究臨床研究医療利用研究開発シーズ要因企業原因遺伝子 (GJB2, MYO7a 等 ) と治療法が 1:1 対応解析結果の理解が容易遺伝カウンセリングが容易 BML との共同研究投資判断 BML の関与 ( 輸送

17 全体俯瞰図研究のフェーズごとに成功要因を洗い出し関係性や重み付けを下図のとおり整理した重要な成功要因を橙色で示した成功要因大項目ステークホルタ研究開始前基礎研究臨床研究医療利用研究開発シーズ要因企業原因遺伝子 (GJB2, MYO7a 等 ) と治療法が 1:1 対応解析結果の理解が容易遺伝カウンセリングが容易 BML との共同研究投資判断 BML の関与 ( 輸送 ) と投資判断 BML の関与 ( 受託解析 ) と投資判断 NGS 医療機器承認コストの低減 NGS の活用 ( インベーダー法から ) 内的要因組織人材要因研究機関 ( 信州大学 ) 出口を見据えた研究開発宇佐美先生のリーダーシップ多様な人材宇佐美先生による研究資金の獲得宇佐美先生の臨床遺伝専門医早期資格取得宇佐美先生の制度面の知見獲得宇佐美先生による先進医療の申請承認早期臨床応用多様な人材 ( 西尾先生 ) の参画 ( 制度申請バイオインフォマティシャン ) ネットワーク化宇佐美先生による普及活動 ( 学会セミナー ) 担当医の知識向上遺伝子解析研究の進展宇佐美先生による臨床と研究の橋渡し共同研究と医療の推進 ( 研究臨床カウンセリング指導 ) + 共同研究機関岩崎先生との連携共同研究先への論文執筆促進発表データの分担 ( 全体データと個々症例データ ) 院内の遺伝子診療科の設立と整備ネットワークの構築 ( 個人的な繋がり多施設の参画学閥無し ) 価値連鎖研究者のモチベーション向上研究者のモチベーション向上研究班学会からのバックアップ中間要因外部連携要因学会臨床遺伝専門医遺伝カウンセラー制度の設置暫定制度の実施臨床遺伝専門医の増加遺伝カウンセリング IC の手法構築診療ガイドラインの作成適切なファンディング人工内耳に関する情報入手 ( コクレア社より ) 制度的要因行政 AARB に関する情報入手 ( メーカーより ) 新生児聴覚スクリーニング検査モデル事業の発案モデル事業予算確保の工夫モデル事業化聴覚スクリーニングマニュアルの作成母子健康手帳へのスクリーニング検査欄の記載地方自治体一般財源での実施難聴遺伝子診断の保険収載 (3,880 点 ) 外部要因経済的要因社会的要因患者高度先進医療制度の設立先進医療制度の設立対象患者数が一定数ネットワーク化の加速企業の関与先進医療制度での共同実施が可能エビデンスの集積患者の遺伝子検査に関する認知度理解の向上新生児聴覚スクリーニングによる地方の有利治療効果の向上科学技術要因国内外研究機関人工内耳の薬事承認米国で新生児聴覚スクリーニング検査の普及人工内耳の開発の進展 ( 改良多様なタイプ ) 人工内耳ガイドラインの改訂 ( 小児遺伝子 ) 難聴の早期診断医師のモチベーション向上医師のモチベーション向上人工内耳装着の早期化

18 1980 年 1990 年 2000 年 2010 年 2015 年 2 詳細年表 1980 年 1990 年 2000 年 2010 年 2015 年大項目ステークホルタ原因遺伝子探索ミトコンドリア変異 Usami,S(2012) FA: 厚労省文科省内的要因研究開発シーズ要因研究機関主に日本国内を抜粋症候群性 GJB2 Matsushiro,N (2002) Fukushima,K (2002) Matsunaga,T (2006) Kawasaki,A (2006) SLC26A4 CDH23 TMPRSS3 Matsui,T(2012) FA: 文科省 Usami,S(2012) FA: 厚労省文科省 TECTA AGTG1 Yoshida,H (2013) Miyagawa,M(2013) FA: 厚労省文科省 Miyagawa,M(2013) FA: 厚労省文科省 Usami,S(2012) FA: 文科省(Miyagawa,M (2013) Yamazaki,H(2014) FA: 文科省 Miyagawa,M(2015) FA: 厚労省文科省 Miyagawa,M(2015) FA: 厚労省文科省 Miyagawa,M(2015) FA: 厚労省文科省企業検出診断技術 Abe S, Yamaguchi T, Usami S (2007) Usami S, Wagatsuma M, Fukuoka H, Suzuki H, Tsukada K, et al. (2008) 2013 年 6 月共同研究開始信州大学医学部サーモフィッシャーサイエンティフィック 2014 年 7 月 Ion AmpliSeq Hearing Loss Research Panel v1 を開発 2015 年 1 月販売組織, 人材要因 + 共同研究機関外部連携連鎖解析研究インベーダー法研究コンソーシアム先進医療 Usami S, at el.(2012) NGS 2014 年 10 月イオントレント Ion PGM Dx 国内医療機器化保険診療中間要因外部連携要因学会臨床遺伝専門医ガイドライン 2001 年 ~ 臨床遺伝専門医制度 2001 年遺伝学的検査に関するガイドライン ( 案 ) 2003 年 8 月遺伝学的検査に関するガイドライン ( 遺伝医学関連 10 学会 ) 2009~2011 優性遺伝形式をとる遺伝性難聴に関する調査研究 2011~2013 年臨床遺伝専門医制度暫定制度 2011 年 2 月医療における遺伝学的検査診断に関するガイドライン ( 日本医学会 ) 2012 年 4 月優性遺伝形式をとる遺伝性難聴の診療ガイドライン ( 試案 )( 厚生労働科学研究費 2012) 2013 年 3 月日本聴覚医学学会難聴遺伝子診断に関する提言日本聴覚医学学会先天性遺伝子診断に関するアドホック委員会 2012~ ~2016 厚労科研費遺伝性難聴およ厚労科研費難治性聴覚障害にび外耳中耳内耳奇形に関関する調査研究班する調査研究班 2015 年 7 月若年発祥型両側性感音難聴の指定難病追加 2016 年 1 月遺伝性難聴の診療の手引き臨床応用先進医療保険適用 2008 年 7 月先進医療 2004 年先天性難聴の遺伝子診先進医療制度設立断 10 遺伝子 47 種 2012 年 4 月保険適応先天性難聴の遺伝子診断 13 遺伝子 46 種世界に先行 2015 年 8 月 NGS 先天性難聴の遺伝子診断 19 遺伝子 154 種制度的要因行政制度的要因新生児聴覚検査自動 ABR 開発 (1986 年 ) 全米の多くの州で新生児聴覚スクリーニング法制度化 (1990 年代 ) 自動 ABR 利用の新生児聴覚スクリーニング臨床研究 (1998 年 ) 全米の新生児聴覚スクリーニング実施 7 割 (2002 年 ) 2000 年新生児聴覚検査モデル事業 ( 厚生省 ) 2005 年 3 月社会保障制度改革により終了 2005 年 4 月母子保健医療対策等総合支援事業 ( 国庫補助金助成 ) 2007 年 3 月廃止 2007 年 4 月各市町村の一般財源ファンディング人工内耳の開発臨床研究人工内耳の開発 ( 文科省 1986 年 ~1987) 臨床研究 ( 文科省 1989 年 ~) 遺伝性難聴との関係 ( 厚労省 1997 年 ~) 小児向け ( 文科省 1998 年 ~) 補聴器との併用 ( 文科省 1998 年 ~) 新型人工内耳の開発臨床研究細胞利用 ( 厚労省 2001 年 ~) ハイブリッド型 ( 文科省 2004 年 ~) EAS 特定疾患向け特定疾患向け ( 厚労省 2009 年 ~) EAS の臨床研究 ( 厚労省 2010 年 ~) 人工内耳の開発骨導型 ( 文科省 2013 年 ~) 光学利用 ( 文科省 2013 年 ~) 低侵襲非侵襲 ( 文科省 2015 年 ~) 外部要因経済的要因社会的要因患者 )海外開発人工中耳の開発通商産業省工業技術院の国家プロジェクト (1978~1983 年 ) 人工内耳人工内耳開発 (1979 年代 ) 米 FDA 人工内耳承認 (1984 年 ) 海外開発人工内耳人工内耳初臨床応用 (1985 年 ) 新型補聴器の開発デジタル補聴器の開発 ( 文科省 1988 年 ~) デジタル補聴器の臨床研究 ( 厚労省 1997 年 ) 超音波補聴器の臨床研究 ( 厚労省 1997 年 ~) 米 FDA2 歳以上の小児に人工内耳認可 (1990 年 ) 小児向け人工内耳人工内耳高度先進医療 (1991 年 ) 人工内耳保険適用 (1994 年 ) 米 FDA1 歳半以上に認可 (2000 年 ) 残存聴力活用型 EAS 臨床応用 (1999 年 ) 米 FDA1 歳以上に認可 (2000 年 ) 米国から 8 年程度遅れ電磁力利用 ( 文科省 2003 年 ~) 超磁歪振動素子 ( 文科省 2004 年 ~) 軟骨導 ( 厚労省 2008 年 ~) 米国から 10 年程度遅れ EAS EAS 先進医療 (2009 年 ) 新型補聴器 ( 企業向け ) 軟骨伝道による補聴器の開発 ( 経産省 2013 年 ) 保険収載は世界初近赤外レーザー利用 ( 文科省 2015 年 ~) EAS 保険収載 (2014 年 ) 科学技術要因国内外研究機関補聴器人工中耳等人工内耳最初の人工内耳適応基準 (1987 年 ) 米国から 10 年程度遅れデジタル補聴器日本は人工中耳開発製品化は先行国内開発人工中耳人工中耳国プロ人工中耳世界初臨床 (1978~83 年 ) (1984 年 ) 人工中耳臨床研究 (1986~91 年 ) 骨導補聴器海外開発人工中耳デジタル補聴器製品 (1992 年 ) 小児向け人工内耳骨導インプラント BAHA の FDA 承認 (1996 年 ) 人工中耳薬事承認 (1993 年 ) 人工中耳 VSB 欧州 CE マーク (1997 年 ) 影響 2 歳以下小児に対する人工内耳保険適用 (1997~8 年 ) 小児を含む人工内耳適応基準 (1998 年 ) BAHA 小児向 FDA 承認 (1999 年 ) 人工中耳 VSB 米 FDA 承認 (1997 年 ) 電波法改正民間企業撤退 BAHA 米保険収載 (2001 年 ) 人工中耳製造中断 (2003 年 ) 1 歳半以下小児に対する人工内耳保険適用 (2006 年 ) 人工内耳適応基準改正 (2006 年 ) 小児人工内耳比率世界 52% 日 37% 本 (2007 年 ) 米国から 12 年遅れ ( 海外製品 ) 欧米から15 年程度遅れ BAHA 臨床研究 (2006~09 年 ) 診断結果の治療応用人工中耳 VSB 臨床試験開始 (2011 年 ) BAHA 保険収載 (2013 年 ) 1 歳以下小児に対する人工内耳保険適用 (2014 年 ) 2014 年 1 月小児人工内耳の適応基準改訂 ( 遺伝子診断適応追加 ) 人工内耳手術件数累積 32 万件以上日本 1 万件 (2014 年 ) 人工中耳 VSB 保険収載 (2016 年 )

　　遺　伝　の　は　な　し　1

　　遺　伝　の　は　な　し　1 1) 耳の構造と音の伝わり方キヌタ骨アブミ骨耳介ツチ骨三半器官蝸牛聴覚中枢蝸牛神経核蝸牛神経外耳道鼓膜耳管前庭神経普通に耳といった場合外側に見える部分をさしますが例えば耳が痛いといった時などはもっと内部を指していることもあります一口に耳といいますが耳は 1. 外耳 2. 中耳 3. 内耳の三つの部分からできています外耳は耳介外耳道鼓膜からでき