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1 部会資料 定期報告を含む副作用報告等の規制改正の留意事項 2009 年 4 月 日本製薬工業協会医薬品評価委員会臨床評価部会 PMS 部会電子化情報部会

2 目 次 1 定期報告を含む副作用報告等関連規制改正の経緯及びポイント 規制当局への定期報告に関する留意事項と補足 個別症例報告に市販後副作用等報告を活用できる一変治験 定期報告の対象となる副作用等症例 当局へ報告すべき副作用等症例がないとき 報告起算日の考え方 報告起算日 : 平成 21 年 3 月 31 日以前に初回の治験計画届書を届け出ている治験 報告義務期間 : 定期報告にはいつからの重篤副作用を含めるかについて 報告時期 : 最後の定期報告のタイミング 開発を長期間中断するときの定期報告の取扱い 治験成分記号ごとの定期報告 : 複数の成分記号を併用する治験の場合 共同開発時の定期報告 : 起算日の取扱い 個別症例の予測性の判断 定期報告書 ( 別紙様式 ): 重篤副作用等症例の発現状況: 集積方法 で補足が必要な事項 定期報告書 ( 別紙様式 ): 集積評価に基づく企業見解 発現状況一覧 ( 別添様式 ): 論文などの研究報告と発現状況一覧 発現状況一覧 ( 別添様式 ): 被験者概数の考え方 発現状況一覧 ( 別添様式 ): 累計の考え方 発現状況一覧 ( 別添様式 ):MedDRA/J の使用について 実施医療機関への伝達に関する留意事項と補足 治験における個別症例報告の実施医療機関への伝達 治験における定期報告の実施医療機関への伝達 製造販売後臨床試験における実施医療機関への伝達に関する留意事項と補足... 36

3 別添 1. 定期報告を含む副作用報告等の規制に基づく規制当局報告と実施医療機関伝達のまとめ 2. 治験における個別症例報告の実施医療機関への 直ちに 伝達の提案 3. 製造販売後臨床試験における実施医療機関への伝達の提案 付録 < 通知 事務連絡 > 1. 平成 20 年 10 月 1 日付薬食審査発第 号 薬物に係る治験に関する副作用等の報告に係る薬事法施行規則の一部を改正する省令の施行等に関する留意事項について 2. 平成 20 年 10 月 1 日付薬食審査発第 号 医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令 の運用について ( 第 20 条及び第 56 条部分のみ抜粋 ) 3. 平成 20 年 10 月 1 日付薬食審査発第 号 薬食安発第 号 市販後副作用等報告及び治験副作用等報告について の一部改正について 4. 平成 21 年 2 月 5 日付事務連絡 治験副作用等の定期報告及び治験審査委員会の会議の記録の概要の作成等に関する Q&A について 5. 平成 21 年 2 月 6 日付厚生労働省医政局研究開発振興課長通知医政研発第 号 治験の依頼等に係る統一書式について の一部改正について ( 様式 16 及び関連記載要綱のみ抜粋 ) < 製薬協資料 > 1. 平成 20 年 10 月 29 日第 80 回医薬品評価委員会臨床評価部会総会第 2 部シンポジウム質疑応答記録集 ( 抜粋 : 質問事項 8) 2. 平成 20 年 11 月 27 日第 111 回医薬品評価委員会総会第 1 部シンポジウム EI 部会報告スライドの抜粋 3. 平成 21 年 2 月 16 日付製薬協臨床評価部会長依頼文書 治験の安全性情報の医療機関伝達に関する協力のお願い 4. 平成 21 年 3 月 6 日付製薬協 PMS 部会長依頼文書 製造販売後臨床試験の安全性情報の医療機関伝達に関する協力のお願い

4 1 定期報告を含む副作用報告等関連規制改正の経緯及びポイント 治験の安全性情報の規制要件は ICH E2A ガイドラインの導入後 ( 平成 7 年 3 月 ) 個別症例報告(7/15 日以内 ) のみを報告対象としてきた そして 実施医療機関へは規制当局へ報告したすべての個別症例情報を GCP 省令第 20 条に基づいて伝達してきた これらの個別症例報告は国内治験症例のみならず 外国で発生した副作用報告もその対象となることから その結果 実施医療機関へ伝達される個別症例報告が数および伝達回数ともに膨大なものになり 実施中の治験に必要な安全性情報の把握に支障をきたす状況も生じている このような状況に対して 厚生労働省に設けられた 治験のあり方に関する検討会 ( 平成 17 年 3 月 ~ 平成 19 年 9 月 ) では 治験中の安全性情報の有用な報告 伝達のあり方が検討された 1,2) この検討により 以下の方向性が示された 半年ごとの定期報告の導入 患者背景等を踏まえた適切な集積評価を治験依頼者が行う ICH E2F(DSUR) ガイドラインの導入時には DSUR と半年ごとの定期報告との位置づけを見直す 個別症例報告の規制の一部変更 実施医療機関への個別症例伝達の変更 規制当局への個別症例報告の変更 3) この検討を受け 平成 20 年 2 月 29 日発出の厚生労働省令第 24 号及び同省令第 25 号 4) により 関連する GCP 省令及び薬事法施行規則の改正が行われた これらの改正は平成 21 年 4 月 1 日からの施行である GCP 省令及び施行規則の改正のポイントは以下の通りである 1 半年ごとの定期報告の導入国内 国外の重篤な副作用等症例のすべてについて 規制当局 治験責任医師及び実施医療機関の長に対して 半年ごとの定期報告の実施を導入これまで治験の安全性情報対応としては 個別症例情報の報告 / 伝達のみを行っており 安全性情報に対する定期的な集積評価及び報告が義務付けられていなかった 今後は 予測性に係わらず すべての重篤副作用の包括的な集積評価を行い 企業見解を当局報告並びに医療機関伝達していくことが必要となる 2 実施医療機関への個別症例伝達の変更点国内 国外の重篤な副作用等症例のうち 治験薬概要書から予測できないもの ( 未知の副作用等症例 ) だけを 直ちに治験責任医師及び実施医療機関の長に伝達従来 当局報告の対象となる症例と 治験責任医師及び実施医療機関の長に報告する症例は同一で 1) 治験のあり方に関する検討会中間まとめ ( その 1). 平成 17 年 9 月 29 日. 2) 治験のあり方に関する検討会報告書. 平成 19 年 9 月 19 日. 3) 医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令の一部を改正する省令. 平成 20 年 2 月 29 日厚生労働省令第 24 号. 4) 薬事法施行規則の一部を改正する省令. 平成 20 年 2 月 29 日厚生労働省令第 25 号

5 あったが 今後は治験責任医師及び実施医療機関の長への伝達対象となる症例は未知 重篤な副作用等症例のみとなり 当局報告対象の既知 重篤 ( 死亡 死亡のおそれ ) の症例の伝達は不要となる 3 規制当局への個別症例報告の変更点効能 効果又は用法 用量の追加 変更又は削除に係る承認事項一部変更申請のための治験 ( 以下 一変治験 ) において 市販後の安全性情報を活用することで 外国症例を当局報告の対象から除外一変治験では 同一の外国症例が市販後安全対策の枠組みにおいても規制当局へ報告されている 今後は 規制当局内において この情報を治験の安全情報に活用することとし 外国症例を治験薬副作用等報告の対象から除外した これは 医師主導治験では既に適用されており 今回の改正で企業主導治験にも適用されることになった ただし 治験責任医師及び実施医療機関の長には GCP 省令第 20 条に従い 未知 重篤の外国症例の伝達が必要である これまで 治験依頼者としては 施行規則第 273 条と GCP 省令第 20 条は副作用等報告の当局報告及び実施医療機関への伝達に関する一連の規制として理解していた しかしながら 上記の一変治験にもみられるように 今回の改正により 当局報告と医療機関伝達の対象となる個別症例情報は 必ずしも一致しないことになる これらはそれぞれ別々の法令 ( 施行規則第 273 条と GCP 省令第 20 条 ) に基づいて規定されていることに留意する必要がある これらの改正については 平成 20 年 10 月 1 日に規制当局への定期報告に関する審査管理課長通知 5) 及び実施医療機関伝達に関する GCP 省令運用通知 6) (GCP 省令第 20 条 ) がそれぞれ発出された また 平成 21 年 2 月 5 日には事務連絡 7) (Q & A) が発出された 本資料は 平成 21 年 4 月から施行されるこれらの規制における実施上の留意事項をピックアップし 補足するとともに 必要に応じてより発展的な解釈 / 運用も併せて記載した 新しい規制要件に基づく治験の安全性情報業務の円滑な対応に活用されることを期待する 補足 と 製薬協の解釈/ 運用 の位置づけ補足 : 規制導入について 製薬協メンバーが関係各署と協議した内容を踏まえて 通知としての記載に至った背景を示すもので 通知の記載内容をより正確に理解するために必要な事項 製薬協の解釈 / 運用 : 規制導入について 製薬協メンバーが関係各署と協議した内容を踏まえた上で 効果的かつ実施可能性があると考えられる運用を示した 各社の判断で適宜 活用されることを期待する事項 5) 薬物に係る治験に関する副作用等の報告に係る薬事法施行規則の一部を改正する省令の施行等に関する留意事項について. 平成 20 年 10 月 1 日薬食審査発第 号 6) 医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令 の運用について. 平成 20 年 10 月 1 日薬食審査発第 号. 7) 治験副作用等の定期報告及び治験審査委員会の会議の記録の概要の作成等に関する Q&A について. 平成 21 年 2 月 5 日事務連絡 - 6 -

6 2 規制当局への定期報告に関する留意事項と補足 定期報告通知を始めとする以下の通知を関連する項目でまとめ 留意すべき事項を取り上げた これらの留意事項を補足するとともに 必要に応じて製薬協としての解釈 / 運用を追記した 定期報告通知 : 平成 20 年 10 月 1 日付薬食審査発第 号 薬物に係る治験に関する副作用等の報告に係る薬事法施行規則の一部を改正する省令の施行等に関する留意事項について 二課長通知 : 平成 18 年 3 月 31 日付薬食審査発第 号 薬食安発第 号 市販後副作用等報告及び治験副作用等報告について 二課長通知の一部改正 : 平成 20 年 10 月 1 日付薬食審査発第 号 薬食安発第 号 市販後副作用等報告及び治験副作用等報告について の一部改正について 事務連絡 Q&A: 平成 21 年 2 月 5 日付 治験副作用等の定期報告及び治験審査委員会の会議の記録の概要の作成等に関する Q&A について 2-1 個別症例報告に市販後副作用等報告を活用できる一変治験 定期報告通知 1. 一部改正規則による改正後の規則の留意事項は以下のとおりである (1) 第 273 条第 2 項関係既に本邦において製造販売の承認を受けている医薬品の用法 用量又は効能 効果の追加 変更又は削除に係る承認事項一部変更を目的とする治験を実施する際には 海外で発生した副作用 感染症症例 ( 以下 副作用等症例 という ) については 薬事法 ( 昭和 35 年法律第 145 号 ) 第 77 条の 4 の 2 第 1 項の規定に基づき報告された製造販売後の安全性情報を活用することとしていることから 当該医薬品の承認を受けている製薬企業は 同条の規定に基づき当該医薬品の副作用等症例について独立行政法人医薬品医療機器総合機構 ( 以下 機構 という ) に報告する際に その旨が確認できるよう 市販後副作用等報告及び治験副作用等報告について ( 平成 18 年 3 月 31 日付け薬食審査発第 号 薬食安発第 号厚生労働省医薬食品局審査管理課長 安全対策課長通知 以下 二課長通知 という ) の記の 1.(1) により報告を行う場合にあっては データ項目 B.4.k.19 表題 医薬品に関するその他の情報 の欄に 二課長通知の記の 1.(2) 又は (3) により報告を行う場合にあっては 医薬品に関するその他の情報 の欄に 半角英字で TIKEN と入力すること 事務連絡 Q&A Q1 定期報告通知の記の 1.(1) において 既に本邦において製造販売の承認を受けている医薬品の用法 用量又は効能 効果の追加 変更又は削除に係る承認事項一部変更を目的とする治験を実施する際に 当該医薬品の承認を受けている製造販売業者は 個別症例安全性報告 ( 以下 ICSR という ) 項目 B.4.k.19 医薬品に関するその他の情報 の欄等に半角英字で TIKEN と入力することとされているが 以下のような場合はどのように入力したらよいか 1 当該治験の被験薬成分以外に複数の被疑薬がある場合 2 当該治験の被験薬成分を繰り返し入力する場合 ( 例えば 複数の投与量 投与間隔 剤型を使用する場合 ) A1 それぞれ以下のように入力する 1 当該治験の被験薬成分が第一被疑薬であるかにかかわらず 該当する被疑薬の ICSR 項目 B.4.k.19 医薬品に関するその他の情報 欄に半角英字で TIKEN と入力する 2 当該治験の被験薬成分に該当する被疑薬の ICSR 項目 B.4.k.19 医薬品に関するその他の情報 欄等のいずれか 1 箇所に半角英字で TIKEN と入力することでよい - 7 -

7 <まとめ> 定期報告通知 1.(1) の対象となる既承認医薬品の承認事項の一部変更を目的とする治験 ( 以下 一変治験 ) は 用法 用量の追加 変更又は削除 と 効能 効果の追加 変更又は削除 である 当該医薬品の承認を受けている製薬企業が行うこれらの一変治験では 海外で発生した副作用等症例について市販後副作用報告を代用することによって 治験として当局報告する必要はない 個別症例報告の ICSR 項目に TIKEN を入力する TIKEN の入力については 事務連絡 Q&A 1 も参照する < 留意事項と補足 > 1) ICH E2b 報告の一変治験 の取り扱い規制当局への ICH E2b に基づく個別症例報告にあたっては 平成 18 年 3 月 31 日付の二課長通知で定める一変治験は既承認成分を使用する治験を意味しており 上記定期報告通知で示す一変治験に加え 新投与経路医薬品 新剤型医薬品 剤型追加に係る医薬品 類似処方医療用配合剤等の治験も含まれる 外国副作用等症例報告において 新有効成分等の治験では邦訳を求められる ICH E2b 項目の一部経過欄等 ) が これらの ICH E2b 報告の一変治験 については英文のままでよいとする運用が二課長通知の別紙 2 で示されている [ 補足 ] 定期報告通知 1.(1) は 用法 用量と効能 効果の一変治験 について市販後安全性情報の活用を示したものであり 二課長通知で示している ICH E2b 報告の一変治験 の運用を変更するものではない 治験に市販後安全性情報を活用できる一変治験は 用法 用量又は効能 効果の一変治験 となり 個別症例報告の ICH E2b 項目に英文が適用される一変治験は二課長通知の ICH E2b 報告の一変治験 である 2) 既承認医薬品の承認保有会社以外が行う当該成分の治験既承認成分の医薬品の当該承認を保有していない企業が 当該成分に係る治験依頼者となっている場合は 定期報告通知の一変治験には該当しないため 未承認成分の治験として外国副作用症例報告を当局へ行う必要がある [ 補足 ] 2)-1 承認保有会社と行う共同開発の治験 A 社の既承認成分の効能 効果又は用法 用量の一変治験を当該成分の承認を保有しない B 社が共同開発するとき B 社の治験は定期報告通知の一変治験には該当しない 2)-2 併用療法の治験で併用薬の承認を保有しない企業が未承認併用薬 ( 既承認薬を承認範囲以外の併用療法で使用 ) を使用する治験未承認併用薬を用いた併用療法の治験を当該併用薬の承認を保有しない企業が治験依頼者となるときは 定期報告通知の一変治験には該当しない - 8 -

8 製薬協の解釈 / 運用国際共同治験に基づく開発計画で使用される未承認併用薬の副作用等報告対応については 当該併用療法の治験計画届書の提出に際し 機構審査マネジメント部と相談することができる 3) 市販後安全性情報の活用にあたり 治験と報告基準が異なるときの対応市販後の外国副作用症例報告を一変治験に代用する場合であっても 市販後の外国副作用症例報告基準で当局報告を行う すなわち 治験の報告基準に該当しても 市販後の報告基準に該当しない外国副作用症例報告は 当局報告は不要である これには 二重盲検で投薬内容が未だ不明の場合の報告要否判断や 以下に示すように 予測性判断の根拠文書が異なることによる 報告要否判断のズレが含まれる もっとも 一変治験中に使用される治験薬概要書では市販後添付文書の安全性情報はカバーされると考えられることから 治験薬概要書で未知 添付文書で既知という状況はほとんど発生しないと考えられる 予測性治験の市販後の重篤性区分治験薬概要書添付文書報告要否報告要否死亡又は死亡のおそれ要不要未知既知その他の重篤要不要既知既知死亡又は死亡のおそれ要不要 一方 一変治験の未知重篤な外国副作用症例は GCP 第 20 条第 3 項に基づき 実施医療機関への伝達が必要である このときの伝達対象は 外国副作用症例報告 ( 治験 ) の基準となる すなわち 予測性は治験薬概要書で判断し 未知 重篤副作用症例を実施医療機関に伝達する 4) 一変治験を継続中で平成 21 年 4 月 1 日以降に入手する外国症例の取り扱い薬事法施行規則第 273 条第 2 項の規定については 平成 21 年 4 月 1 日以降に入手した症例 ( 新規及び追加報告を問わず ) を対象とする なお 平成 21 年 3 月 31 日までに入手した症例又は追加情報を入手した症例で その時点では規制当局への報告対象となるものについては 報告期限が平成 21 年 4 月 1 日以降となる場合も従前通りの報告基準で評価 対応する 2-2 定期報告の対象となる副作用等症例 定期報告通知 1.(2) 第 273 条第 3 項関係規則第 273 条第 1 項第 1 号 同項第 2 号イ及びロに掲げる副作用等症例並びに規則第 273 条第 1 項第 2 号イ (1) から (5) までに掲げる症例等の発生であって治験薬概要書から予測できる当該被験薬等の副作用等症例について 半年ごとの集積報告 ( 以下 定期報告 という ) を求めることとしたところであるが その様式等は 以下の1から9によること - 9 -

9 <まとめ> 半年ごとの定期報告の対象となる副作用は以下のとおりである 施行規則第 273 条第 1 項第 1 号 : 未知の死亡又は死亡のおそれのあるもの施行規則第 273 条第 1 項第 2 号イ : (1) 未知の入院又は入院期間の延長 (2) 未知の障害 (3) 未知の障害につながるおそれ (4) 未知で上記に準じて重篤なもの (5) 未知の後世代における先天性疾病 異常施行規則第 273 条第 1 項第 2 号ロ : 既知の死亡又は死亡のおそれのあるもの既知のその他重篤 : 既知の施行規則第 273 条第 1 項第 2 号イ (1)~(5) (1) 既知の入院又は入院期間の延長 (2) 既知の障害 (3) 既知の障害につながるおそれ (4) 既知で上記に準じて重篤なもの (5) 既知の後世代における先天性疾病 異常 < 留意事項と補足 > 1) 製造販売後臨床試験の規制当局に対する定期的な報告の要否治験では 規制当局と実施医療機関の両方に定期報告の情報を提供するが 製造販売後臨床試験では規制当局への定期報告の要否が読み取れない なお 製造販売後臨床試験における半年ごとの定期的な実施医療機関への伝達は GCP 第 56 条で GCP 第 20 条第 2 項の読み替えに基づいて規定されている [ 補足 ] 薬事法施行規則第 273 条第 3 項の規定は治験が対象であり 製造販売後臨床試験には該当しないことから 規制当局への定期報告は不要である 2-3 当局へ報告すべき副作用等症例がないとき 定期報告通知 1.(2) 第 273 条第 3 項関係 1 定期報告の様式については 次のア及びイにより提出すること なお 報告すべき副作用等症例がない場合には 別紙様式のみを提出すること ア本通知の別紙様式に定める 治験薬重篤副作用等症例定期報告書 イ本通知の別添様式に定める 重篤副作用等症例の発現状況一覧 <まとめ> 当局への定期報告は別紙様式 ( 以下 定期報告書 ( 別紙様式 ) という ) と別添様式 ( 以下 発現状況一覧 ( 別添様式 ) という ) を提出する 報告すべき副作用等症例がない場合は 定期報告書 ( 別紙様式 ) のみを提出する

10 報告起算日の考え方 定期報告通知 1.(2) 第 273 条第 3 項関係 3 報告起算日について報告起算日は 原則として次によることとするが 合理的な理由があり 次に掲げる以外の起算日の設定を考慮する場合には 事前に機構審査マネジメント部審査企画課に相談すること ア平成 21 年 4 月 1 日以降に初回の治験の計画の届出を行う場合当該治験について初回の計画の届出を行った日を起算日とすること なお 治験の計画の届出を要しない場合には 治験実施計画書に記載されている実施期間の開始日を起算日とすること 事務連絡 Q&A Q5 報告起算日について 定期報告通知の記の 1.(2)3 の 合理的な理由があり 次に掲げる以外の起算日の設定を考慮する場合 とは どのような場合が考えられるか A5 例えば 以下のような場合が考えられる 国際共同治験に参加する場合であって 参加国のいずれかの国で最初に治験の計画の届出を行った日又は治験の実施が認められた日 国内で共同開発を行う場合であって 各共同開発会社の初回の治験の計画の届出を行った日が異なる場合には 共同開発会社のうち最初に治験の計画の届出を行った日 国際誕生日 ( 同じ月の月末に国際誕生日を設定した場合も含む ) 国内で実施する治験と同一成分について 外国で最初に治験の計画の届出を行った日又は治験の実施が認められた日これらの日を起算日として考慮する場合には 事前に独立行政法人医薬品医療機器総合機構 ( 以下 機構 という ) 審査マネジメント部審査企画課に相談すること <まとめ> 初回の治験計画届書を届け出た日を起算日とする 治験計画届書を要しない治験も定期報告が必要であり その起算日は治験実施計画書に記載されている実施期間の開始日とする 初回の治験計画届書を届け出た日以外 すなわち 事務連絡 Q&A 5 に記載されているような日を起算日とするときは事前に機構審査マネジメント部と相談する < 留意事項と補足 > 1) 報告起算日と発現状況一覧 ( 別添様式 ) の累計の始点 [ 補足 ] 国内症例 外国症例いずれも同じ報告起算日とし 平成 21 年 4 月 1 日以降に初回の治験計画届書を届け出た治験では その日を累計の始点とする 特別な方法を用いる場合には定期報告書 ( 別紙様式 ) の 重篤副作用等症例発現状況 欄に記載する 以下に 平成 21 年 2 月 4 日公定書協会主催第 43 回薬事エキスパート研修 改正 GCP 運用通知等について における厚生労働省審査管理課の講演スライドより抜粋して掲載する

11 治験薬重篤副作用等症例定期報告について (1) ( 平成 20 年 10 月 1 日付け薬食審査発第 号 ) 平成 21 年 4 月 1 日以降に初回の治験の計画の届出を行う場合 施行日 (4/1) 初回治験届出日報告起算日 第 1 回集積〆切 第 2 回集積〆切 第 3 回集積〆切 承認日開発中止日 1 集積期間 2 集積期間 3 集積期間 4 集積期間 6 ヵ月 6 ヵ月 6 ヵ月 2ヵ月第 1 回定期報告 2ヵ月第 2 回定期報告 2ヵ月第 3 回定期報告 2ヵ月第 4 回定期報告 治験届出を要しない場合の起算日 治験実施計画書に記載されている実施期間の開始日 1 2) 治験計画届書を要しない治験の起算日治験計画届を要しない場合は 報告起算日は 治験実施計画書に記載されている実施期間の開始日を起算日とする となるが 治験実施計画書には年 月のみが記載されているものもある [ 補足 ] この場合 医療機関での実質的な治験の開始を含む適切な開始日を 治験依頼者が判断する 月の 1 日 を開始日とすれば 運用上 分かりやすいと考える 治験計画届書を要しない治験とは 例えば 既承認成分の生物学的同等性 (BE) 試験である 2-4 報告起算日 : 平成 21 年 3 月 31 日以前に初回の治験計画届書を届け出ている治験 定期報告通知 1.(2) 第 273 条第 3 項関係 3 報告起算日についてイ平成 21 年 3 月 31 日以前に初回の治験の計画の届出を行っている場合当該治験について初回の計画の届出を行った日から起算して 6 ヵ月 ( 以下 調査単位期間 という ) の整数倍を経過した日のうち 平成 21 年 4 月 1 日の直前の日を起算日とすること なお 治験の計画の届出を要しない場合には 治験実施計画書に記載されている実施期間の開始日から起算して調査単位期間の整数倍を経過した日のうち 平成 21 年 4 月 1 日の直前の日を起算日とすること ウ平成 21 年 3 月 31 日以前に初回の治験の計画の届出を行っている場合であって 平成 21 年 4 月 1 日以降に新たに我が国において既に製造販売の承認を受けている医薬品の承認事項一部変更を目的とする治験 ( 以下 一変治験 という ) に係る治験の計画の届出を行う場合当該治験について初回の治験の計画の届出を行った日から起算して調査単位期間の整数倍を経過した日のうち 一変治験に係る治験の計画の届出を行った日の直前の日を起算日とすること なお 治験の計画の届出を要しない場合には 治験実施計画書に記載されている実施期間の開始日を起算日とすること

12 <まとめ> 初回の治験計画届書の届出日から 6 ヵ月の整数倍した日が平成 21 年 4 月 1 日を越えない日で 平成 21 年 4 月 1 日に最も近い日を定期報告の起算日とする 平成 21 年 3 月 31 日以前に初回の治験計画届書を届け出ている治験で平成 21 年 4 月 1 日以降に新たに届け出る一変治験は 初回の治験計画届書の届出日から 6 ヵ月の整数倍した日が当該一変治験の届出日に最も近い日 ( 同日を含む ) を定期報告の起算日とする 治験計画届書を要しない場合は 2-4 報告起算日の考え方 に示したとおり < 留意事項と補足 > 1) 平成 21 年 4 月 1 日の直前の日 には平成 21 年 4 月 1 日は含まれるか [ 補足 ] 平成 21 年 4 月 1 日の直前の日 とは平成 21 年 4 月 1 日を越えない日なので 平成 21 年 4 月 1 日 を含む 例えば 平成 20 年 4 月 1 日に初回治験届出を行っている場合 報告起算日を平成 21 年 4 月 1 日とし 平成 21 年 4 月 1 日から平成 21 年 9 月 30 日を第 1 回定期報告の調査単位期間とする 2) 平成 21 年 3 月 31 日以前に一変治験の治験計画届書を届け出ている治験 [ 補足 ] 定期報告通知 1.(2)3イ平成 21 年 3 月 31 日以前に初回の治験の計画の届出を行っている場合 が適用される 3) 報告起算日と発現状況一覧 ( 別添様式 ) の累計の始点 [ 補足 ] 定期報告の対象となる国内症例 外国症例はいずれも平成 21 年 4 月 1 日以降に入手する情報であるため 本項の治験では累計の始点は平成 21 年 4 月 1 日となる なお 特別な方法を用いる場合には定期報告書 ( 別紙様式 ) の 重篤副作用等症例発現状況 欄に記載する 以下に平成 21 年 2 月 4 日公定書協会主催第 43 回薬事エキスパート研修 改正 GCP 運用通知等について における厚生労働省審査管理課の講演スライドより抜粋して掲載する

13 治験薬重篤副作用等症例定期報告について (2) ( 平成 20 年 10 月 1 日付け薬食審査発第 号 ) 平成 21 年 3 月 31 日以前に初回の治験の計画の届出を行っている場合 初回治験届出日 報告起算日 施行日 (4/1) 第 1 回集積〆切 第 2 回集積〆切 第 3 回集積〆切 承認日開発中止日 1 集積期間 2 集積期間 3 集積期間 4 集積期間 6 ヵ月 6 ヵ月 6 ヵ月 6 ヵ月 整数 2ヵ月第 1 回定期報告 2ヵ月第 2 回定期報告 2ヵ月第 3 回定期報告 2ヵ月第 4 回定期報告 治験届出を要しない場合の起算日 治験実施計画書に記載されている実施期間の開始日から起算して6ヵ月の整数倍を経過した日のうち 平成 21 年 4 月 1 日の直前の日 2 4) 平成 21 年 4 月 1 日以降に一変治験の治験計画届書を届け出ている治験の発現状況一覧 ( 別添様式 ) の累計の始点 [ 補足 ] 当該一変治験の治験計画届書の届出日を累計の始点とする 最初の定期報告は ほとんどの場合 6 ヵ月よりも短い集積期間で行うことになる 以下に平成 21 年 2 月 4 日公定書協会主催第 43 回薬事エキスパート研修 改正 GCP 運用通知等について における厚生労働省審査管理課の講演スライドより抜粋して掲載する 治験薬重篤副作用等症例定期報告について (3) ( 平成 20 年 10 月 1 日付け薬食審査発第 号 ) 平成 21 年 3 月 31 日以前に初回の治験の計画の届出を行っている場合であって 平成 21 年 4 月 1 日以降に新たに一変治験に係る治験の計画の届出を行う場合 初回施行日治験届出日承認日 (4/1) 報告起算日 一変治験届出日 第 1 回集積〆切 第 2 回集積〆切 承認日開発中止日 1 集積期間 2 集積期間 3 集積期間 6 ヵ月 6 ヵ月 6 ヵ月 整数 2ヵ月第 1 回定期報告 2ヵ月第 2 回定期報告 2ヵ月第 3 回定期報告 治験届出を要しない場合の起算日 治験実施計画書に記載されている実施期間の開始日

14 2-5 報告義務期間 : 定期報告にはいつからの重篤副作用を含めるかについて 定期報告通知 1.(2) 第 273 条第 3 項関係 4 報告義務期間について報告期間は 原則として次によることとする ア平成 21 年 4 月 1 日以降に初回の治験の計画の届出を行う場合報告起算日から 当該被験薬について承認を取得する又は開発中止届を提出するまでの期間とすること なお 治験の計画の届出を要しない場合には 報告起算日から 当該被験薬について承認を取得する又は開発を中止する旨機構審査マネジメント部審査企画課に書面 ( 様式は自由 ) により申出るまでの期間とすること イ平成 21 年 3 月 31 日以前に初回の治験の計画の届出を行っている場合平成 21 年 4 月 1 日から 当該被験薬について承認を取得する又は開発中止届を提出するまでの期間とすること なお 治験の計画の届出を要しない場合には 平成 21 年 4 月 1 日から 当該被験薬について承認を取得する又は開発を中止する旨機構審査マネジメント部審査企画課に書面 ( 様式は自由 ) により申出るまでの期間とすること ウ平成 21 年 3 月 31 日以前に初回の治験の計画の届出を行っている場合であって 平成 21 年 4 月 1 日以降に新たに一変治験に係る治験の計画の届出を行う場合当該一変治験に係る治験の計画の届出を行った日から 当該被験薬について承認を取得する又は開発中止届を提出するまでの期間とすること なお 治験の計画の届出を要しない場合には 報告起算日から 当該被験薬について承認を取得する又は開発を中止する旨機構審査マネジメント部審査企画課に書面 ( 様式は自由 ) により申出るまでの期間とすること 事務連絡 Q&A Q2 平成 21 年 3 月 31 日以前に第一報を入手済みの副作用等症例であっても 平成 21 年 4 月 1 日以降入手した追加報告は定期報告の対象となるか A2 重篤な副作用等症例であれば報告対象となる <まとめ> 報告期間の開始は 以下のとおり ア 平成 21 年 4 月 1 日以降に初回の治験計画届書を届け出た治験 初回の治験計画届の届出日 イ 平成 21 年 3 月 31 日以前に初回の治験計画届書を届け出た治験 平成 21 年 4 月 1 日 ウ 平成 21 年 3 月 31 日以前に初回の治験計画届書を届け出た治験で 平成 21 年 4 月 1 日以降の一変治験 当該一変治験の治験計画届書の届出日 報告期間の終了は 承認日又は開発中止届の届出日まで 平成 21 年 4 月 1 日時点で実施中の継続治験については 平成 21 年 4 月 1 日以降に新たに入手した重篤な副作用等症例 および平成 21 年 4 月 1 日以降に追加情報として入手した重篤な副作用等症例を定期報告の対象とする < 留意事項と補足 > 1) 報告期間の開始と 発現状況一覧 ( 別添様式 ) の累計の始点の関係 [ 補足 ] 平成 21 年 4 月 1 日以降で かつ報告期間の開始以降に入手した重篤な副作用等症例について 定期

15 報告を行う 発現状況一覧 ( 別添様式 ) の累計の始点については 2-5. 報告起算日 : 平成 21 年 3 月 31 日以前に初回の治験計画届書を届け出ている治験 を参照 2) 平成 21 年 4 月 1 日時点で実施中の継続治験で定期報告対象となるデータ [ 補足 ] 平成 21 年 3 月 31 日以前に第 1 報を入手済みで 平成 21 年 4 月 1 日以降入手した追加報告についても 重篤な副作用を含む症例については 定期報告の対象となる 対象となるデータ抽出の考え方は 付録 < 製薬協資料 2>を参照 2-6 報告時期 : 最後の定期報告のタイミング 定期報告通知 1.(2) 第 273 条第 3 項関係 5 報告時期について定期報告は 調査単位期間ごとに その期間の満了した日から 2 か月以内に報告すること ただし 最後の定期報告の調査単位期間については 承認を取得する又は開発中止届を提出する ( 治験の計画の届出を要しない場合にあっては開発を中止する旨機構審査マネジメント部審査企画課に書面 ( 様式は自由 ) により申出る ) までの期間とする 別添定期報告作成上の留意点 (16) 備考 欄について 3 承認又は開発中止により 当該定期報告が最終報告となる場合には 承認日又は開発中止年月日を記載すること 事務連絡 Q&A Q6 定期報告通知の記の 1.(2)5 において 定期報告は 調査単位期間ごとに その期間の満了した日から 2 か月以内に報告すること とされているが 定期報告の準備期間中 ( データカットオフ日から 2 か月以内 ) に承認を取得又は開発を中止した場合の最後の定期報告は 直前の調査単位期間の定期報告に 準備期間中の副作用等症例を加えて定期報告することでもよいか A6 よい なお データカットオフ日から 2 か月を過ぎて承認を取得又は開発を中止した場合には 定期報告通知 1.(2)5 の規定に基づき 別途 当該調査単位期間の定期報告書を作成し報告すること <まとめ> 定期報告は 6 ヵ月の調査単位期間の満了後 2 ヵ月以内に行う 最後の定期報告の調査単位期間は 承認取得又は開発中止届の届出までとする このとき 定期報告書 ( 別紙様式 ) の備考欄に承認日又は開発中止年月日を記載する 承認取得又は開発中止届の届出時期までの重篤な副作用等症例を 直前の 6 ヵ月の定期報告に含めることができる場合はそれでもよい < 留意事項と補足 > 1) 定期報告の準備期間中 ( データカットオフ日から 2 ヵ月以内 ) に承認取得日又は開発中止届の提出日

16 があった場合 [ 補足 ] 以下の対応が可能である ( 下図参照 ) 1 調査単位期間に承認取得日又は開発中止届の提出日までを加えた期間を対象とした定期報告書を作成し 報告起算日に基づく期間満了日から 2 ヵ月以内に提出する ( 図中期間 A) 2 上記 1の対応が不可能な場合には 一度調査単位期間に関する定期報告を提出した後に 報告起算日に基づく期間満了日から承認取得日又は開発中止日迄を次の調査単位期間とした定期報告を作成し 承認取得日又は開発中止届の提出日から 2 ヵ月以内に提出すること ( 図中期間 B) A 2 ヵ月 6 ヵ月 6 ヵ月 6 ヵ月 6 ヵ月 B 2 ヵ月 : 当該調査単位期間 : 承認取得日又は開発中止届の提出日 2-7 開発を長期間中断するときの定期報告の取扱い 定期報告通知 1.(2) 第 273 条第 3 項関係 6 開発を長期間中断する場合等の定期報告の取扱いについてア治験の依頼をした者は 開発が長期間中断されることが予想される場合 又は承認申請中において専門協議後の照会事項の回答作成に長期間要することが予想される場合であって 開発が再開されるまで 又は照会事項の回答を提出するまでの期間 定期報告を留保する場合には 二課長通知の別添の 7.(3) ウ.( イ )2 に基づき 治験薬副作用 感染症症例報告留保申出書 ( 以下 留保申出書 という ) を機構審査マネジメント部審査企画課に提出することで 別途 手続きの必要はないこと なお 定期報告を留保している期間中も 安全性情報の収集に努め 開発が再開されるときには 当該情報を治験薬概要書及び治験実施計画書又は承認申請資料概要へ反映させること イ開発の再開に伴い副作用等の定期報告を再開する場合には 二課長通知の別添 7.(3) ウ.( ウ ) に基づき 治験薬副作用 感染症症例報告留保解除申出書 ( 以下 留保解除申出書 という ) を機構審査マネジメント部審査企画課に提出することで 別途 手続きの必要はないこと なお 二課長通知の別添 7.(3) ウ.( ウ )4 については 当該定期報告の情報を踏まえたものであること また 二課長通知の別添 7.(3) ウ.( ウ )3 の重篤副作用等症例の発現状況一覧については 累計 欄に 最初の調査単位期間から初回の治験の計画の届出を行った日から起算して調査単位期間の整数倍を経過した日のうち 留保解除申出書を機構審査マネジメント部審査企画課に提出する直前の日までの副作用等症例を記載し 当該調査単位期間 欄に 直近の調査単位期間の副作用等症例を記載すること 別添定期報告作成上の留意点 (16) 備考 欄について 4 定期報告を留保した場合であって 留保を解除し定期報告を再開する場合にあっては 開発の再開後最初の定期報告書に留保解除申出書を機構審査マネジメント部審査企画課に提出した年月日を記載すること

17 二課長通知の一部改正 1.(2) 二課長通知の別添の 7.(3) ウ.( ウ )3 を次のように改める 3 留保期間中に収集した重篤副作用等症例の発現状況一覧 ( 定期報告通知の別紙様式及び別添様式 ) 事務連絡 Q&A Q16 平成 21 年 3 月 31 日以前に留保申出書が提出されている場合にも 定期報告を留保するために 別途 留保申出書を提出する必要があるか また 定期報告を再開する場合には 二課長通知の別添の 7.(3) ウ.( ウ )3 を提出することとなっているが 平成 21 年 3 月 31 日以前に入手した副作用等症例についても課長通知の別紙様式及び別添様式により報告する必要があるか A16 平成 21 年 3 月 31 日以前に留保申出書を提出している場合には 定期報告の留保のために 別途 留保申出書を提出する必要はない また 平成 21 年 3 月 31 日以前に入手した副作用等症例については 治験の依頼をした者の判断で従前の様式又は改正後の様式のいずれかを選択し提出することでよい <まとめ> 二課長通知に基づいて機構審査マネジメント部へ提出する個別症例報告の留保申出書で 定期報告の留保も対応できる 個別症例報告で既に留保を申し出ている場合は 定期報告に関して別途の手続きは不要 開発を再開するときは 二課長通知に基づいて留保解除申出書を機構審査マネジメント部へ提出する 個別症例報告と定期報告をまとめた再開手続きとなる 再開時に留保解除届申出書に添付する留保期間中の安全性情報は これまでの 留保期間中の報告対象症例の一覧表 ( ラインリスト ) に代わり 重篤副作用等症例の発現状況一覧( 定期報告通知の別紙様式及び別添様式 ) を添付する 留保期間中の安全性情報は 開発再開時の治験薬概要書及び治験実施計画書又は承認申請資料概要へ反映させる 再開後 最初の定期報告では定期報告書 ( 別紙様式 ) の備考欄に 留保解除申出書を機構審査マネジメント部に提出した年月日を記載する < 留意事項と補足 > 1) 開発の長期中断に該当する長期の目安 [ 補足 ] 長期間については特段の定めはないので 治験依頼者が適切に判断すること 2) 留保期間を挟んだ定期報告の集積方法 n 回までの調査単位期間後 平成 21 年 4 月 1 日以降の次の調査単位期間中に留保申出書を提出し 開発再開時に n+1 回目の定期報告を提出するとき 留保解除申出書に添付する発現状況一覧 ( 別添様式 ) に含める集積情報と n+1 回目の定期報告の集積情報の関係を明確にする必要がある また 留保申出書を平成 21 年 3 月 31 日以前に提出している治験で 今後 留保を解除する時に発現状況一覧 ( 別添様式 ) を添付した場合の集積範囲も明確にする必要がある

18 [ 補足 ] 1 平成 21 年 4 月 1 日以降に留保申出書を提出する場合留保申出書を提出した調査単位期間から留保解除申出書を提出する直前の調査単位期間の集積情報を発現状況一覧 ( 別添様式 ) にまとめ 留保解除申出時に提出する 開発再開後に初めて行う n+1 回目の定期報告では 留保解除申出書の提出時を含む調査単位期間について集積し 発現状況一覧 ( 別添様式 ) にまとめる 以下に平成 21 年 2 月 4 日公定書協会主催第 43 回薬事エキスパート研修 改正 GCP 運用通知等について における厚生労働省審査管理課の講演スライドより抜粋して掲載する 治験薬重篤副作用等症例定期報告について (4) ( 平成 20 年 10 月 1 日付け薬食審査発第 号 ) 開発を長期間中断 ( 報告を留保 ) する場合 平成 21 年 4 月 1 日以降に留保申出書を提出する場合 初回治験届出日 留保申出書 留保解除申出書 6ヵ月 6ヵ月 6ヵ月 6ヵ月 6 ヵ月 6 ヵ月 6 ヵ月 整数 第 n 回定期報告 第 n+1 回定期報告 第 n+2 回定期報告 留保解除申出書を提出する際にの集積情報をまとめて報告 4 2 平成 21 年 3 月 31 日以前に留保申出書を提出している場合留保解除時に発現状況一覧 ( 別添様式 ) を用いる場合は 平成 21 年 4 月 1 日以降の情報を 留保解除申出書を提出する直前の調査単位期間まで集積して提出する 以下に平成 21 年 2 月 4 日公定書協会主催第 43 回薬事エキスパート研修 改正 GCP 運用通知等について における厚生労働省審査管理課の講演スライドより抜粋して掲載する

19 治験薬重篤副作用等症例定期報告について (4 のつづき ) ( 平成 20 年 10 月 1 日付け薬食審査発第 号 ) 開発を長期間中断 ( 報告を留保 ) する場合 平成 21 年 3 月 31 日以前に留保申出書を提出している場合 初回治験届出日 留保申出書 起算日 施行日 (4/1) 留保解除申出書 6 ヵ月 6 ヵ月 6 ヵ月 6 ヵ月 6 ヵ月 6 ヵ月 整数 第 1 回定期報告 第 2 回定期報告 留保解除申出書を提出する際にの集積情報をまとめて報告 治験成分記号ごとの定期報告 : 複数の成分記号を併用する治験の場合 定期報告通知 1.(2) 第 273 条第 3 項関係 7 定期報告は 原則として 治験成分記号ごとに行うこと また 複数の被験薬を併用する場合には その被験薬の治験成分記号ごとに行うこと なお 同一成分について別の治験成分記号を用いて治験を実施する場合には 定期報告を当該成分ごとにまとめて行うことが適当な場合があるので 事前に機構審査マネジメント部審査企画課に相談すること 別添定期報告作成上の留意点 (16) 備考 欄について 2 当該治験以外に別の治験成分記号 ( 当該治験と同一成分のものに限る ) を用いて治験を実施している場合には その治験の 治験成分記号 予定される効能又は効果 予定される用法又は用量 を記載すること 事務連絡 Q&A Q7 配合剤の開発に当たり 配合成分の単剤を併用して試験を行う場合の定期報告はどのように行えばよいか A7 定期報告は 原則として 治験成分記号ごとに行うこと とされていることから 配合剤の開発を目的として配合成分の単剤を併用して試験を行う場合には 配合成分ごとではなく 配合成分について一つの治験成分記号を付し 一つの定期報告書により報告すること なお 既に配合成分ごとに治験成分記号を付して開発している場合には 定期報告の取扱いについて機構審査マネジメント部審査企画課に相談すること <まとめ> 定期報告は治験成分記号ごとに行う 同一成分で異なる治験成分記号の治験をまとめて定期報告する場合は 機構審査マネジメント部に相

20 談する 定期報告書 ( 別紙様式 ) の備考欄に当該異なる成分記号と その予定される効能 効果及び用法 用量を記載する 配合剤を目的とした開発では 単剤の各成分記号を用いるのではなく 配合成分として一つの治験成分記号を付ける 既に 複数の治験成分記号を用いた配合剤開発をしている場合は 別途機構審査マネジメント部と定期報告の対応を相談する < 留意事項と補足 > 1) 同一成分について別の治験成分記号を用いて治験を実施する場合 [ 補足 ] 同一成分で 異なる治験成分記号を付ける場合 ( 異なる剤型など ) に 安全性プロファイルが同じと考えられれば これらをまとめて定期報告することも可能である この場合は 事前に機構審査マネジメント部に相談する 2-9 共同開発時の定期報告 : 起算日の取扱い 定期報告通知 1.(2) 第 273 条第 3 項関係 8 共同開発の際の取扱いについて共同開発を行っている場合には 可能な限り共同開発会社で一の定期報告書を作成し 共同開発会社の連名のものを代表会社から提出すること なお 共同開発会社で一の定期報告書を作成できない場合には その理由を本通知の別紙様式の備考欄に記載し 共同開発会社ごとに提出すること 事務連絡 Q&A Q5 報告起算日について 定期報告通知の記の 1.(2)3 の 合理的な理由があり 次に掲げる以外の起算日の設定を考慮する場合 とは どのような場合が考えられるか A5 例えば 以下のような場合が考えられる 国際共同治験に参加する場合であって 参加国のいずれかの国で最初に治験の計画の届出を行った日又は治験の実施が認められた日 国内で共同開発を行う場合であって 各共同開発会社の初回の治験の計画の届出を行った日が異なる場合には 共同開発会社のうち最初に治験の計画の届出を行った日 国際誕生日 ( 同じ月の月末に国際誕生日を設定した場合も含む ) 国内で実施する治験と同一成分について 外国で最初に治験の計画の届出を行った日又は治験の実施が認められた日 これらの日を起算日として考慮する場合には 事前に独立行政法人医薬品医療機器総合機構 ( 以下 機構 という ) 審査マネジメント部審査企画課に相談すること <まとめ> 共同開発のときの定期報告は できるだけ 一つにまとめて提出する 共同開発参画の各社の起算日については 機構審査マネジメント部と相談の上 揃える

21 < 留意事項と補足 > 1) 具体的な報告起算日の調整 [ 補足 ] 平成 20 年 10 月 29 日の製薬協臨床評価部会総会の質疑で 共同開発の報告起算日については色々なケースが想定されるので 具体的なことは機構審査マネジメント部に相談してほしい という厚生労働省医薬食品局審査管理課からコメントがあった 事前に機構審査マネジメント部に相談する 2-10 個別症例の予測性の判断 定期報告通知 2. 関係通知の改正について 独立行政法人医薬品医療機器総合機構設立後の自ら治験を実施した者による治験副作用等報告について の改正について ( 平成 17 年 10 月 25 日付け薬食審査発第 号厚生労働省医薬食品局審査管理課長通知 ) の別添の 3.(1) イを次のように改める 予測できる とする時点は 治験薬概要書の作成日又は改訂日とすること ただし 実施医療機関へ副作用等症例を通知する文書を治験薬概要書の別冊として保管することが自ら治験を実施した者の手順書で規定されている場合にあっては 当該通知文書の作成日を治験薬概要書の改訂日と見なすことができること なお 自ら治験を実施した者は 副作用等症例の発生数 発生頻度 発生条件等の傾向を十分に把握し その傾向が治験薬概要書から予測できるかどうかについて 誤りがないよう適切に判断すること 二課長通知の一部改正 1.(1) 二課長通知の別添の 7.(1) イ. を次のように改める 予測できる とする時点は 治験薬概要書の作成日又は改訂日とすること ただし 実施医療機関へ副作用等症例を通知する文書を治験薬概要書の別冊として保管することが治験依頼者の手順書で規定されている場合にあっては 当該通知文書の作成日を治験薬概要書の改訂日と見なすことができること なお 治験依頼者は 副作用等症例の発生数 発生頻度 発生条件等の傾向を十分に把握し その傾向が治験薬概要書から予測できるかどうかについて 誤りがないよう適切に判断すること <まとめ> 予測できる とする時点は 治験薬概要書の作成日又は改訂日であり 実施医療機関へ通知した文書の作成日も同様に治験薬概要書の改訂日とみなすことができる ただし 治験依頼者の手順書で実施医療機関への通知文書を治験薬概要書の別冊として保管することを規定しておくこと < 留意事項と補足 > 1) 定期報告通知と二課長通知における予測性判断の関係 [ 補足 1] 企業が行う治験に対する予測性判断は もともと二課長通知で規定されている 定期報告通知は厚生労働省医薬食品局の審査管理課長通知であり 安全対策課を含めた通知とはなっていない このため 定期報告通知では 審査管理課長名で対応可能な自ら治験を実施した者の治験に対する予測性判断を記載した 定期報告通知と同日付で発出された二課長通知の一部改正において 定期報告通知の予測性判断

22 に対応して企業治験における予測性判断も示した [ 補足 2] 平成 19 年 9 月 19 日にまとめられた 治験のあり方に関する検討会報告書 では 予測性判断は治験薬概要書の作成日又は改訂日に基づくことが示された しかしながら 実施医療機関への通知文書作成日で既知とするこれまでの運用を急に取りやめることは 医療機関への更なる膨大な伝達情報を生じ 治験現場の大きな混乱を招くことになる 実施医療機関へ伝達される副作用情報の氾濫を改善するという 治験のあり方に関する検討会 の方向性とも合わなくなる これらの実態を考慮して 通知文書が治験薬概要書として実施医療機関で保存されることを以て既知とする運用も併用することとした 今後 欧米と同様に治験薬概要書で予測性を判断していくことを目指して更なる規制環境の改善が必要な事項であるという認識は関係各署で共有している 2) 平成 21 年 4 月 1 日以前の通知文書の取扱い [ 補足 ] 平成 21 年 3 月 31 日以前の通知文書は 治験依頼者によっては治験薬概要書の別冊と規定されていない場合もある しかしながら 二課長通知 ( 平成 20 年 10 月 1 日の一部改正前 ) に従い 平成 21 年 4 月 1 日より前に連絡文書にて実施医療機関に通知したことで 予測できる と判断していた有害事象は 平成 21 年 4 月 1 日以降も 予測できる と判断する 2-11 定期報告書 ( 別紙様式 ): 重篤副作用等症例の発現状況: 集積方法 で補足が必要な事項 定期報告通知 別添定期報告作成上の留意点 (14) 重篤副作用等症例発現状況 欄には 別添のとおり と記載のうえ 本通知の別添様式に定める重篤副作用等症例の発現状況一覧を添付すること また 別添様式の副作用等症例の集積方法 ( ブラインド症例の取扱いなど ) について明記すること 事務連絡 Q&A Q4 平成 21 年 3 月 31 日以前に被験者の登録が完了した試験において 平成 21 年 4 月 1 日以降に重篤な副作用等症例が発生した場合の被験者概数及び重篤副作用等症例の累計はどのように行えばよいか A4 治験の依頼をした者が適切と考える方法で累計し その方法について定期報告通知の別紙様式の 重篤副作用等症例発現状況 欄に明記すること <まとめ> 発現状況一覧 ( 別添様式 ) の集積方法に関する留意事項を 重篤副作用等症例発現状況 欄に記載する 平成 21 年 4 月 1 日時点で継続している治験で 被験者概数をどのように算出したかについても記載する

23 < 留意事項と補足 > 1) 二重盲検比較試験のブラインド症例の集積法に関する記載例 [ 補足 ] 治験依頼者の判断で記載するときに 例えば 定期報告におけるブラインド症例は 原則 未開鍵とし すべて実薬として安全性評価を行う場合 ブラインド症例は未開鍵であり 被験者概数は実薬投与群と対照薬投与群の合算とする と記載する 2-12 定期報告書 ( 別紙様式 ): 集積評価に基づく企業見解 定期報告通知 別添定期報告作成上の留意点 (15) 集積評価を踏まえた見解及び安全対策 欄には 当該調査単位期間中に主に国内治験及び外国臨床試験で集積した重篤副作用等症例の集積評価及び前回報告時までの集積評価を踏まえた報告企業の見解を記載すること なお 外国市販後自発報告等で集積した重篤副作用等症例のうち特に注意が必要と考えられるものについては 集積評価に反映させること 報告企業の意見は 以下の内容を含むものであること 1 報告企業が講じた安全確保の措置の内容及び今後の安全対策について記載すること また 当該調査単位期間中の個別副作用等症例を踏まえた安全確保措置及び今後の安全対策についても記載すること 2 治験の被験者に交付する説明文書の改訂 治験実施計画書の改訂 使用上の注意の改訂 承認申請の資料概要 ( 使用上の注意案等 ) の改訂などの処置を行ったか 又は 今後行う予定があるか その理由を含めて記載すること 3 外国情報の場合は 外国企業の対応ではなく 日本の報告企業の対応を記載すること 4 当該調査単位期間中に得られた 治験実施上 重要と考えられる新たな副作用等症例の有無 5 直近の調査単位期間までに得られた当該被験薬の安全性情報に照らし 治験実施上 重要な変更点の有無 ( 因果関係 発現状況 転帰など ) 6 患者背景 ( 小児 高齢者など ) 投与量 投与期間 原疾患との関係等を踏まえて評価し その概要を記載すること 事務連絡 Q&A Q9 定期報告通知の別添の 1.(15) の 集積評価を踏まえた見解及び安全対策 欄には 規則第 273 条第 1 項第 2 号ハ及びニの措置報告及び研究報告も踏まえて集積評価を行う必要があるか A9 治験の依頼をした者の責任において集積評価に含める必要があると判断するのであれば 規則第 273 条第 1 項第 2 号ハ及びニの措置報告及び研究報告も踏まえて集積評価を行うこと Q8 定期報告通知の別添の 1.(15) において 集積評価を踏まえた見解及び安全対策 欄に 外国市販後自発報告等で集積した重篤副作用等症例のうち特に注意が必要と考えられるものについては 集積評価に反映させること とされているが 特に注意が必要と考えられるもの とはどのようなものか A8 治験の依頼をした者の責任において判断すべきものであるが 例えば 国内での治験の実施又は継続に重大な影響を及ぼす可能性がある外国市販後自発報告等をもとに行われた重大な製品情報の変更や新たな安全対策が考えられる

24 事務連絡 Q&A Q15 治験薬概要書については 改訂ごと又は 6 か月ごとの定期報告の際に規制当局に提出する必要があるか A15 必要ない <まとめ> 国内治験及び外国臨床試験で集積した重篤副作用等症例に基づいて集積評価を行い 報告企業 ( 治験依頼者 ) の見解を述べる 外国市販後自発報告等で集積した重篤副作用等症例は参考情報であるため 特に注意が必要と考えられるものについてのみ述べる < 留意事項と補足 > 1) 定期報告の企業見解の記載事項 [ 補足 ] 例えば 以下の項目について記載する 当該調査単位期間中に得られた新たな重篤副作用 当該治験薬の安全性情報に照らし 治験実施上 重要な変更点の有無 外国市販後自発報告等 安全確保措置の内容及び今後の安全対策 2) 個別症例報告の集積評価へ研究 措置報告の情報を反映する場合 [ 補足 ] 定期報告は基本的に個別症例報告の集積評価を行うことを目的とするが その期間に報告した研究報告 措置報告のうち治験薬の安全性プロファイルに影響を与えるものであって 治験依頼者が記載すべきと判断したものは適宜記載する 安全性を理由とした添付文書の改訂や措置等の実施 又は特定の事象の発現頻度の増加や患者背景により新たな発現傾向が認められた場合 ( 研究報告含む ) などは 記載するものと考えられる 2-13 発現状況一覧 ( 別添様式 ): 論文などの研究報告と発現状況一覧 定期報告通知 別添様式 ( 注意 ) 2. 当該被験薬 ( 国内治験 ) 及び外国で使用されている物であって当該被験薬と成分が同一性を有すると認められるもの ( 外国臨床試験及び外国市販後自発報告等 ) について 規則第 273 条第 1 項第 1 号 同項第 2 号イ及びロに掲げる副作用等症例並びに規則第 273 条第 1 項第 2 号イ (1) から (5) までに掲げる症例等の発生であって治験薬概要書から予測できるものを報告すること <まとめ> 発現状況一覧 ( 別添様式 ) に含まれるのは症例報告のみ

25 < 留意事項と補足 > [ 補足 ] 1) 国内論文からの情報国内の情報源として国内の論文報告等があるが 定期報告における集積評価は 症例報告が対象であり 研究 措置報告は発現状況一覧 ( 別添様式 ) には含めない 必要に応じて 定期報告書 ( 別紙様式 ) の 集積評価を踏まえた見解及び安全対策 に反映する 2-14 発現状況一覧 ( 別添様式 ): 被験者概数の考え方 定期報告通知 別添様式 ( 注意 ) 3. 被験者概数 欄には 終了した臨床試験における被験者数と実施中の臨床試験における登録被験者の概数の合計を記載すること 事務連絡 Q&A Q4 平成 21 年 3 月 31 日以前に被験者の登録が完了した試験において 平成 21 年 4 月 1 日以降に重篤な副作用等症例が発生した場合の被験者概数及び重篤副作用等症例の累計はどのように行えばよいか A4 治験の依頼をした者が適切と考える方法で累計し その方法について定期報告通知の別紙様式の 重篤副作用等症例発現状況 欄に明記すること Q11 定期報告通知の別添様式において 外国臨床試験における副作用等症例の種類別件数及び被験者概数 の記載が求められているが この 外国臨床試験 とは 治験の依頼をした者又は治験の依頼をした者と提携関係にある者 ( 以下 治験の依頼をした者等 という ) が外国で実施する臨床試験でよいか A11 治験の依頼をした者等が外国で実施する臨床試験の情報が中心になると考えるが 治験の依頼をした者等以外の者が外国で実施する臨床試験についても 可能な限り情報収集に努めること Q12 治験の依頼をした者等以外の者が外国で実施する臨床試験で発生した副作用等症例を入手したが 臨床試験に参加した被験者数の情報を入手できない場合には 定期報告通知の別添様式の 被験者概数 欄にどのように記載すればよいか A12 治験の依頼をした者が入手できる範囲で被験者数を記載すること なお その詳細を定期報告通知の別紙様式の 重篤副作用等症例発現状況 欄に明記すること <まとめ> 被験者概数 欄には 終了した臨床試験における被験者数と実施中の臨床試験における登録被験者の概数の合計を記載 平成 21 年 3 月 31 日以前に被験者の登録が完了した試験から平成 21 年 4 月 1 日以降に重篤な副作用等症例が発生した場合の被験者概数は治験依頼者が適切と考える方法で示す 外国臨床試験については 治験依頼者が可能な限り情報収集に努め 入手できた範囲で被験者概数を記載する

26 必要に応じ 被験者概数算出の方法について別紙様式の 重篤副作用等症例発現状況 欄に記載する < 留意事項と補足 > 1) 被験者の 概数 について [ 補足 ] 今回の定期報告通知により 国内治験及び外国臨床試験について被験者概数を記載させる表となっているのは どの程度の母集団から重篤副作用が発生しているかを把握するためである そのため おおよその被験者数が示されていればよいが 国内治験については可能な範囲での正確性を図る 被験者概数を求めるにあたっては 以下のような事項の取り扱いを治験依頼者にて決定し その旨を 重篤副作用等症例発現状況 欄に記載する必要がある 平成 21 年 3 月 31 日以前に終了した試験の被験者で発生した平成 21 年 4 月 1 日以降の重篤な副作用等症例 平成 21 年 4 月 1 日時点で進行中の試験の被験者で発生した平成 21 年 4 月 1 日以降の重篤な副作用等症例 対照薬 ( プラセボ含む ) を用いた盲検試験の被験者 2) 治験の依頼をした者等以外の者が外国で実施する臨床試験 [ 補足 ] 自社又は提携会社以外の者が臨床試験を行っている場合 また 臨床試験 と分類されながらも 日本における製造販売後調査のような形態をとっている場合など 被験者数を把握できないことも考えられる 可能な限り情報収集に努める が 情報が得られない場合もありうる 試験により説明が必要な場合は 重篤副作用等症例発現状況 欄に記載する 本件に関して 平成 20 年 10 月 29 日の製薬協臨床評価部会総会において 規制当局から以下のように回答された ( 付録 < 製薬協資料 1> 参照 ) 質問事項 8 他社の臨床試験については情報収集が困難と考えられますが 情報源の外国臨床試験とは自社の臨床試験なのでしょうか 回答 8 これについては 我々規制当局としては省令の考え方を繰り返すしかなくて 施行規則第 273 条では 事項を知ったときと書いてありますので 知ったときは報告頂かないとといけません すれ違っているのかもしれませんが 知ったときには報告してもらうというのが規制当局の方針です

27 2-15 発現状況一覧 ( 別添様式 ): 累計の考え方 定期報告通知 別添様式 ( 注意 ) 5. 副作用等症例の種類別件数 欄には 副作用等症例の種類ごとに 器官別大分類の集計は症例数で行い 基本語の集計は件数で行うこと 同一症例の中で複数の副作用等症例が発現している場合には 報告対象となる副作用等症例をそれぞれ 1 件として計算すること 6. 累計 欄には 最初の調査単位期間から当該調査単位期間終了日までに入手した副作用等症例について 器官別大分類は症例数の合計を 基本語は件数の合計を記載すること 事務連絡 Q&A Q4 平成 21 年 3 月 31 日以前に被験者の登録が完了した試験において 平成 21 年 4 月 1 日以降に重篤な副作用等症例が発生した場合の被験者概数及び重篤副作用等症例の累計はどのように行えばよいか A4 治験の依頼をした者が適切と考える方法で累計し その方法について定期報告通知の別紙様式の 重篤副作用等症例発現状況 欄に明記すること Q10 定期報告義務期間中に副作用等症例に関して 取下げ報告 又は 報告対象外である旨の追加報告 を行った場合には 当該情報を反映した上で集計し 累計 欄に記載することでよいか A10 よい Q11 定期報告通知の別添様式において 外国臨床試験における副作用等症例の種類別件数及び被験者概数 の記載が求められているが この 外国臨床試験 とは 治験の依頼をした者又は治験の依頼をした者と提携関係にある者 ( 以下 治験の依頼をした者等 という ) が外国で実施する臨床試験でよいか A11 治験の依頼をした者等が外国で実施する臨床試験の情報が中心になると考えるが 治験の依頼をした者等以外の者が外国で実施する臨床試験についても 可能な限り情報収集に努めること Q13 外国市販後自発報告等については 様々な疾患に対し使用された副作用等症例や剤型違い 投与経路違いの製品による副作用等症例も含まれるため 発現状況一覧を疾患別 剤型 投与経路などに分けて集計してもよいか A13 よい なお 副作用等症例の集積方法について 重篤副作用等症例発現状況 欄に明記すること <まとめ> 副作用等症例の種類別件数 及び 累計 は 副作用等症例の種類ごとに 器官別大分類は症例数で 基本語は件数で集計する 当該調査期間中に 取下げ報告 又は 報告対象外である旨の追加報告 を行った場合 これらは件数にカウントする必要はなく 累計欄に集積結果が反映されていればよい 集積検討上 疾患別 剤型 投与経路などに分けて集計したほうがよいと治験依頼者が判断した場合には 適切と考える方法で集計し その旨を 重篤副作用等症例発現状況 欄に記載する

28 < 留意事項と補足 > 1) 取下げや報告対象外となる個別症例情報の集積情報としての取り扱い [ 補足 ] 定期報告では 最新の重篤副作用等症例の発現状況示し その集積評価を行う 前の調査期間で集計した個別症例が次の調査期間で取り下げや報告対象外となる場合は 個別症例情報としての個々の取り扱いを調査期間ごとに識別するのではなく 最新の発現状況一覧として累計することになる 治験の進行に応じて 個々の症例情報としての取り扱いが変動しても 最新の情報に基づいて集積評価を行うことが重要になる ( 付録 < 製薬協資料 2> 参照 ) 2) 平成 21 年 4 月 1 日以降の初回定期報告の累計 [ 補足 ] 定期報告の集積対象は基本的に平成 21 年 4 月 1 日以降に入手した情報であるため 初回の定期報告においては 累計と当該調査期間の症例数及び件数は同数になる 2-16 発現状況一覧 ( 別添様式 ):MedDRA/J の使用について 定期報告通知 別添様式 ( 注意 ) 4. 副作用等症例の種類 欄には ICH 国際医薬用語集日本語版 (MedDRA/J) に基づき 器官別大分類ごとに 適切な基本語を選択して記載すること 7.MedDRA/J は 調査単位期間中は同一のバージョンを使用すること 事務連絡 Q&A Q14 ICH 国際医薬品用語集日本語版 ( 以下 MedDRA/J という ) のバージョンについては 当該調査単位期間中は同一のバージョンを使用することとされているが 他の調査単位期間においては別のバージョンを使用することは可能か A14 可能である なお 異なる MedDRA/J のバージョンを使用した場合には その旨を定期報告通知の別添様式の余白部分に脚注等で明記すること <まとめ> 器官別大分類 (SOC) ごとに適切な基本語 (PT) を示す 同一調査単位期間内は同一のバージョンを使用する

29 < 留意事項と補足 > 1) SOC の並び順 [ 補足 ] SOC の並び順については 国際合意順 コード順などの複数の選択肢が考えられるが 治験依頼者の判断により 注目すべき SOC の順番で記載するのが適切な場合もありうる 今回の定期報告通知及び事務連絡では方法を限定するのではなく 治験依頼者が適切と判断した場合には他の方法を受容している 2) MedDRA/J のバージョン [ 補足 ] 今回の定期報告は重篤副作用の累積状況について治験依頼者の見解を示すものであることから その目的を達成できるならば 単一バージョンでなければならないと拘るものではない

30 3 実施医療機関への伝達に関する留意事項と補足 安全性情報の実施医療機関への伝達に関して 以下の GCP 運用通知及び事務連絡 Q&A で留意すべき事項を取り上げ これらを補足した 必要に応じて製薬協としての解釈 / 運用を追記した GCP 運用通知 : 事務連絡 Q&A: 平成 20 年 10 月 1 日付薬食審査第 号付 医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令 の運用について 平成 21 年 2 月 5 日付 治験副作用等の定期報告及び治験審査委員会の会議の記録の概要の作成等に関する Q&A について GCP 運用通知 ( 副作用情報等 ) 第 20 条治験依頼者は 被験薬の品質 有効性及び安全性に関する事項その他の治験を適正に行うために必要な情報を収集し 及び検討するとともに 実施医療機関の長に対し これを提供しなければならない 2 治験依頼者は 被験薬について法第 80 条の 2 第 6 項に規定する事項を知ったときは その発現症例一覧等を当該被験薬ごとに 当該被験薬について初めて治験の計画を届け出た日等から起算して半年ごとに その期間の満了後 2 月以内に治験責任医師及び実施医療機関の長に通知しなければならない 3 治験依頼者は 前項に規定する事項のうち当該被験薬の治験薬概要書から予測できないものを知ったときは 直ちにその旨を治験責任医師及び実施医療機関の長に通知しなければならない 4 治験依頼者は 被験薬の品質 有効性及び安全性に関する事項その他の治験を適正に行うために重要な情報を知ったときは 必要に応じ 治験実施計画書及び治験薬概要書を改訂しなければならない この場合において 治験実施計画書の改訂について治験責任医師の同意を得なければならない < 第 1 項 > 1 治験依頼者は 治験薬の安全性を継続的に評価する責任を有する 2 治験依頼者は 被験者の安全に悪影響を及ぼし 治験の実施に影響を与え 又は治験継続に関する治験審査委員会の承認を変更する可能性のある情報を 治験に関与する全ての治験責任医師 実施医療機関の長に速やかに通知すること < 第 2 項 >< 第 3 項 > 1 治験依頼者は 被験薬について法第 80 条の 2 第 6 項の規定に基づく薬事法施行規則 ( 昭和 36 年厚生省令第 1 号 以下 施行規則 という ) 第 273 条第 1 項第 1 号 同項第 2 号イ及びロに掲げる副作用 感染症症例 ( 以下 副作用等症例 という ) 並びに施行規則第 273 条第 1 項第 2 号イ (1) から (5) までに掲げる当該被験薬等の副作用等症例であって治験薬概要書から予測できるものを知ったときは その発現症例一覧等を当該被験薬ごとに 当該被験薬について初めて治験の計画を届け出た日等から起算して半年ごとに 治験責任医師及び実施医療機関の長に通知すること なお その通知は 期間の満了後 2 か月以内に行うこと 2 治験依頼者は 第 20 条第 2 項に規定する事項のうち当該被験薬の治験薬概要書から予測できないものを知ったときは 直ちに治験責任医師及び実施医療機関の長に通知すること なお 治験薬概要書から予測できる副作用等症例のうち規制当局より要請があったものについては 直ちに当該副作用等症例を治験責任医師及び実施医療機関の長へ通知すること 3 ( 略 ) < 第 4 項 >( 略 )

31 事務連絡 Q&A Q19 これまで GCP 省令第 20 条の規定に基づき 規則第 273 条第 1 項第 2 号ハ及び二の措置報告及び研究報告について 治験依頼者から治験責任医師及び実施医療機関の長に通知することが求められていたが 改正 GCP 省令により これらの通知は不要となったのか A19 措置報告及び研究報告は 従来どおり 治験依頼者から直ちに治験責任医師及び実施医療機関の長に通知する必要がある <まとめ> 未承認成分の治験及び用法 用量又は効能 効果の一変治験ともに個別症例報告の実施医療機関への伝達対象は同一である 個別症例報告の伝達対象は 国内外の未知の重篤な副作用である 既知の死亡 死亡につながるおそれ の個別症例報告は 実施医療機関への伝達は不要である 措置報告及び研究報告は 従来どおり 直ちに実施医療機関へ伝達する必要がある 全ての治験で 6 ヵ月ごとの定期報告の伝達が必要となる 定期報告の伝達対象は 国内外の未知の重篤な副作用 及び既知の重篤な副作用 ( 既知の入院等も含む ) である 定期報告の伝達期限は 6 ヵ月の期間満了後 2 ヵ月以内である 3-1 治験における個別症例報告の実施医療機関への伝達 < 留意事項と補足 > 1) 規制当局への報告対象と実施医療機関への伝達対象の相違平成 20 年 2 月 29 日の施行規則第 273 条と GCP 省令第 20 条の改正により 規制当局への報告対象と実施医療機関への伝達対象が一致しなくなった ( 別添 1 参照 ) 改正前は 規制当局へ報告した個別症例を 実施医療機関にも伝達するという枠組みであったため 改正された施行規則第 273 条と GCP 省令第 20 条が施行される平成 21 年 4 月 1 日以降は十分に留意する必要がある [ 補足 ] 平成 21 年 4 月 1 日以降は 治験責任医師及び実施医療機関の長への伝達対象となる個別症例は未知 重篤な副作用等症例のみとなり 当局報告対象の既知 重篤 ( 死亡 死亡のおそれ ) の症例の伝達は不要となる また 一変治験では 規制当局内で市販後副作用報告を活用することで治験としての 未知の外国症例 を規制当局に報告する必要はないが 実施医療機関には直ちに伝達することが求められる 付録 < 製薬協資料 1>の平成 21 年 10 月 29 日の臨床評価部会総会における質疑応答 7 も参照されたい 2) 個別症例報告の実施医療機関への 直ちに伝達 の期限平成 9 年 3 月 27 日の新 GCP 施行に伴い 個別症例報告の 直ちに伝達 は 情報入手日から 1 ヵ

32 月以内 に実施すべきという運用が定着している また 機構の適合性調査においても 情報入手から 1 ヵ月以上経過して個別症例報告を伝達していることについて 照会事項や GCP 実地調査結果の 改善すべき事項 の対象となっている 平成 21 年 4 月 1 日に施行される GCP 省令第 20 条第 3 項並びに当該項の GCP 運用通知では 直ちに伝達 することのみが規定されているが 新たに定期報告制度を導入したことを踏まえて 個別症例報告の医療機関伝達のあり方を改めて明確にする必要がある [ 補足 ] 製薬協臨床評価部会は 平成 19 年 9 月 19 日の 治験のあり方に関する検討会報告書 に基づく治験の安全性情報の規制改正 ( 個別症例報告の見直しと新たな定期報告 ) の導入を関係各署と協議する過程で 規制当局への報告と実施医療機関への伝達の両方を課題に取り上げた 実施医療機関への 直ちに伝達 について これらの協議のポイントを以下にまとめる 個別症例報告の実施医療機関への 直ちに伝達 については 平成 21 年 4 月 1 日から導入される定期報告の伝達も併用することで 情報入手日から 1 ヵ月以内 に限定されるものではない GCP 省令第 20 条とこれに関する GCP 運用通知では これまで 直ちに伝達 と規定しており 治験のあり方に関する検討会報告書 ではこの規定を見直すことは直接の課題には取り上げられていない このため 治験のあり方に関する検討会報告書 に基づく治験の安全性情報の規制改正として GCP 省令第 20 条の 直ちに伝達 を変更することは難しい GCP 運用通知で 直ちに伝達 について 内容に応じた伝達期限を示すと それに対する更なる微細な解釈を招く懸念がある 製薬協の解釈 / 運用 直ちに 伝達の具体的な方法は 各社の手順で規定されるものであるが 上記を踏まえた伝達方法を別添 2 に示した 被験者の安全性に係わり治験継続に影響があるような緊急伝達以外は 情報内容に応じて 1 ヵ月以内 1~3 ヵ月ごとにレベル分けした伝達が可能である 3) 既知の死亡 死亡につながるおそれ のある症例について平成 20 年 2 月 29 日の GCP 省令第 20 条の改正前は 個別症例報告として実施医療機関への伝達が求められていた 今回の改正で実施医療機関への 直ちに伝達 の対象外となり 今後は当該情報が伝達情報としてどのように反映されるかを明確にしておく必要がある [ 補足 ] 個別症例報告としては実施医療機関へ伝達されないが 6 ヵ月ごとの定期報告の実施医療機関への伝達には 既知の死亡 死亡につながるおそれ を含む全ての重篤な副作用情報が発現状況一覧 ( 別添様式 ) にまとめられ これが実施医療機関へ伝達されることになる つまり 今後は発現状況一覧 ( 別添様式 ) としてのみ 伝達される情報となる 4) 個別症例報告の実施医療機関伝達 : 共通ラインリストの活用 GCP 省令では 個別症例報告の伝達対象と期限について述べているが どのような様式で伝達するかは規制していない その結果 治験依頼者ごと 実施医療機関ごとに様々な伝達様式が作成され

33 両者の業務負担となっている 複数の個別症例報告の伝達には ラインリストも利用されているが ラインリスト様式も様々である [ 補足 ] 個別症例報告の医療機関への伝達様式は 治験依頼者と実施医療機関の合意に基づく 複数症例を集積して医療機関へ伝達するとき ラインリスト様式を共通化することは 治験依頼者と実施医療機関の双方にとって効果的である また 複数の個別症例情報を伝達するときは これらの伝達情報に基づく治験継続への影響の有無を示すことが 伝達情報を治験実施上の安全確保につなげることになる 実施医療機関から個別症例票を求められた場合は 治験実施上の安全性評価に有効な情報に限定して添付することが伝達情報の有効活用になる 規制当局への定期報告通知では 集積評価は国内治験と外国臨床試験の情報で主に評価し 外国市販後の自発報告の情報は必要に応じて活用するという考え方が示されている 製薬協の解釈 / 運用製薬協では個別症例報告の伝達様式について 関係各署と協議の上 ラインリストを使用する場合には 個別報告共通ラインリスト ( 別添 2) を使用することを推奨している ( 付録 < 製薬協資料 3> 参照 ) これにより 治験依頼者側では実施医療機関ごとにオーダーメードのラインリストを作成する必要がなくなる 以下に個別症例報告を集積して伝達する方法を提案する 企業コメント ( 伝達情報に基づく治験継続への影響有無など ) 個別報告共通ラインリストラインリスト項目以外に個別症例票が必要な場合は 国内治験と外国臨床試験の症例票を添付する 外国市販後自発報告の症例票は不要とする 5) 既知の副作用等症例で直ちに実施医療機関へ伝達する必要がある場合 [ 補足 ] 治験実施医療機関へ直ちに通知する必要はない 国内及び外国の既知 死亡 / 死亡につながるおそれがある副作用等症例 について 治験のあり方に関する検討会 の報告書 ( 平成 19 年 9 月 19 日 ) 中の 規制当局が必要と認める場合には 実施医療機関へ必要な症例を個別に報告すること と記載されている 国内及び外国の既知 死亡又は死亡につながるおそれのある症例が 治験の継続に影響があるような被験者の安全確保に関わる重大な情報である場合においては 実施医療機関への個別報告を検討すべきである

34 3-2 治験における定期報告の実施医療機関への伝達 < 留意事項と補足 > 1) 定期報告の伝達様式 [ 補足 1] GCP 省令第 20 条第 2 項の その発現症例一覧等 とは 規制当局に提出した 6 か月ごとの定期報告 すわなち 定期報告書 ( 別紙様式 ) 及び発現状況一覧 ( 別添様式 ) が相当する 定期報告の実施医療機関への伝達時には 当局報告の定期報告書 ( 別紙様式 ) と別添様式 ( 発現状況一覧表 ) に 平成 21 年 2 月 6 日付厚生労働省医政局研究開発振興課長通知医政研発第 号 治験の依頼等に係る統一書式について の一部改正について で示された書式 16 を添付する [ 補足 2] 定期報告に個別症例情報 ( 共通ラインリストを含む ) は添付されない 既知の死亡 死亡につながるおそれ は 発現状況一覧( 別添様式 ) に含まれており これ以外に個別症例情報としてラインリストを添付する必要はない 2) 定期報告の伝達期限 GCP 運用通知には その他発現症例一覧等 の通知期限は 期間満了の 2 か月以内 となっており 何を以て 2 ヵ月以内に伝達したことになるかを明確にする必要がある [ 補足 ] 医療機関への定期報告の通知文書等の発出日等を期間満了の 2 か月以内とする 3) 調査期間に伝達すべき該当症例が無いときの対応規制当局へは 該当症例が無い場合 定期報告書 ( 別紙様式 ) のみを定期報告として提出する 実施医療機関への対応は GCP 運用通知で示されていない [ 補足 ] 医療機関への伝達は 治験依頼者と実施医療機関の合意に基づいて実施される 製薬協の解釈 / 運用該当症例が無い場合の定期報告の伝達方法を各実施医療機関と合意して不要とする あるいは 統一書式 16 と定期報告書 ( 別紙様式 ) を送付することなどが考えられる 4) 伝達終了時期 [ 補足 ] どの時期まで定期報告を伝達するかについての規制はなく 試験の実施状況を踏まえた定期報告情報の必要性を勘案し 治験依頼者が判断する なお 定期報告作成時には治験が終了している場合であっても 当該治験に参加した被験者に重大な安全上の問題が懸念される場合には伝達が必要になる場合もある

35 3-3 製造販売後臨床試験における実施医療機関への伝達に関する留意事項と補足 製造販売後臨床試験における実施医療機関への伝達に関して 以下の GCP 運用通知及び事務連絡 Q&A で留意すべき事項を取り上げ これらを補足した 必要に応じて製薬協としての解釈 / 運用を追記した GCP 運用通知 : 平成 20 年 10 月 1 日付薬食審査第 号付 医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令 の運用について GCP 運用通知 ( 再審査等の資料の基準 ) 第 56 条法第 14 条又は第 19 条の 2 の承認を受けた者が行う医薬品の臨床試験の実施に係る法第 14 条の 4 第 4 項及び第 14 条の 6 第 4 項 ( これらの規定を法第 19 条の 4 において準用する場合を含む ) に規定する資料の収集及び作成については 第 4 条から第 6 条まで 第 7 条 ( 第 3 項第 1 号を除く ) 第 9 条 第 10 条 ( 第 1 項第 2 号を除く ) 第 11 条から第 15 条まで 第 16 条 第 17 条第 1 項 第 18 条から第 23 条まで 第 24 条第 1 項及び第 2 項 第 25 条 第 26 条並びに第 27 条から第 55 条までの規定を準用する この場合において これらの規定 ( 見出しを含む ) 中 治験 とあるのは 製造販売後臨床試験 と 治験実施計画書 とあるのは 製造販売後臨床試験実施計画書 と 治験責任医師 とあるのは 製造販売後臨床試験責任医師 と 治験国内管理人 とあるのは 製造販売後臨床試験国内管理人 と 治験調整医師 とあるのは 製造販売後臨床試験調整医師 と 治験調整委員会 とあるのは 製造販売後臨床試験調整委員会 と 治験分担医師 とあるのは 製造販売後臨床試験分担医師 と 治験責任医師等 とあるのは 製造販売後臨床試験責任医師等 と 治験依頼者 とあるのは 製造販売後臨床試験依頼者 と 治験薬管理者 とあるのは 製造販売後臨床試験薬管理者 と 治験協力者 とあるのは 製造販売後臨床試験協力者 と 治験審査委員会 とあるのは 製造販売後臨床試験審査委員会 と 専門治験審査委員会 とあるのは 専門製造販売後臨床試験審査委員会 と 治験審査委員会等 とあるのは 製造販売後臨床試験審査委員会等 と これらの規定 ( 見出しを含み 第 11 条 第 16 条第 1 項 第 2 項及び第 5 項から第 7 項まで 第 17 条第 1 項並びに第 39 条を除く ) 中 治験薬 とあるのは 製造販売後臨床試験薬 と 第 11 条中 治験薬 とあるのは 被験者 製造販売後臨床試験責任医師等又は製造販売後臨床試験協力者が被験薬及び対照薬の識別をできない状態 ( 以下 盲検状態 という ) にした製造販売後臨床試験薬 と 第 16 条第 1 項第 1 号中 治験用 とあるのは 製造販売後臨床試験用 と 同条第 1 項 第 2 項及び第 5 項から第 7 項までの規定中 治験薬 とあるのは 盲検状態にした製造販売後臨床試験薬 と 第 16 条第 2 項第 1 号中 予定される とあるのは 承認されている と 第 17 条中 治験薬 とあるのは 盲検状態にした製造販売後臨床試験薬 と 第 18 条見出し中 多施設共同治験 とあるのは 多施設共同製造販売後臨床試験 と 第 20 条第 2 項及び第 3 項中 被験薬 とあるのは 当該製造販売後臨床試験において発生した被験薬 と 法第 80 条の 2 第 6 項 とあるのは 法第 77 条の 4 の 2 と 直ちにその旨を治験責任医師 とあるのは 直ちにその旨を当該製造販売後臨床試験責任医師 と 同条第 3 項中 治験実施計画書及び治験薬概要書 とあるのは 製造販売後臨床試験実施計画書 と 第 26 条第 1 項中 に係る医薬品についての製造販売の承認を受ける日 ( 第 24 条第 3 項の規定により通知したときは 通知した日後 3 年を経過した日 ) 又は治験の中止若しくは終了の後 3 年を経過した日のうちいずれか遅い日までの期間 とあるのは の再審査又は再評価が終了した日後 5 年間 と 第 34 条中 に係る医薬品についての製造販売の承認を受ける日 ( 第 24 条第 3 項又は第 26 条の 10 第 3 項に規定する通知を受けたときは 通知を受けた日 ) 又は治験の中止若しくは終了の後 3 年を経過した日のうちいずれか遅い日までの期間 とあるのは の再審査又は再評価が終了する日まで と 第 38 条見出し中 治験事務局 とあるのは 製造販売後臨床試験事務局 と 第 39 条中 治験薬 とあるのは 盲検状態にした製造販売後臨床試験薬 と 第 40 条第 2 項中 通知を受けたとき又は第 24 条第 3 項の規定により治験依頼者から申請書に添付しないことを決定した旨の通知若しくは第 26 条の 10 第 3 項の規定により自ら治験を実施する者から申請書に添付されないことを知った旨の通知 とあるのは 通知 と 第 41 条第 2 項中 に係る医薬品についての製造販売の承認を受ける日 ( 第 24 条第 3 項又は第 26 条の 10 第 3 項の規定により通知を受けたときは 通知を受けた日後 3 年を経過した日 ) 又は治験の中止若しくは終了の後 3 年を経過した日のうちいずれか遅い日までの期間 とあるのは の再審査又は再評価が終了する日まで と 第 42 条第 2 号中 治験実施計画書 治験薬概要書 とあるのは 製造販売後臨床試験実施計画書 と読み替えるものとする

36 ( 略 ) GCP 運用通知 (5)3 第 20 条第 2 項 ( 副作用情報等 ) 製造販売後臨床試験依頼者は 当該製造販売後臨床試験において発生した被験薬について法第 77 条の 4 の 2 に規定する事項を知ったときは その発現症例一覧等を当該製造販売後臨床試験において発生した被験薬ごとに 製造販売後臨床試験の対象とされる医薬品の製造販売の承認の際に厚生労働大臣が指定した日から起算して半年ごとに その期間の満了後 2 か月以内に製造販売後臨床試験責任医師及び実施医療機関の長に通知しなければならない (5)3 第 20 条第 3 項 ( 副作用情報等 ) 製造販売後臨床試験依頼者は 上記 3 で規定する事項のうち当該被験薬の添付文書又は容器若しくは被包に記載された使用上の注意から予測できないものを知ったときは 直ちにその旨を製造販売後臨床試験責任医師及び実施医療機関の長に通知しなければならない ( 略 ) <まとめ> 製造販売後臨床試験における副作用情報等は 半年ごと 及び 直ちに の両方で製造販売後臨床試験責任医師及び実施医療機関の長へ伝達する必要がある [ 補足 ] 製造販売後臨床試験における規制当局への半年ごとの定期報告については 施行規則第 273 条第 3 項の規定は治験が対象であり 製造販売後臨床試験には該当しないことから不要である < 留意事項と補足 > 1) 製造販売後臨床試験における医療機関伝達の対象伝達対象は当該製造販売後臨床試験 ( 以後 市販後臨床試験を含む ) において発生した副作用等情報のみである GCP 省令運用通知第 56 条に関する経過措置に示されているとおり 平成 9 年 4 月 1 日以降に製造販売後臨床試験実施計画書が作成されているものが対象である また新設された半年ごとの医療機関伝達は 平成 21 年 4 月 1 日以降に入手した副作用情報等が対象となる

37 [ 補足 ] 製造販売後臨床試験における安全性情報伝達対象の概略は 以下のとおりである 製造販売後臨床試験において実施医療機関への伝達が必要な副作用 感染症情報 報告の種類 予測できない予測できる ( 未知 ) ( 既知 ) 死亡 直ちに及び半年ごと 半年ごと 既承認医薬品と有効成分が異なる医薬品で承認後副半年ごと 2 年以内直ちに及び作重篤市販直後調査により得られたもの半年ごと半年ごと用上記以外半年ごと 非重篤 直ちに及び半年ごと - 重篤 ( 死亡を含む ) な副作用等の発生傾向の予測できない変化 該当なし 直ちに及び半年ごと * 重篤 ( 死亡を含む ) な副作用等の発生傾向の変化が保健衛生上の直ちに及び該当なし危害の発生又は拡大のおそれを示すもの半年ごと * 感染症 重篤 ( 死亡を含む ) 非重篤 : 伝達不要 *: 未知に準じた取扱いとする 直ちに及び半年ごと直ちに及び半年ごと 半年ごと - 製造販売後臨床試験における GCP 省令運用通知の副作用等の範囲は 当局報告を行った副作用等のうち当該製造販売後臨床試験で発現したもののみとして 実施医療機関に伝達される副作用等の情報が膨大にならないよう配慮はされている しかしながら 治験では GCP 省令運用通知で全く求めていない未知 非重篤な副作用等の伝達を製造販売後臨床試験では求めている これは 治験の副作用等報告に関する施行規則第 273 条を製造販売後の副作用等報告に関する施行規則第 253 条に機械的に読替えてしまったためである 製薬協の解釈 / 運用現状の法規制からは未知 非重篤副作用症例も実施医療機関への報告対象である しかしながら 医療機関における安全性評価の混乱を避ける意味からも 未知 非重篤副作用定期報告に該当する個々の情報はその全てを未知 重篤症例と同様に製造販売後臨床試験の実施医療機関に直ちに提供する必要はないと考える 未知 非重篤症例の医療機関への伝達に関する提案を別添 3 に示した 2) 製造販売後臨床試験における医療機関への 直ちに 伝達の期限当該製造販売後臨床試験において発生し 当局へ報告した未知 重篤な副作用等報告情報は 製造販売後臨床試験責任医師及び実施医療機関の長へ直ちに通知することと定めている

38 製薬協の解釈 / 運用製造販売後臨床試験を実施している医療機関への情報伝達の具体的な方法は 各社の手順で規定されるものであるが GCP 省令の本来求めるところは次のような原則に基づくと考える 被験者の安全性に悪影響を及ぼし 治験又は製造販売後臨床試験の実施に影響を与える可能性のある情報を 的確にまた適切な方法で医療機関に伝達することが必要である この原則を踏まえ 医療機関への情報伝達にあたり 規制当局への報告規定を一つの目安として 直ちに 伝達すべき安全性情報をその内容に応じレベル分けする伝達方法を別添 3 に示した 3) 製造販売後臨床試験における医療機関への半年ごとの伝達期限当該製造販売後臨床試験において発生し 当局へ報告した副作用等情報は 製造販売後臨床試験責任医師及び実施医療機関の長へ半年ごとに その期間の満了後 2 か月以内に通知することと定めている [ 補足 ] 一定期間集積した上で伝達すべき情報 として 治験の重篤な副作用の 定期報告 に替えて 半年に一度製造販売後臨床試験で発現した重篤な副作用等を集積し その結果とともに結果に対する依頼者の見解を付して伝達する 国内で実施中の製造販売後臨床試験に影響を及ぼすと判断される安全性プロファイルに変更を要するような情報等は 本提案方法にとらわれず 依頼者判断により一例ごとに緊急伝達するなど より迅速な方法で対応することが必要である 4) 製造販売後臨床試験における個別症例報告の実施医療機関への 直ちに 伝達様式及び定期報告の実施医療機関への伝達様式について [ 補足 ] 製造販売後臨床試験においても治験同様 伝達様式については統一書式において書式 16 として提出時の定期報告書 ( 別紙様式 ) が規定されているのみである 製薬協の解釈 / 運用実施医療機関への伝達様式は特に定められていないことから その結果 製造販売後臨床試験依頼者ごと 実施医療機関ごとに様々な伝達様式が作成され 両者の業務負担となっている 製薬協では 個別症例報告の実施医療機関への 直ちに 伝達様式と半年ごとの定期伝達における 製造販売後臨床試験用の共通ラインリスト及び重篤副作用発現状況一覧を作成し ( 別添 3) その使用を推奨している ( 付録 < 製薬協資料 4> 参照 )

39 別添 1 定期報告を含む副作用報告等の規制に基づく規制当局報告と実施医療機関伝達のまとめ 以下の表に基づいて実施する ( 下表は 治験のあり方に関する検討会 の報告書 ( 平成 19 年 9 月 19 日 ) の別添 3 より引用 一部改変 ) 表 1 治験薬の副作用等個別症例報告 ( 表 2 以外の場合 ) 予測性 重篤性 規制当局への報告実施医療機関への伝達国内症例外国症例国内症例外国症例 予測死亡 死亡にできないつながるおそれ 7 日 7 日 直ちに 直ちに ( 未知 ) その他重篤 15 日 15 日 直ちに 直ちに 予測死亡 死亡にできるつながるおそれ 15 日 15 日 ( 既知 ) その他重篤 : 報告対象外 表 2 治験薬の副作用等個別症例報告 [ 承認事項の一部の変更 ( 用法 用量又は効能 効果に関する追加 変更又は削除に限る ) に係る治験の場合 ] 規制当局への報告実施医療機関への伝達予測性重篤性国内症例外国症例国内症例外国症例 死亡 死亡に 7 日 ( 市販後副作用報告直ちに直ちにつながるおそれを活用 *) 予測できない ( 未知 ) 予測できる ( 既知 ) その他重篤 15 日 ( 市販後副作用報告を活用 *) 直ちに 直ちに 死亡 死亡につながるおそれ 15 日 その他重篤 : 報告対象外 予測性判断基準 :* のみ添付文書 * 以外は治験薬概要書 予測性 予測できない ( 未知 ) 予測できる ( 既知 ) 表 3 治験薬の副作用等定期報告 重篤性 規制当局への報告実施医療機関への伝達国内症例外国症例国内症例外国症例 死亡 死亡につながるおそれ 半年 半年 半年 半年 その他重篤 半年 半年 半年 半年 死亡 死亡につながるおそれ 半年 半年 半年 半年 その他重篤 半年 半年 半年 半年

40 別添 2 治験における個別症例報告の実施医療機関への 直ちに 伝達の提案 GCP 省令第 20 条に基づく実施医療機関への 直ちに 伝達とは 国内治験症例であろうと 外国市販品の消費者報告であろうと区別することなく 一律に定められている 製薬協は この 直ちに 伝達する安全性情報を 被験者の安全確保及び試験の継続に影響がある情報で 緊急に伝達する必要があると治験依頼者により判断された情報とそれ以外の情報の 2 種類に 治験依頼者の責任においてレベル分けすることを提案する レベル 1: 治験継続に影響がある情報伝達治験依頼者は当局報告対象となる安全性情報について 被験者の安全確保を脅かし 治験の継続に影響があるかどうかを判断する 影響があると判断した場合は 緊急に実施医療機関に伝達する この場合は 可能な限り迅速に 一営業日を目安として対応すべきである レベル 2: 治験継続に影響がない情報伝達当局報告の時点において 被験者の安全性及び治験の継続に影響がないと治験依頼者が判断した安全性情報については その種類及び内容等により 1~ 数ヵ月と実施医療機関に伝達する期間を変える 現在の法規制を踏まえ 治験実施医療機関への安全性情報伝達方法の案を右に示す これはあくまでも案であり 企業により伝達期間の区分方法が異なることもありうる 規制当局報告対象となる安全性情報入手 直ちに伝達 定期報告の伝達 ありレベル1 被験者安全性 治験継続に影響が被験者安全性 あるかあるか なしレベル2 情報の種類は 国内治験症例外国症例外国の措置 国内外の国内治験症例 ( 未知 重篤 ) ( 未知 重篤外国症例 ) 外国の措置 研究報告重篤副作用国内外の 情報の種類を問わず情報の種類を問わず緊急伝達緊急伝達 情報入手日より 1 情報入手日よりヵ月以内に伝達 1 ヵ月以内に伝 1~3 ヵ月ごとに伝達 1~3ヵ月ごとに 6ヵ月ごとに伝達 6ヵ月ごとに伝達

41 未知 重篤副作用の個別症例伝達用ラインリスト ( 個別報告共有ラインリスト と呼称 ) 治験成分記号 企業名称又は企業略名 管理 No. 副作用等 (MedDRA-PT) B.2.i.2.b B.2.i.8 B.1.5 転帰性別年齢投与量 B.1.2.2/ B / B B.4.k.5.1~B.4.k.5.5/ B.4.k.6 投与開始日 ~ 投与終了日 ( 投与期間 ) B.4.k.12 B.4.k.14 (B.4.k.15) 副作用等発現年月日 国 情報源 報告区分 7 日 /15 日 B.2.i.4 A.1.2 A.1.4 A.1.9 対象期間 副作用等の用語は,MedDRA/J version ( ) を使用. ( 注意 ) 1. 用紙の大きさは, 日本工業規格 A4 とすること. 2. ICH 国際医薬用語集日本語版 (MedDRA/J) に基づいた事象名を同一管理 No. の症例単位にまとめて記載すること. 同一管理 No. の中で複数の副作用 感染症が発現している場合には, 副作用発現日順に事象ごとのラインリストとして記載すること. 3. 管理 No. 欄は, 企業固有の症例番号を記載することで差し支えない. 4. 平成 13 年 3 月 30 日付医薬安発第 39 号 医薬審発第 334 号厚生労働省医薬局安全対策課長 審査管理課長通知 個別症例安全性報告を伝送するためのデータ項目及びメッセージ仕様について に規定される E2b 項目は, 該当する具体的な内容を記載すること. 5. 表中の E2b 項目表示はあくまでも例示であり, 年齢, 投与量, 投与開始日 ~ 投与終了日 ( 投与期間 ) については,E2b 項目に拘らず内容がわかるように記載すること. 6. 製造販売後臨床試験に用いる場合, 報告区分 7 日 /15 日 は, 報告区分 : はい / いいえ として読み替えること

42 別添 3 製造販売後臨床試験における実施医療機関への伝達の提案 < 実施医療機関への伝達方法 > 製造販売後臨床試験を実施している医療機関への情報の伝達にあたっては治験と共通の考え方 伝達方法の標準的な目安の設定として次のような原則に基づいた 被験者の安全性に悪影響を及ぼし 治験又は製造販売後臨床試験の実施に影響を与える可能性のある情報を 的確にまた適切な方法で医療機関に伝達することが必要である この原則を踏まえ 医療機関への情報伝達にあたり 規制当局への報告規定を一つの目安として 直ちに 伝達すべき安全性情報をその内容に応じ 以下のようにレベル分けすることを提案している レベル 1: 試験の継続に影響がある情報伝達緊急に依頼者の見解を付して報告する ( 内容に応じて FAX 等で第 1 報を入れ その後詳細を報告する ) レベル 2: 試験継続に影響がない情報伝達情報入手後 1 ヵ月以内に依頼者の見解を付して報告する 今回提案の伝達区分並びに法規制を踏まえた情報の流れを以下に示す 本提案は 重要な情報を的確に 速やかに医療機関に伝達する ことを基本理念としている したがって 国内で実施中の製造販売後臨床試験に影響を及ぼすと判断される安全性プロファイルに変更を要するような情報等は 本提案方法にとらわれず 依頼者判断により一例ごとに緊急伝達するなど より迅速な方法で対応することが必要である 製造販売後臨床試験の実施医療機関への安全性情報伝達方法 ( 例 ) 規制当局報告対象となる安全性情報入手 レベル1 あり被験者安全性 なし情報の種類は既知試験継続に影響が ( 既知 未知 ) あるかレベル2 未知 当該試験症例 ( 未知 重篤 ) 当該試験症例 ( 重篤 発生傾向 ) 当該試験症例 ( 既知 重篤 ) 半年ごとの集積情報 + 評価結果 情報の種類を問わず緊急伝達 情報入手日より 1 ヵ月以内に伝達 指定日から半年ごとに伝達

43 < 実施医療機関への伝達様式 > 製薬協では 個別症例報告の実施医療機関への 直ちに 伝達様式と半年ごとの定期伝達における 製造販売後臨床試験用の共通ラインリスト及び重篤副作用発現状況一覧を作成し その使用を推奨している 直ちに伝達の様式 : 製造販売後臨床試験における個別症例情報の医療機関伝達を行う際には 統一書式の書式 16 に個別症例情報を添付して伝達を行う 製造販売後臨床試験における個別症例情報の医療機関伝達にラインリストを用いて行う際には 共通ラインリスト様式 (42. 頁 ) を用いることを推奨している 半年ごとの定期伝達の様式 : 製造販売後臨床試験における医療機関への定期伝達を行う際に 統一書式の書式 16 に添付する重篤副作用発現状況の書式例を以下に示す 伝達対象は当該製造販売後臨床試験において発生した副作用等症例の情報のみであるため 治験の定期報告通知に示されている別添様式 重篤副作用等症例の発現状況一覧 を製造販売後臨床試験用に修正したものを示す なお 製造販売後臨床試験は 当局への定期報告は求められていないことから治験の定期報告通知に示されている別紙様式 治験薬重篤副作用等症例定期報告書 の添付は原則として不要と考える ただし 効能追加の治験を同時に実施している場合等において 試験実施先によっては別紙様式を求められる可能性もあり 状況に応じた判断は必要である 製造販売後臨床試験重篤副作用等症例の発現状況一覧 販売名 企業名称又は企業略名 調査単位期間 情報源当該製造販売後臨床試験調査単位期間当該調査単位期間累計 被験者数 副作用等症例の種類 副作用等症例の種類別件数 器官別大分類 器官別大分類 < 未知 非重篤の副作用等症例の伝達 > 医療機関における安全性評価の混乱を避ける意味からも 未知 非重篤症例の医療機関への伝達は不要と考える GCP 省令第 56 条の読み替え規定の早急な改正が必要である

44 薬食審査発第 号 平成 20 年 10 月 1 日 各都道府県衛生主管部 ( 局 ) 長殿 厚生労働省医薬食品局審査管理課長 薬物に係る治験に関する副作用等の報告に係る 薬事法施行規則の一部を改正する省令の施行等に関する留意事項について 平成 20 年 2 月 29 日に公布された薬事法施行規則の一部を改正する省令 ( 平成 20 年厚生労働省令第 25 号 以下 一部改正規則 という ) の概要等については 薬物に係る治験の計画の届出及び治験に関する副作用等の報告に係る薬事法施行規則の一部を改正する省令の施行について ( 平成 20 年 2 月 29 日付け薬食発第 号厚生労働省医薬食品局長通知 ) によりお示ししたところです 今般 一部改正規則による改正後の薬事法施行規則 ( 昭和 36 年厚生省令第 1 号 以下 規則 という ) 第 273 条第 2 項及び第 3 項の留意事項について 下記のとおり通知いたしますので 貴管下関係業者 医療機関等に対して周知いただきますよう御配慮願います 記 1. 一部改正規則による改正後の規則の留意事項は以下のとおりである (1) 第 273 条第 2 項関係既に本邦において製造販売の承認を受けている医薬品の用法 用量又は効能 効果の追加 変更又は削除に係る承認事項一部変更を目的とする治験を実施する際には 海外で発生した副作用 感染症症例 ( 以下 副作用

45 等症例 という ) については 薬事法 ( 昭和 35 年法律第 145 号 ) 第 7 7 条の4の2 第 1 項の規定に基づき報告された製造販売後の安全性情報を活用することとしていることから 当該医薬品の承認を受けている製薬企業は 同条の規定に基づき当該医薬品の副作用等症例について独立行政法人医薬品医療機器総合機構 ( 以下 機構 という ) に報告する際に その旨が確認できるよう 市販後副作用等報告及び治験副作用等報告について ( 平成 18 年 3 月 31 日付け薬食審査発第 号 薬食安発第 号厚生労働省医薬食品局審査管理課長 安全対策課長通知 以下 二課長通知 という ) の記の1.(1) により報告を行う場合にあっては ICSR 項目 B.4.k.19 医薬品に関するその他の情報 の欄に 二課長通知の記の1.(2) 又は (3) により報告を行う場合にあっては 医薬品に関するその他の情報 の欄に 半角英字で TIKEN と入力すること (2) 第 273 条第 3 項関係規則第 273 条第 1 項第 1 号 同項第 2 号イ及びロに掲げる副作用等症例並びに規則第 273 条第 1 項第 2 号イ (1) から (5) までに掲げる症例等の発生であって治験薬概要書から予測できる当該被験薬等の副作用等症例について 半年ごとの集積報告 ( 以下 定期報告 という ) を求めることとしたところであるが その様式等は 以下の1から9によること 1 定期報告の様式については 次のア及びイにより提出すること なお 報告すべき副作用等症例がない場合には 別紙様式のみを提出すること ア本通知の別紙様式に定める 治験薬重篤副作用等症例定期報告書 イ本通知の別添様式に定める 重篤副作用等症例の発現状況一覧 2 別紙様式の記載方法の詳細については 別添によること 3 報告起算日について報告起算日は 原則として次によることとするが 合理的な理由があり 次に掲げる以外の起算日の設定を考慮する場合には 事前に機構審査マネジメント部審査企画課に相談すること ア平成 21 年 4 月 1 日以降に初回の治験の計画の届出を行う場合当該治験について初回の計画の届出を行った日を起算日とすること なお 治験の計画の届出を要しない場合には 治験実施計画書に記載されている実施期間の開始日を起算日とすること

46 イ平成 21 年 3 月 31 日以前に初回の治験の計画の届出を行っている場合当該治験について初回の計画の届出を行った日から起算して6ヵ月 ( 以下 調査単位期間 という ) の整数倍を経過した日のうち 平成 21 年 4 月 1 日の直前の日を起算日とすること なお 治験の計画の届出を要しない場合には 治験実施計画書に記載されている実施期間の開始日から起算して調査単位期間の整数倍を経過した日のうち 平成 21 年 4 月 1 日の直前の日を起算日とすること ウ平成 21 年 3 月 31 日以前に初回の治験の計画の届出を行っている場合であって 平成 21 年 4 月 1 日以降に新たに我が国において既に製造販売の承認を受けている医薬品の承認事項一部変更を目的とする治験 ( 以下 一変治験 という ) に係る治験の計画の届出を行う場合当該治験について初回の治験の計画の届出を行った日から起算して調査単位期間の整数倍を経過した日のうち 一変治験に係る治験の計画の届出を行った日の直前の日を起算日とすること なお 治験の計画の届出を要しない場合には 治験実施計画書に記載されている実施期間の開始日を起算日とすること 4 報告義務期間について報告期間は 原則として次によることとする ア平成 21 年 4 月 1 日以降に初回の治験の計画の届出を行う場合報告起算日から 当該被験薬について承認を取得する又は開発中止届を提出するまでの期間とすること なお 治験の計画の届出を要しない場合には 報告起算日から 当該被験薬について承認を取得する又は開発を中止する旨機構審査マネジメント部審査企画課に書面 ( 様式は自由 ) により申出るまでの期間とすること イ平成 21 年 3 月 31 日以前に初回の治験の計画の届出を行っている場合平成 21 年 4 月 1 日から 当該被験薬について承認を取得する又は開発中止届を提出するまでの期間とすること なお 治験の計画の届出を要しない場合には 平成 21 年 4 月 1 日から 当該被験薬について承認を取得する又は開発を中止する旨機構審査マネジメント部審査企画課に書面 ( 様式は自由 ) により申出るまでの期間とすること

47 ウ平成 21 年 3 月 31 日以前に初回の治験の計画の届出を行っている場合であって 平成 21 年 4 月 1 日以降に新たに一変治験に係る治験の計画の届出を行う場合当該一変治験に係る治験の計画の届出を行った日から 当該被験薬について承認を取得する又は開発中止届を提出するまでの期間とすること なお 治験の計画の届出を要しない場合には 報告起算日から 当該被験薬について承認を取得する又は開発を中止する旨機構審査マネジメント部審査企画課に書面 ( 様式は自由 ) により申出るまでの期間とすること 5 報告時期について定期報告は 調査単位期間ごとに その期間の満了した日から2か月以内に報告すること ただし 最後の定期報告の調査単位期間については 承認を取得する又は開発中止届を提出する ( 治験の計画の届出を要しない場合にあっては開発を中止する旨機構審査マネジメント部審査企画課に書面 ( 様式は自由 ) により申出る ) までの期間とする 6 開発を長期間中断する場合等の定期報告の取扱いについてア治験の依頼をした者は 開発が長期間中断されることが予想される場合 又は承認申請中において専門協議後の照会事項の回答作成に長期間要することが予想される場合であって 開発が再開されるまで 又は照会事項の回答を提出するまでの期間 定期報告を留保する場合には 二課長通知の別添の7.(3) ウ.( イ )2に基づき 治験薬副作用 感染症症例報告留保申出書 ( 以下 留保申出書 という ) を機構審査マネジメント部審査企画課に提出することで 別途 手続きの必要はないこと なお 定期報告を留保している期間中も 安全性情報の収集に努め 開発が再開されるときには 当該情報を治験薬概要書及び治験実施計画書又は承認申請資料概要へ反映させること イ開発の再開に伴い副作用等の定期報告を再開する場合には 二課長通知の別添の7.(3) ウ.( ウ ) に基づき 治験薬副作用 感染症症例報告留保解除申出書 ( 以下 留保解除申出書 という ) を機構審査マネジメント部審査企画課に提出することで 別途 手続きの必要はないこと

48 なお 二課長通知の別添の7.(3) ウ.( ウ )4については 当該定期報告の情報を踏まえたものであること また 二課長通知の別添の7.(3) ウ.( ウ )3の重篤副作用等症例の発現状況一覧については 累計 欄に 最初の調査単位期間から初回の治験の計画の届出を行った日から起算して調査単位期間の整数倍を経過した日のうち 留保解除申出書を機構審査マネジメント部審査企画課に提出する直前の日までの副作用等症例を記載し 当該調査単位期間 欄に 直近の調査単位期間の副作用等症例を記載すること 7 定期報告は 原則として 治験成分記号ごとに行うこと また 複数の被験薬を併用する場合には その被験薬の治験成分記号ごとに行うこと なお 同一成分について別の治験成分記号を用いて治験を実施する場合には 定期報告を当該成分ごとにまとめて行うことが適当な場合があるので 事前に機構審査マネジメント部審査企画課に相談すること 8 共同開発の際の取扱いについて共同開発を行っている場合には 可能な限り共同開発会社で一の定期報告書を作成し 共同開発会社の連名のものを代表会社から提出すること なお 共同開発会社で一の定期報告書を作成できない場合には その理由を本通知の別紙様式の備考欄に記載し 共同開発会社ごとに提出すること 9 提出部数及び提出先について正本 1 部 正本の写し1 部を機構審査マネジメント部審査企画課に 直接 持参又は郵送すること 2. 関係通知の改正について 独立行政法人医薬品医療機器総合機構設立後の自ら治験を実施した者による治験副作用等報告について の改正について ( 平成 17 年 10 月 25 日付け薬食審査発第 号厚生労働省医薬食品局審査管理課長通知 ) の別添のⅠの3.(1) イを次のように改める 予測できる とする時点は 治験薬概要書の作成日又は改訂日とすること

49 ただし 実施医療機関へ副作用等症例を通知する文書を治験薬概要書の別冊として保管することが自ら治験を実施した者の手順書で規定されている場合にあっては 当該通知文書の作成日を治験薬概要書の改訂日と見なすことができること なお 自ら治験を実施した者は 副作用等症例の発生数 発生頻度 発生条件等の傾向を十分に把握し その傾向が治験薬概要書から予測できるかどうかについて 誤りがないよう適切に判断すること 3. 本通知の適用時期について本通知は 平成 21 年 4 月 1 日より適用する

50 ( 別添 ) 定期報告作成上の留意点 1. 治験薬重篤副作用等症例定期報告書 ( 別紙様式 ) について (1) 治験成分記号 欄には 自社で定めた治験成分記号( アルファベット及び数字の組み合わせで計 20 桁以内 ) を記載すること (2) 成分名 欄には 一般名(JAN 又はINN) を記載 ( 英名及び日本名 ) すること 一般名が決まっていない場合には 空欄とすること (3) 初回届出年月日 欄には 同一成分記号に係る初回の治験計画届書を届け出た年月日を記載すること (4) 国際誕生日 欄には 国際誕生日があるものについては 我が国又は外国で初めて製造又は販売が認められた日を記載すること 国際誕生日がない場合には 空欄とすること (5) 販売名 欄には 一変治験にあっては 当該医薬品の販売名を記載すること 一変治験でない場合には 空欄とすること (6) 承認年月日 欄には 一変治験にあっては 当該医薬品が我が国で初めて承認された年月日を記載すること 一変治験でない場合には 空欄とすること (7) 分量及び剤型 欄には 剤型当たりの有効成分の含量が分かるように記載すること (8) 報告起算日 欄には 当該被験薬の起算日を記載すること (9) 予定される効能又は効果 欄には 当該被験薬の予定される効能又は効果の全てを記載すること (10) 予定される用法及び用量 欄には 当該被験薬の予定される用法及び用量の全てを記載すること (11) 調査単位期間 欄には 当該報告書における 重篤副作用等症例を集積した期間を記載すること (12) 報告回数 欄には 定期報告書の通算の提出回数を記載すること (13) 開発の相 欄には 当該治験の開発相を記載すること また 当該治験と同一の治験成分記号で他に治験を実施している場合には 治験ごとにその予定される効能又は効果及び開発相を記載すること 開発相は 当該被験薬の開発段階について 臨床試験の一般指針について ( 平成 10 年 4 月 21 日付け医薬審第 380 号厚生省医薬安全局審査管理

51 課長通知 ) に準じて 第 Ⅰ 相 第 Ⅱ 相等と記載すること なお 後発医薬品の生物学的同等性試験については その旨記載すること (14) 重篤副作用等症例発現状況 欄には 別添のとおり と記載のうえ 本通知の別添様式に定める重篤副作用等症例の発現状況一覧を添付すること また 別添様式の副作用等症例の集積方法 ( ブラインド症例の取扱いなど ) について明記すること (15) 集積評価を踏まえた見解及び安全対策 欄には 当該調査単位期間中に主に国内治験及び外国臨床試験で集積した重篤副作用等症例の集積評価及び前回報告時までの集積評価を踏まえた報告企業の見解を記載すること なお 外国市販後自発報告等で集積した重篤副作用等症例のうち特に注意が必要と考えられるものについては 集積評価に反映させること 報告企業の意見は 以下の内容を含むものであること 1 報告企業が講じた安全確保措置の内容及び今後の安全対策について記載すること また 当該調査単位期間中の個別副作用等症例を踏まえた安全確保措置及び今後の安全対策についても記載すること 2 治験の被験者に交付する説明文書の改訂 治験実施計画書の改訂 使用上の注意の改訂 承認申請の資料概要 ( 使用上の注意案等 ) の改訂などの処置を行ったか 又は 今後行う予定があるか その理由を含めて記載すること 3 外国情報の場合は 外国企業の対応ではなく 日本の報告企業の対応を記載すること 4 当該調査単位期間中に得られた 治験実施上 重要と考えられる新たな副作用等症例の有無 5 直近の調査単位期間までに得られた当該被験薬の安全性情報に照らし 治験実施上 重要な変更点の有無 ( 因果関係 発現状況 転帰など ) 6 患者背景 ( 小児 高齢者など ) 投与量 投与期間 原疾患との関係等を踏まえて評価し その概要を記載すること (16) 備考 欄について 1 担当者の氏名及び連絡先を記載すること 2 当該治験以外に別の治験成分記号 ( 当該治験の被験薬と同一成分のものに限る ) を用いて治験を実施している場合には その治験の 治験成分記号 予定される効能又は効果 予定される用法又は用量 を記載すること 3 承認又は開発中止により 当該定期報告が最終報告となる場合には

52 承認日又は開発中止年月日を記載すること 4 定期報告を留保した場合であって 留保を解除し定期報告を再開する場合にあっては 開発の再開後最初の定期報告書に留保解除申出書を機構審査マネジメント部審査企画課に提出した年月日を記載すること 5 その他特記事項があれば記載すること

53 別紙様式 治験薬重篤副作用等症例定期報告書 治験成分記号 成分名 分量及び剤型 初回届出年月日国際誕生日販売名承認年月日報告起算日 予定される効能又は効果 予定される用法及び用量 調査単位期間 報告回数 開発の相 重篤副作用等症例発現状況 集積評価を踏まえた見解及び安全対策 備 考 上記により治験薬重篤副作用等症例定期報告を行います 年月日 住所 :( 法人にあっては 主たる事務所の所在地 ) 氏名 :( 法人にあっては 名称及び代表者の氏名 ) 印 独立行政法人医薬品医療機器総合機構理事長殿 ( 注意 ) 1. 用紙の大きさは 日本工業規格 A4 とすること

54 別添様式 重篤副作用等症例の発現状況一覧 情報源国内治験外国臨床試験外国市販後自発報告等 調査単位期間 当該調査 単位期間 累計 当該調査 単位期間 累計 当該調査 単位期間 累計 被験者概数 副作用等症例の種類 副作用等症例の種類別件数 器官別大分類 器官別大分類 当該調査単位期間 : 年月日 ~ 年月日 副作用等の用語 : MedDRA/J version( ) を使用 ( 注意 ) 1. 用紙の大きさは 日本工業規格 A4とすること 2. 当該被験薬 ( 国内治験 ) 及び外国で使用されている物であって当該被験薬と成分が同一性を有すると認められるもの ( 外国臨床試験及び外国市販後自発報告等 ) について 規則第 273 条第 1 項第 1 号 同項第 2 号イ及びロに掲げる副作用等症例並びに規則第 2 73 条第 1 項第 2 号イ (1) から (5) までに掲げる症例等の発生であって治験薬概要書から予測できるものを報告すること 3. 被験者概数 欄には 終了した臨床試験における被験者数と実施中の臨床試験における登録被験者の概数の合計を記載すること 4. 副作用等症例の種類 欄には ICH 国際医薬用語集日本語版 (MedDRA/J) に基づき 器官別大分類ごとに 適切な基本語を選択して記載すること 5. 副作用等症例の種類別件数 欄には 副作用等症例の種類ごとに 器官別大分類の集計は症例数で行い 基本語の集計は件数で行うこと 同一症例の中で複数の副作用等症例が発現している場合には 報告対象となる副作用等症例をそれぞれ1 件として計算すること 6. 累計 欄には 最初の調査単位期間から当該調査単位期間終了日までに入手した副作用等症例について 器官別大分類は症例数の合計を 基本語は件数の合計を記載すること 7.MedDRA/J は 当該調査単位期間中は同一のバージョンを使用すること

55 薬食審査発第 号 平成 20 年 10 月 1 日 各都道府県衛生主管部 ( 局 ) 長殿 厚生労働省医薬食品局審査管理課長 医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令 の運用について 医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令 ( 平成 9 年厚生省令第 28 号 以下 GCP 省令 という ) の運用については 医薬品の臨床試験の実施の基準の運用について ( 平成 18 年 9 月 21 日付け薬食審査発第 号厚生労働省医薬食品局審査管理課長通知 以下 旧運用通知 という ) によりお示ししてきたところです 今般 平成 20 年 2 月 29 日に公布された医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令の一部を改正する省令 ( 平成 20 年厚生労働省令第 24 号 ) による改正後のGCP 省令の施行等に伴い GCP 省令の運用を別添のとおり定めましたので 貴管下関係業者 医療機関等に対し周知いただきますよう御配慮願います なお 本通知の施行に伴い 旧運用通知は廃止いたします

56 ( 別添 ) 旧運用通知からの主な改正点 1. 医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令の一部を改正する省令 ( 平成 20 年厚生労働省令第 24 号 以下 改正 GCP 省令 という ) 医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令の一部を改正する省令の施行について ( 平成 20 年 2 月 29 日付け薬食発第 号厚生労働省医薬食品局長通知 ) 医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令の一部を改正する省令の施行等に関する留意事項について ( 平成 20 年 3 月 2 6 日付け薬食審査発第 号厚生労働省医薬食品局審査管理課長通知 ) 等による記載整備 2. 治験実施計画書の作成及び改訂の日付並びに版表示の記載について解釈を追記 ( 第 7 条第 1 項 第 15 条の4 第 1 項 ) 3. 治験実施計画書の分冊及び症例報告書の見本の取扱いについて解釈を追記 ( 第 7 条第 4 項及び第 5 項 第 10 条第 1 項 第 15 条の4 第 4 項 第 32 条第 1 項及び第 2 項 ) 4. 実施医療機関の長へ事前に提出する文書のうち モニタリングに関する手順書 監査に関する手順書及び治験分担医師の履歴書に関する規定を改正 ( 第 10 条第 1 項 第 1 5 条の7) 5. 自ら治験を実施しようとする者と治験薬提供者との間で行われる契約について解釈を追記 ( 第 15 条の2 第 15 条の3 第 15 条の5 第 15 条の6) 6. 治験責任医師及び実施医療機関の長に通知する副作用等について留意事項を追記 ( 第 2 0 条第 2 項及び第 3 項 ) 7. 迅速審査の対象となる事項の例示を削除及び治験実施計画書からの逸脱が認められる事務的事項の変更について例示を追記 ( 第 28 条第 2 項 ) 8. 継続審査の対象となる事項について解釈を追記 ( 第 31 条第 2 項 ) 9. 実施医療機関の長が講じる必要な措置の内容について追記 ( 第 36 条第 1 項及び第 2 項 ) 10. 治験実施計画書から逸脱した際の取扱いを改正 ( 第 46 条第 1 項 )

57 医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令の目次 第一章総則第 1 条趣旨第 2 条定義第 3 条承認審査資料の基準第二章治験の準備に関する基準第一節治験の依頼をしようとする者による治験の準備に関する基準第 4 条業務手順書等第 5 条毒性試験等の実施第 6 条医療機関等の選定第 7 条治験実施計画書第 8 条治験薬概要書第 9 条説明文書の作成の依頼第 10 条実施医療機関の長への文書の事前提出第 11 条治験薬の事前交付の禁止第 12 条業務の委託第 13 条治験の契約第 14 条被験者に対する補償措置第 15 条治験国内管理人第二節自ら治験を実施しようとする者による治験の準備に関する基準第 15 条の2 業務手順書等第 15 条の3 毒性試験等の実施第 15 条の4 治験実施計画書第 15 条の5 治験薬概要書第 15 条の6 説明文書の作成第 15 条の7 実施医療機関の長への文書の事前提出等第 15 条の8 業務の委託第 15 条の9 被験者に対する補償措置第三章治験の管理に関する基準第一節治験依頼者による治験の管理に関する基準第 16 条治験薬の管理第 17 条治験薬の交付第 18 条多施設共同治験第 19 条効果安全性評価委員会の設置第 20 条副作用情報等 1

58 第 21 条モニタリングの実施第 22 条モニターの責務第 23 条監査第 24 条治験の中止等第 25 条総括報告書第 26 条記録の保存等第二節自ら治験を実施する者による治験の管理に関する基準第 26 条の2 治験薬の管理第 26 条の3 治験薬の品質の確保第 26 条の4 多施設共同治験第 26 条の5 効果安全性評価委員会の設置第 26 条の6 副作用情報等第 26 条の7 モニタリングの実施第 26 条の8 モニターの責務第 26 条の9 監査第 26 条の 10 治験の中止等第 26 条の 11 総括報告書第 26 条の 12 記録の保存等第四章治験を行う基準第一節治験審査委員会第 27 条治験審査委員会の設置第 28 条治験審査委員会の構成等第 29 条治験審査委員会の会議第 30 条治験審査委員会の審査第 31 条継続審査等第 32 条治験審査委員会の責務第 33 条治験審査委員会の意見第 34 条記録の保存第二節実施医療機関第 35 条実施医療機関の要件第 36 条実施医療機関の長第 37 条モニタリング等への協力第 38 条治験事務局第 39 条治験薬の管理第 39 条の 2 業務の委託等第 40 条治験の中止等 2

59 第 41 条記録の保存第三節治験責任医師第 42 条治験責任医師の要件第 43 条治験分担医師等第 44 条被験者となるべき者の選定第 45 条被験者に対する責務第 46 条治験実施計画書からの逸脱第 47 条症例報告書等第 48 条治験中の副作用等報告第 49 条治験の中止等第四節被験者の同意第 50 条文書による説明と同意の取得第 51 条説明文書第 52 条同意文書等への署名等第 53 条同意文書の交付第 54 条被験者の意思に影響を与える情報が得られた場合第 55 条緊急状況下における救命的治験第五章再審査等の資料の基準第 56 条再審査等の資料の基準第六章治験の依頼等の基準第 57 条法第 80 条の2 第 1 項の厚生省令で定める基準第 58 条法第 80 条の2 第 4 項の厚生省令で定める基準第 59 条法第 80 条の2 第 5 項の厚生省令で定める基準附則 3

60 ( 効果安全性評価委員会の設置 ) 第 19 条治験依頼者は 治験の継続の適否又は治験実施計画書の変更について審議させるために効果安全性評価委員会を設置することができる 2 治験依頼者は 前項の効果安全性評価委員会の審議に関する手順書を作成し これに従って審議を行わせなければならない 3 治験依頼者は 前項の審議を行ったときは その審議の記録を作成し これを保存しなければならない 第 1 項 1 効果安全性評価委員会 は 治験の進行 安全性データ及び重要な有効性エンドポ イントを適当な間隔で評価し 治験依頼者に治験の継続 変更又は中止を提言すること を目的として 治験依頼者が設置することができる治験依頼者 治験責任医師及び治験 調整医師から独立した委員会であり 独立データモニタリング委員会 とも呼ばれる 第 2 項 1 治験依頼者は 効果安全性評価委員会と協議の上 審議に関する手順書を作成するこ と 2 審議に関する手順書は 治験の進行 安全性データ及び重要な有効性エンドポイント を適切な間隔で適切に評価できるよう手順を定め 治験依頼者に治験の継続 変更 及 び中止又は中断等の提言が適切に行われることを確保するためのものである 第 3 項 1 治験依頼者は 効果安全性評価委員会の了承のもとに 全ての審議及び会合の記録を 作成し その記録を保存すること ( 副作用情報等 ) 第 20 条治験依頼者は 被験薬の品質 有効性及び安全性に関する事項その他の治験を適正に行うために必要な情報を収集し 及び検討するとともに 実施医療機関の長に対し これを提供しなければならない 2 治験依頼者は 被験薬について法第 80 条の2 第 6 項に規定する事項を知ったときは その発現症例一覧等を当該被験薬ごとに 当該被験薬について初めて治験の計画を届け出た日等から起算して半年ごとに その期間の満了後 2 月以内に治験責任医師及び実施医療機関の長に通知しなければならない 3 治験依頼者は 前項に規定する事項のうち当該被験薬の治験薬概要書から予測できないものを知ったときは 直ちにその旨を治験責任医師及び実施医療機関の長に通知しなければならない 4 治験依頼者は 被験薬の品質 有効性及び安全性に関する事項その他の治験を適正に行うために重要な情報を知ったときは 必要に応じ 治験実施計画書及び治験薬概要書を改訂しなければならない この場合において 治験実施計画書の改訂について治験責任医師の同意を得なければならない 第 1 項 45

61 1 治験依頼者は 治験薬の安全性を継続的に評価する責任を有する 2 治験依頼者は 被験者の安全に悪影響を及ぼし 治験の実施に影響を与え 又は治験 継続に関する治験審査委員会の承認を変更する可能性のある情報を 治験に関与する全 ての治験責任医師 実施医療機関の長に速やかに通知すること 第 2 項 第 3 項 1 治験依頼者は 被験薬について法第 80 条の2 第 6 項の規定に基づく薬事法施行規則 ( 昭和 36 年厚生省令第 1 号 以下 施行規則 という ) 第 273 条第 1 項第 1 号 同項第 2 号イ及びロに掲げる副作用 感染症症例 ( 以下 副作用等症例 という ) 並びに施行規則第 273 条第 1 項第 2 号イ (1) から (5) までに掲げる当該被験薬等の副作用等症例であって治験薬概要書から予測できるものを知ったときは その発現症例一覧等を当該被験薬ごとに 当該被験薬について初めて治験の計画を届け出た日等から起算して半年ごとに 治験責任医師及び実施医療機関の長に通知すること なお その通知は 期間の満了後 2か月以内に行うこと 2 治験依頼者は 第 20 条第 2 項に規定する事項のうち当該被験薬の治験薬概要書から予測できないものを知ったときは 直ちに治験責任医師及び実施医療機関の長に通知すること なお 治験薬概要書から予測できる副作用等症例のうち規制当局より要請があったものについては 直ちに当該副作用等症例を治験責任医師及び実施医療機関の長へ通知すること 3 通知するに当たっては 治験中に得られる安全性情報の取り扱いについて ( 平成 7 年 3 月 20 日付け薬審第 227 号厚生省薬務局審査課長通知 ) 個別症例安全性報告を伝送するためのデータ項目及びメッセージ仕様について ( 平成 13 年 3 月 30 日付け医薬安発第 39 号 医薬審発第 334 号厚生労働省医薬局安全対策課長 審査管理課長通知 ) 独立行政法人医薬品医療機器総合機構に対する治験副作用等報告について ( 平成 16 年 3 月 30 日付け薬食発第 号厚生労働省医薬食品局長通知 ) 市販後副作用等報告及び治験副作用等報告について ( 平成 18 年 3 月 31 日付け薬食審査発第 号 薬食安発第 号厚生労働省医薬食品局審査管理課長 安全対策課長通知 ) 治験副作用等報告に関する報告上の留意点等について ( 平成 18 年 4 月 26 日付け薬食審査発第 号厚生労働省医薬食品局審査管理課長通知 ) 薬物に係る治験に関する副作用等の報告に係る薬事法施行規則の一部を改正する省令の施行等に関する留意事項について ( 平成 20 年 10 月 1 日付け薬食審査発第 号厚生労働省医薬食品局審査管理課長通知 ) 等を参照のこと ( 通知すべき副作用等の範囲及び取扱いについては 46

62 施行規則第 273 条第 1 項の定めによること ) < 参考 > 薬事法 ( 抜粋 ) ( 治験の取扱い ) 第 80 条の2 6 治験の依頼をした者又は自ら治験を実施した者は 当該治験の対象とされる薬物又は器具機械等について 当該薬物又は器具機械等の副作用によるものと疑われる疾病 障害又は死亡の発生 当該薬物又は器具機械等の使用によるものと疑われる感染症の発生その他の治験の対象とされる薬物又は器具機械等の有効性及び安全性に関する事項で厚生労働省令で定めるものを知ったときは その旨を厚生労働省令で定めるところにより厚生労働大臣に報告しなければならない この場合において 厚生労働大臣は 当該報告に係る情報の整理又は当該報告に関する調査を行うものとする 薬事法施行規則 ( 抜粋 ) ( 薬物に係る治験に関する副作用等の報告 ) 第 273 条治験の依頼をした者又は自ら治験を実施した者は 被験薬について次の各号に掲げる事項を知ったときは それぞれ当該各号に定める期間内にその旨を厚生労働大臣に報告しなければならない 1) 次に掲げる症例等の発生のうち 当該被験薬又は外国で使用されている物であって当該被験薬と成分が同一性を有すると認められるもの ( 以下この条において 当該被験薬等 という ) の副作用によるものと疑われるもの又はそれらの使用によるものと疑われる感染症によるものであり かつ そのような症例等の発生又は発生数 発生頻度 発生条件等の発生傾向が当該被験薬の治験薬概要書 ( 当該被験薬の品質 有効性及び安全性に関する情報等を記載した文書をいう 以下この条において同じ ) から予測できないもの 7 日イ死亡ロ死亡につながるおそれのある症例 2) 次に掲げる事項 ( 前号に掲げるものを除く ) 15 日イ次に掲げる症例等の発生のうち 当該被験薬等の副作用によるものと疑われるもの又はそれらの使用によるものと疑われる感染症によるものであり かつ そのような症例等の発生又は発生数 発生頻度 発生条件等の発生傾向が当該被験薬の治験薬概要書から予測できないもの 1 治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要とされる症例 2 障害 3 障害につながるおそれのある症例 4 1から3まで並びに前号イ及びロに掲げる症例に準じて重篤である症例 5 後世代における先天性の疾病又は異常ロ前号イ又はロに掲げる症例等の発生のうち 当該被験薬等の副作用によるものと疑われるもの又はそれらの使用によるものと疑われる感染症によるものハ外国で使用されている物であって被験薬と成分が同一性を有すると認められるものに係る製造 輸入又は販売 47

63 の中止 回収 廃棄その他保健衛生上の危害の発生又は拡大を防止するための措置の実施ニ当該被験薬等の副作用若しくはそれらの使用による感染症によりがんその他の重大な疾病 障害若しくは死亡が発生するおそれがあること 当該被験薬等の副作用によるものと疑われる疾病等若しくはそれらの使用によるものと疑われる感染症の発生数 発生頻度 発生条件等の発生傾向が著しく変化したこと又は当該被験薬等が治験の対象となる疾患に対して効能若しくは効果を有しないことを示す研究報告 2( 略 ) 3 治験の依頼をした者は 第一項第一号並びに第二号イ及びロに掲げる事項並びに同号イ (1) から (5) までに掲げる症例等の発生であつて当該被験薬等の副作用によるものと疑われるもの又はそれらの使用によるものと疑われる感染症によるもの ( 同号に掲げるものを除く ) について その発現症例一覧等を当該被験薬ごとに 当該被験薬について初めて治験の計画を届け出た日等から起算して半年ごとに その期間の満了後二月以内に厚生労働大臣に報告しなければならない 第 4 項 1 治験依頼者は 必要に応じ 治験実施計画書及び症例報告書の見本の改訂を行うこと なお 治験依頼者がこれらを改訂する場合には 第 7 条第 5 項の規定を参照のこと 2 治験依頼者は 新たな情報が得られた場合等には 手順書に従って 治験薬概要書を改訂すること なお 新たな重要な情報が得られた場合には 治験薬概要書の改訂に先立って 治験責任医師 実施医療機関の長及び規制当局にこれらの情報を報告すること ( 第 8 条第 2 項参照 ) ( モニタリングの実施 ) 第 21 条治験依頼者は モニタリングに関する手順書を作成し 当該手順書に従ってモニタリングを実施しなければならない 2 前項の規定によりモニタリングを実施する場合には 実施医療機関において実地に行わなければならない ただし 他の方法により十分にモニタリングを実施することができる場合には この限りではない 第 1 項 1 治験依頼者は 被験者の人権の保護 安全の保持及び福祉の向上が図られていること 治験が最新の治験実施計画書及び本基準を遵守して実施されていること 治験責任医師 又は治験分担医師から報告された治験データ等が正確かつ完全で原資料等の治験関連記 録に照らして検証できることを確認するため モニタリングを実施すること 2 治験依頼者は 適切な訓練を受け 治験を十分にモニタリングするために必要な科学 的及び臨床的知識を有するモニターを指名すること また モニターの要件を モニタ リングに関する手順書に記載しておくこと 3 治験依頼者は モニタリング 監査並びに治験審査委員会及び規制当局の調査時に治 48

64 5. 第五章再審査等の資料の基準 ( 再審査等の資料の基準 ) 第 56 条法第 14 条又は第 19 条の 2 の承認を受けた者が行う医薬品の臨床試験の実施に係る法第 14 条の 4 第 4 項及び第 14 条の 6 第 4 項 ( これらの規定を法第 19 条の 4 において準用する場合を含む ) に規定する資料の収集及び作成については 第 4 条から第 6 条まで 第 7 条 ( 第 3 項第 1 号を除く ) 第 9 条 第 10 条 ( 第 1 項第 2 号を除く ) 第 11 条から第 15 条まで 第 16 条 第 17 条第 1 項 第 18 条から第 23 条まで 第 24 条第 1 項及び第 2 項 第 25 条 第 26 条並びに第 27 条から第 55 条までの規定を準用する この場合において これらの規定 ( 見出しを含む ) 中 治験 とあるのは 製造販売後臨床試験 と 治験実施計画書 とあるのは 製造販売後臨床試験実施計画書 と 治験責任医師 とあるのは 製造販売後臨床試験責任医師 と 治験国内管理人 とあるのは 製造販売後臨床試験国内管理人 と 治験調整医師 とあるのは 製造販売後臨床試験調整医師 と 治験調整委員会 とあるのは 製造販売後臨床試験調整委員会 と 治験分担医師 とあるのは 製造販売後臨床試験分担医師 と 治験責任医師等 とあるのは 製造販売後臨床試験責任医師等 と 治験依頼者 とあるのは 製造販売後臨床試験依頼者 と 治験薬管理者 とあるのは 製造販売後臨床試験薬管理者 と 治験協力者 とあるのは 製造販売後臨床試験協力者 と 治験審査委員会 とあるのは 製造販売後臨床試験審査委員会 と 専門治験審査委員会 とあるのは 専門製造販売後臨床試験審査委員会 と 治験審査委員会等 とあるのは 製造販売後臨床試験審査委員会等 と これらの規定 ( 見出しを含み 第 11 条 第 16 条第 1 項 第 2 項及び第 5 項から第 7 項まで 第 17 条第 1 項並びに第 39 条を除く ) 中 治験薬 とあるのは 製造販売後臨床試験薬 と 第 11 条中 治験薬 とあるのは 被験者 製造販売後臨床試験責任医師等又は製造販売後臨床試験協力者が被験薬及び対照薬の識別をできない状態 ( 以下 盲検状態 という ) にした製造販売後臨床試験薬 と 第 16 条第 1 項第 1 号中 治験用 とあるのは 製造販売後臨床試験用 と 同条第 1 項 第 2 項及び第 5 項から第 7 項までの規定中 治験薬 とあるのは 盲検状態にした製造販売後臨床試験薬 と 第 16 条第 2 項第 1 号中 予定される とあるのは 承認されている と 第 17 条中 治験薬 とあるのは 盲検状態にした製造販売後臨床試験薬 と 第 18 条見出し中 多施設共同治験 とあるのは 多施設共同製造販売後臨床試験 と 第 20 条第 2 項及び第 3 項中 被験薬 とあるのは 当該製造販売後臨床試験において発生した被験薬 と 法第 80 条の 2 第 6 項 とあるのは 法第 77 条の 4 の 2 と 直ちにその旨を治験責任医師 とあるのは 直ちにその旨を当該製造販売後臨床試験責任医師 と 同条第 3 項中 治験実施計画書及び治験薬概要書 とあるのは 製造販売後臨床試験実施計画書 と 第 26 条第 1 項中 に係る医薬品についての製造販売の承認を受ける日 ( 第 24 条第 3 項の規定により通知したときは 通知した日後 3 年を経過した日 ) 又は治験の中止若しくは終了の後 3 年を経過した日のうちいずれか遅い日までの期間 とあるのは の再審査又は再評価が終了した日後 5 年間 と 第 34 条中 に係る医薬品についての製造販売の承認を受ける日 ( 第 24 条第 3 項又は第 26 条の 10 第 3 項に規定する通知を受けたときは 通知を受けた日 ) 又は治験の中止若しくは終了の後 3 年を経過した日のうちいずれか遅い日までの期間 とあるのは の再審査又は再評価が終了する日まで と 第 38 条見出し中 治験事務局 とあるのは 製造販売後臨床試験事務局 と 第 39 条中 治験薬 とあるのは 盲検状態にした製造販売後臨床試験薬 と 第 40 条第 2 項中 通知を受けたとき又は第 24 条第 3 項の規定により治験依頼者から申請書に添付しないことを決定した旨の通知若しくは第 26 条の 10 第 3 項の規定により自ら治験を実施する者から申請書に添付されないことを知った旨の通知 とあるのは 通知 と 第 41 条第 2 項中 に係る医薬品についての製造販売の承認を受ける日 ( 第 24 条第 3 項 129

65 又は第 26 条の 10 第 3 項の規定により通知を受けたときは 通知を受けた日後 3 年を経過した日 ) 又は治験の中止若しくは終了の後 3 年を経過した日のうちいずれか遅い日までの期間 とあるのは の再審査又は再評価が終了する日まで と 第 42 条第 2 号中 治験実施計画書 治験薬概要書 とあるのは 製造販売後臨床試験実施計画書 と読み替えるものとする 1 適用対象について 薬事法第 14 条の 4 に基づく再審査申請 第 14 条の 6 に基づく再評価申請を行う際に 提出する資料の適合性の基準のうち製造販売後臨床試験に関するもの ただし 製造販 売後臨床試験を実施する際には 本基準によるほか 医薬品の製造販売後の調査及び試験の実施の基準に関する省令 ( 平成 16 年厚生労働省令第 171 号 以下 GPSP 省令 という ) によること 2 適用基準について (1) 承認審査資料の基準を読替えることを除き原則的に同じ (2) 製造販売後臨床試験の特性に鑑み 適用除外として次のようなものがある 1 第 7 条第 3 項第 1 号第 50 条第 1 項 ( 被験者となるべき者に対する説明と同意 ) 及び第 2 項 ( 代諾者に対する説明と同意 ) の同意を得ることが困難と予想される者を対象にしている場合に 実施計画書に記載しなければならない事項のうち 当該被験薬が 生命が危険な状態にある疾病者に対して その生命の危険を回避するため緊急に使用される医薬品として 製造販売の承認を申請することを予定しているものであることの説明 を除外する ( 適用除外の理由 ) 治験段階の薬物にあっては 有効性が確認されていないが 承認後に実施される再審査 再評価のための製造販売後臨床試験においては 適用する必要が無いため 2 第 8 条第 5 条に規定する被験薬の品質 毒性 薬理作用に関する試験その他治験の依頼をするために必要な試験により得られた資料及び被験薬の品質 有効性及び安全性に関する情報に基づいた治験薬概要書の作成と改訂を除外する ( 適用除外の理由 ) 製造販売後臨床試験は既承認医薬品を用いて行われるため 治験薬概要書にあたるものの作成を行う必要はない なお 盲検比較試験においても既承認医薬品が用いられるが この際にも使用される被験薬及び対照薬は 製造販売後臨床試験実施計画書中で明らかなため概要書の作成を求めない 3 第 10 条第 2 号治験の依頼をしようとする者があらかじめ実施医療機関の長に提出しなければならない文書から 治験薬概要書を除外する 130

66 ( 適用除外の理由 ) 2の理由と同様に製造販売後臨床試験においては治験薬概要書にあたるものを作成する必要はない 4 第 24 条第 3 項治験依頼者は 当該治験により収集された臨床試験の試験成績に関する資料を法第 14 条第 3 項に規定する申請書に添付しないことを決定した場合には その旨及びその理由を実施医療機関の長に文書により通知しなければならない ( 適用除外の理由 ) GPSP 省令では 製造販売業者等にその実施する製造販売後臨床試験に関し 製造販売後調査等業務手順書及び製造販売後調査等基本計画書の作成を求めている (3) 再審査等の資料の基準における読替え治験 製造販売後臨床試験治験実施計画書 製造販売後臨床試験実施計画書治験責任医師 製造販売後臨床試験責任医師治験国内管理人 製造販売後臨床試験国内管理人治験調整医師 製造販売後臨床試験調整医師治験調整委員会 製造販売後臨床試験調整委員会治験分担医師 製造販売後臨床試験分担医師治験責任医師等 製造販売後臨床試験責任医師等治験依頼者 製造販売後臨床試験依頼者治験薬管理者 製造販売後臨床試験薬管理者治験協力者 製造販売後臨床試験協力者治験審査委員会 製造販売後臨床試験審査委員会専門治験審査委員会 専門製造販売後臨床試験審査委員会治験審査委員会等 製造販売後臨床試験審査委員会等治験用 製造販売後臨床試験用多施設共同治験 多施設共同製造販売後臨床試験治験事務局 製造販売後臨床試験事務局 (4) 市販薬を用いる製造販売後臨床試験の特例 1 第 11 条製造販売後臨床試験の依頼をしようとする者は 製造販売後臨床試験の契約が締結される前に 実施医療機関に対して被験者 製造販売後臨床試験責任医師等又は製造販売後臨床試験協力者が被験薬及び対照薬の識別をできない状態 ( 盲検状態 ) にした製造販売後臨床試験薬を交付してはならない ( 市販薬を用いる場合 ) そもそも市販薬は 臨床現場に提供されているものであり 契約の締結に関わらず 131

67 販売授与されることが想定されるものであり 契約前の交付を禁じる意味がないため適用除外とされている 2 第 16 条第 1 項製造販売後臨床試験依頼者が盲検状態にした製造販売後臨床試験薬の容器又は被包に邦文で記載しなければならない事項 第 2 項製造販売後臨床試験依頼者が製造販売後臨床試験薬に添付する文書 その盲検状態にした製造販売後臨床試験薬又は容器若しくは被包 ( 内袋を含む ) に記載してはならない事項 第 5 項製造販売後臨床試験依頼者が盲検状態にした製造販売後臨床試験薬に関する作成しなければならない記録 第 6 項製造販売後臨床試験依頼者は 製造販売後臨床試験の契約の締結後遅滞なく 実施医療機関における盲検状態にした製造販売後臨床試験薬の管理に関する手順書を作成し これを実施医療機関の長に交付しなければならない 第 7 項製造販売後臨床試験は 必要に応じ 盲検状態にした製造販売後臨床試験薬の溶解方法その他の取扱方法を説明した文書を作成し これを製造販売後臨床試験責任医師等 製造販売後臨床試験協力者及び第 39 条第 1 項に規定する製造販売後臨床試験薬管理者に交付しなければならない ( 市販薬を用いる場合 ) 上記各項は 市販薬を用いた場合には適用されない なお 第 3 項は 元々盲検状態の医薬品に関する条項であり市販品を用いた場合は関係ないこと また 第 4 項は適切な包装を求めるものであり盲検状態の有無に関わらず遵守すべき事項である 3 第 17 条第 1 項製造販売後臨床試験の依頼者は 盲検状態にした製造販売後臨床試験薬の品質の確保のために必要な構造設備を備え かつ 適切な製造管理及び品質管理の方法が採られている製造所において製造された盲検状態にした製造販売後臨床試験薬を実施医療機関に交付しなければならない ( 市販薬を用いる場合 ) 市販品を用いる場合は GMPが既に適用されているため 本項を新たに適用する必要はない 4 第 39 条 ( 盲検状態にした製造販売後臨床試験薬の管理 ) 第 1 項実施医療機関の長は 第 16 条第 6 項の手順書を製造販売後臨床試験薬管理者に交付しなければならない 第 2 項前項の製造販売後臨床試験薬管理者は 第 16 条第 6 項の手順書に従って盲検状態にした製造販売後臨床試験薬を適切に管理しなければならない ( 市販薬を用いる場合 ) 市販薬を用いる場合は第 16 条の第 6 項で求める製造販売後臨床試験の管理の手順書 132

68 による管理を行う必要はない ただし 自主的にこれを作成し管理を行うことを妨げるものではない (5)GPSP 省令の制定に伴い 資料の保存期間及び副作用等情報の通知に関して次のとおり改められた 1 第 34 条 ( 記録の保存 ) 製造販売後臨床試験審査委員会の設置者は 手順書 委員名簿 第 32 条第 1 項各号に掲げる提出された資料 第 40 条第 1 項から第 4 項までの規定による製造販売後臨床試験審査委員会への通知 会議の記録を 被験薬の再審査又は再評価が終了する日までの期間保存しなければならない 2 第 41 条第 2 項 ( 記録の保存 ) 記録保存責任者は 実施医療機関において保存すべき文書又は記録を 被験薬の再審査又は再評価が終了する日までの期間保存しなければならない 3 第 20 条第 2 項 ( 副作用情報等 ) 製造販売後臨床試験依頼者は 当該製造販売後臨床試験において発生した被験薬について法第 77 条の4の2に規定する事項を知ったときは その発現症例一覧等を当該製造販売後臨床試験において発生した被験薬ごとに 製造販売後臨床試験の対象とされる医薬品の製造販売の承認の際に厚生労働大臣が指定した日から起算して半年ごとに その期間の満了後 2 か月以内に製造販売後臨床試験責任医師及び実施医療機関の長に通知しなければならない 4 第 20 条第 3 項 ( 副作用情報等 ) 製造販売後臨床試験依頼者は 上記 3で規定する事項のうち当該被験薬の添付文書又は容器若しくは被包に記載された使用上の注意から予測できないものを知ったときは 直ちにその旨を製造販売後臨床試験責任医師及び実施医療機関の長に通知しなければならない 3 経過措置については GPSP 省令の施行 ( 平成 17 年 4 月 1 日 ) の前に 医薬品の市販後調査の基準に関する省令 ( 平成 9 年厚生省令第 10 号 以下 GPMSP 省令 という ) に基づき開始された使用成績調査 特別調査又は市販後臨床試験については なお従前の例によると規定されている GPMSP 省令における経過措置については 附則第 3 条に規定されているが 概略は次のとおり 2. 適用基準 で説明した点を除き治験と整合性が採られている 但し 薬事法で 治験に関する承認審査資料の基準が平成 9 年 4 月 1 日の法施行以降に申請された資料に適用されるのに比べ 再審査 再評価では法施行以降に収集 作成或いは公示される資料に適用される点が異なっている 適用は次の4 区分に分かれる (1) 施行日 ( 平成 9 年 4 月 1 日 ) 以前に収集 作成 ( 市販後臨床試験実施計画書が作成 ) され または現に収集 作成されている資料 : 従前の 医薬品の市販後調査の実施に 133

69 関する基準 ( 平成 5 年 6 月 28 日薬発 572 号局長通知 ) が適用される (2) 施行日 ( 平成 9 年 4 月 1 日 ) 以降に市販後臨床試験実施計画書が作成され 平成 9 年 6 月 30 日までに依頼が行なわれた資料 (3) 施行日 ( 平成 9 年 4 月 1 日 ) 以降に市販後臨床試験実施計画書が作成され 平成 9 年 7 月 1 日以降平成 10 年 4 月 1 日までに依頼が行なわれた資料 (4) 施行日 ( 平成 9 年 4 月 1 日 ) 以降に市販後臨床試験実施計画書が作成され 平成 10 年 4 月 1 日から平成 16 年 3 月 31 日までに依頼が行なわれた資料 各条項ごとに整理すると次表の様になる 市販後臨床試験に係る本基準の適用について 平成 10 年 4 月 1 日から平成 16 年 3 月 31 日迄 平成 10 年 3 月末迄 平成 9 年 6 月末迄 第 4 条 : 業務手順書等 適用 適用 適用 第 5 条 : 毒性試験等の実施 適用 適用 適用 第 6 条 : 医療機関等の選定 適用 適用 適用 第 7 条 : 市販後臨床試験実施計画書 [ 第 1 項第 3 項を除く ] 適用 適用 適用 第 1 項 ( 市販後臨床試験実施計画書の作成 )[ 第 9 号を除く ] 適用 適用 適用 第 9 号 ( 原資料の閲覧に関する事項 ) 適用 非適用 非適用 第 3 項 ( 本人及び代諾者の同意が困難 )[ 第 1 号を除く ] 適用 適用 適用 第 1 号 ( 承認申請される医薬品の旨の記載 ) 適用除外 第 8 条 : 治験薬概要書 適用除外 第 9 条 : 説明文書の作成の依頼 適用 適用 適用 第 10 条 : 実施医療機関の長へ事前提出の文書 [ 第 2 号を除く ] 適用 適用 適用 第 2 号 ( 治験薬概要書 ) 適用除外 第 11 条 : 盲検化した市販後臨床試験薬の事前交付の禁止 適用 適用 適用 第 12 条 : 業務の委託 適用 適用 適用 第 13 条 : 市販後臨床試験の契約 [ 以下の各号を除く ] 適用 適用 適用 第 9 号 ( 市販後臨床試験薬管理 ) 適用 適用 非適用 第 10 号 ( 記録の保存 ) 適用 適用 非適用 第 11 号 ( 通知に関する事項 ) 適用 適用 非適用 第 12 号 ( 秘密保持 ) 適用 非適用 非適用 第 13 号 ( 市販後臨床試験費用 ) 適用 適用 非適用 134

70 第 15 号 ( 閲覧 ) 適用 非適用 非適用 第 14 条 : 被験者に対する補償措置 適用 適用 適用 第 15 条 : 市販後臨床試験国内管理人 適用 適用 適用 第 16 条 : 盲検化した市販後臨床試験薬の管理 [ 第 6 項以外 ] 適用 適用 適用 第 6 項 ( 管理の手順書の作成 ) 適用 適用 非適用 第 17 条第 1 項 : 盲検化した市販後臨床試験薬の適切な製造 適用 適用 適用 第 18 条 : 多施設共同市販後臨床試験 適用 適用 適用 第 19 条 : 効果安全性評価委員会の設置 適用 適用 適用 第 20 条 : 副作用情報 適用 適用 適用 第 21 条 : モニタリングの実施 適用 非適用 非適用 第 22 条 : モニターの責務 適用 非適用 非適用 第 23 条 : 監査 適用 非適用 非適用 第 24 条 : 市販後臨床試験の中止等 [ 第 3 項以外 ] 適用 適用 適用 第 3 項 ( 収集市販後臨床試験資料不提出の通知 ) 適用除外 第 25 条 : 総括報告書 適用 適用 適用 第 26 条 : 記録の保存等 適用 適用 適用 市販後臨床試験審査委員会 平成 10 年 4 月 1 日から平成 16 年 3 月 31 日迄 平成 10 年 3 月末迄 平成 9 年 6 月末迄 第 27 条 : 市販後臨床試験審査委員会の設置 適用 適用 適用 第 28 条 : 市販後臨床試験審査委員会の構成等 適用 非適用 非適用 第 1 項 ( 市販後臨床試験審査委員会の要件 ) 適用 適用 適用 第 29 条 : 市販後臨床試験審査委員会の会議 適用 適用 適用 第 30 条 : 市販後臨床試験審査委員会の審査 適用 適用 適用 第 31 条 : 継続審査等 適用 適用 適用 第 32 条 : 市販後臨床試験審査委員会の責務 適用 適用 適用 第 33 条 : 市販後臨床試験審査委員会の意見 適用 適用 適用 135

71 実施医療機関 平成 10 年 4 月 1 日から平成 16 年 3 月 31 日迄 平成 10 年 3 月末迄 平成 9 年 6 月末迄 第 35 条 : 実施医療機関の要件 適用 適用 適用 第 36 条 : 実施医療機関の長 ( 業務手順書作成 ) 適用 非適用 非適用 第 37 条 : モニタリング等への協力 適用 非適用 非適用 第 38 条 : 市販後臨床試験事務局 適用 適用 適用 第 39 条 : 盲検化した市販後臨床試験薬の管理 適用 適用 非適用 第 40 条 : 市販後臨床試験の中止等 適用 適用 適用 第 41 条 : 記録の保存 適用 適用 適用 市販後臨床試験責任医師 平成 10 年 4 月 1 日から平成 16 年 3 月 31 日迄 平成 10 年 3 月末迄 平成 9 年 6 月末迄 第 42 条 : 市販後臨床試験責任医師の要件 適用 適用 適用 第 43 条 : 市販後臨床試験分担医師等 適用 適用 適用 第 44 条 : 被験者となるべき者の選定 適用 適用 適用 第 45 条 : 被験者に対する責務 適用 適用 適用 第 46 条 : 市販後臨床試験実施計画書からの逸脱 適用 適用 適用 第 47 条 : 症例報告書等 適用 適用 適用 第 48 条 : 市販後臨床試験中の副作用報告等 適用 適用 適用 第 49 条 : 市販後臨床試験の中止等 適用 適用 適用 被験者の同意 平成 10 年 4 月 1 日から平成 16 年 3 月 31 日迄 平成 10 年 3 月末迄 平成 9 年 6 月末迄 第 50 条 : 文書による説明と同意の取得 適用 適用 適用 第 51 条 : 説明文書 [ 以下を除く ] 適用 適用 適用 第 1 項第 10 号 ( 原資料の閲覧に関する事項 ) 適用 非適用 非適用 第 52 条 : 同意文書等への署名等 適用 適用 適用 第 53 条 : 同意文書の交付 適用 適用 適用 第 55 条 : 緊急状況下における救命的治験 適用 適用 適用 136

72 薬食審査発第 号 薬食安発第 号 平成 20 年 10 月 1 日 各都道府県衛生主管部 ( 局 ) 長殿 厚生労働省医薬食品局審査管理課長 厚生労働省医薬食品局安全対策課長 市販後副作用等報告及び治験副作用等報告について の一部改正について 市販後副作用等報告及び治験副作用等報告については 市販後副作用等報告及び治験副作用等報告について ( 平成 18 年 3 月 31 日付け薬食審査発第 号 薬食安発第 号厚生労働省医薬食品局審査管理課長 安全対策課長通知 以下 二課長通知 という ) 等により取扱ってきたところです 今般 治験のあり方に関する検討会 ( 座長池田康夫慶應義塾大学医学部長 ) において 治験副作用等報告のあり方等について検討がなされ 平成 1 9 年 9 月 19 日に 治験のあり方に関する検討会報告書 が取りまとめられたこと及び 薬物に係る治験に関する副作用等の報告に係る薬事法施行規則の一部を改正する省令の施行等に関する留意事項について ( 平成 20 年 10 月 1 日付け薬食審査発第 号厚生労働省医薬食品局審査管理課長通知 以下 定期報告通知 という ) を受けて 二課長通知の一部を下記のとおり改正いたしますので 貴管下関係業者 医療機関等に対して周知いただきますよう御配慮願います

73 記 1. 通知の改正について (1) 二課長通知の別添の7.(1) イ. を次のように改める 予測できる とする時点は 治験薬概要書の作成日又は改訂日とすること ただし 実施医療機関へ副作用等症例を通知する文書を治験薬概要書の別冊として保管することが治験依頼者の手順書で規定されている場合にあっては 当該通知文書の作成日を治験薬概要書の改訂日と見なすことができること なお 治験依頼者は 副作用等症例の発生数 発生頻度 発生条件等の傾向を十分に把握し その傾向が治験薬概要書から予測できるかどうかについて 誤りがないよう適切に判断すること (2) 二課長通知の別添の7.(3) ウ.( ウ )3を次のように改める 3 留保期間中に収集した重篤副作用等症例の発現状況一覧 ( 定期報告通知の別紙様式及び別添様式 ) (3) 二課長通知中 機構審査管理部審査企画課 とあるのは 機構審査マネジメント部審査企画課 と改める 2. 本通知の適用時期について本通知は 平成 21 年 4 月 1 日より適用する

74 事務連絡 平成 21 年 2 月 5 日 各都道府県衛生主管部 ( 局 ) 御中 厚生労働省医薬食品局審査管理課 治験副作用等の定期報告及び治験審査委員会の会議の記録の概要の作成等 に関する Q&A について 薬事法 ( 昭和 35 年法律第 145 号 以下 法 という ) 第 80 条の2 第 6 項に基づく薬事法施行規則 ( 昭和 36 年厚生省令第 1 号 以下 規則 という ) 第 273 条第 3 項による治験副作用等の定期報告及び法第 14 条第 3 項等に基づく医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令 ( 平成 9 年厚生省令第 28 号 以下 GCP 省令 という ) 第 28 条第 2 項による治験審査委員会の会議の記録の概要の作成等については 薬事法施行規則の一部を改正する省令 ( 平成 20 年厚生労働省令第 25 号 以下 一部改正規則 という ) 及び医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令の一部を改正する省令 ( 平成 20 年厚生労働省令第 24 号 以下 改正 GCP 省令 という ) において改正され 薬物に係る治験に関する副作用等の報告に係る薬事法施行規則の一部を改正する省令の施行等に関する留意事項について ( 平成 20 年 10 月 1 日付け薬食審査発第 号厚生労働省医薬食品局審査管理課長通知 以下 定期報告通知 という ) 医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令 の運用について ( 平成 20 年 10 月 1 日付け薬食審査発第 号厚生労働省医薬食品局審査管理課長通知 以下 GCP 運用通知 という ) 等によりその取扱いを示しているところです 今般 定期報告通知及びGCP 運用通知に係るQ&Aを別添 1のとおりとりまとめるとともに 治験副作用等の取扱いについて治験関係者等に理解を深めていただくため 一部改正規則及び改正 GCP 省令による改正後の治験副作用等症例の規制当局への報告事項並びに治験責任医師及び実施医療機関の長への

75 通知事項を別添 2のとおりとりまとめましたので 貴管下関係業者 医療機関等に対し周知いただきますよう御配慮願います

76 別紙 治験審査委員会 (IRB) の会議の記録の概要のモデルについて 医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令の一部を改正する省令 ( 平成 20 年厚生労働省令第 24 号 ) により 治験審査委員会の設置者は 治験審査委員会の会議の記録及びその概要を作成し 治験審査委員会の手順書 委員名簿とともに 会議の記録の概要 を公表することとされた また 会議の記録の概要 の作成及び公表に当たり留意すべき事項については 医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令 の運用について ( 平成 20 年 10 月 1 日付け薬食審査発第 号厚生労働省医薬食品局審査管理課長通知 以下 GCP 運用通知 という ) において示されたところである GCP 運用通知 ( 抜粋 ) 第 28 条 第 2 項 の6 6 治験審査委員会の設置者は 以下の (1) から (3) を踏まえて会議の記録の概要を作成すること なお 進行中の治験に関わる軽微な変更の迅速審査については その結果を治験審査委員会へ報告することが手順書で規定されている場合には 会議の記録の概要を作成する必要はないこと (1) 会議の記録の概要 には 開催日時 開催場所 出席委員名 議題及び審議結果を含む主な議論の概要が含まれること (2) 上記 (1) の議題には 成分記号 ( 一般名が付されている場合にはその名称を含む ) 治験依頼者名又は自ら治験を実施する者の氏名 開発の相及び対象疾患名 ( 第 Ⅲ 相試験に限る ) が含まれること なお 議題の例としては 株式会社の依頼による肺がん患者を対象としたABC -123( 一般名 ) の第 Ⅲ 相試験 などが考えられること (3) 上記 (1) の審議結果を含む主な議論の概要については 単に審議結果のみを記載するのではなく 質疑 応答などの主な内容を簡潔に記載すること なお 特に議論がなかった場合には 審議結果のみ記載することで差し支えないこと 第 28 条 第 3 項 の5 5 治験審査委員会の設置者は 治験依頼者又は自ら治験を実施する者 ( 以下 治験依頼者等 という ) より 上記 第 2 項 6の会議の記録の概要に治験依頼者等の知的財産権を侵害する内容が含まれていないか事前に確認したい旨の求めがあった場合には 求めに応じるとともに 必要があればマスキングなどの措置を講じた上で公表すること 本モデルは GCP 運用通知等に基づき 治験審査委員会の 会議の記録の概要 を作成する場合に必須となる記載事項を例示したものである