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5 エネルギー消費 の 自律的調節 と肥 満 に関す る分子栄養学 的研究 37 壊 され た ラ ッ トは 多 食 とな り数 週 間 後 に は 体 重 の40% る(図2参 以 上 を脂 肪 が 占 め る よ う な典 型 的 な視 床 下 部 性 肥 満 とな 受 容 体 は β が 主 で あ るが,脂 る この 体 脂 肪 の 大部 分 が 白色 脂 肪 で あ る こ とは い うま れ もが 発 現 して お り,こ の う ち β,は脂 肪 細 胞 に ほ ぼ 特 で もな い が,褐 色 脂 肪 もや は り著 し く肥 大 して い る こ 異 的 で あ る した が っ て これ に対 す る ア ゴ ニ ス トは,心 れ は細 胞 内 脂 肪 の増 加 に よ り個 々 の 脂 肪 細 胞 容 積 が 大 き 臓 な ど の β受 容 体 へ の 作 用 を 最 小 限 に し な が ら,白 色 くな っ た た めで あ るが,グ 脂 肪 で の脂 肪 動 員 と褐 色 脂 肪 で の脂 肪 分 解 熱 産 生 を引 ル コー ス利 用 な どの 代 謝 活 性 照) 先 述 の よ う に褐 色 脂 肪 の ア ドレナ リ ン 肪 細 胞 に は β,2,,の い ず は む し ろ低 下 して お り,熱 産 生 活 性 自身 も大 幅 に低 下 し き起 こす こ とが で き る は ず で あ る 実 際,多 て い る4}16)(図4) VMHは ゴニ ス トが 開 発 され,い 満 腹 中枢 と し て有 名 で あ る くの 属 ア ず れ も摂 食 量 を減 少 さ せ る こ と が,上 述 の よ う に この 神 経 核 は 交 感 神 経 の 中枢 部 位 で も な く,熱 産 生 を増 加 させ 体 脂 肪 を減 らす効 果 が あ る こ と あ る ので,こ に よ る肥 満 は,過 食 だ けが 原 因 で は な く と り過 ぎた エ ネ が示 され て きた た とえ ば,遺 伝 性 肥 満糖 尿 病 モ デ ル の 一 っ で あ るKKAyマ ウ ス やOLETOFラ ッ トに β 3ア ゴ ニ ス トCL316,243を 投 与 す る と,UCPの 発 現 増 加 を伴 ル ギ ー を褐 色 脂 肪 で のluxuriousconsumptionに う褐 色 脂 肪 の 過 形 成 に加 え て 白色 脂 肪 に もUCPが の 破 壊 が褐 色 脂 肪 異 常 を もた らす こ と は十 分 に うな ず け る こ とで あ ろ う した が っ て,VMH破 壊 よ って 出現 熱 と して効 果 的 に散 逸 で き な か っ た た めで あ り,カ フ ェ し,体 脂 肪 が 減 少 す る と と も に高 血 糖 や イ ンス リン抵 抗 テ リア食 で の過 食 の場 合 と好 対 照 で あ る 性 も軽 減 す る17 19) 同様 の抗肥 満 効果 は通 常 ほ とん ど 交 感 神 経 褐 色 脂 肪 の 機 能 低 下 は遺 伝 性 肥 満 動 物 で も 知 られ て い る さ ら に,ヒ う に,同 ト肥 満 で も個 人 差 が 大 きい よ じマ ウ ス で あ っ て も食 事 性 肥 満 の 程 度 に 系 統差 褐 色 脂 肪 が 認 め ら れ な い イ ヌ で も観 察 され,β3ア ゴニ ス ト投与 に よ っ て あ た か も白色 脂 肪 が 褐 色 脂 肪 に変 換 し た か の よ う に脂 肪 組 織 中 に 多 量 のUCPが 出 現 す る20} が あ る 例 え ば,カ フ ェ テ リア食 に よ っ て肥 満 に な りに (図6) β ア ゴニ ス トの効 果 に は動 物 種 差 が 大 きい こ と くい系 統(A/J)と な りや す い 系 統(C57BL)を 比較 す が知 られ て い る が,上 記 の イ ヌ で の結 果 は褐 色 脂 肪 が な が 増加 い とさ れ る成 人 に つ い て も,β3受 容 体 刺 激 に よ っ て 脂 る と,前 者 で は 過 食 に 対 応 し てUCPmRNA量 す る の に対 して,後 者 で は ほ とん ど変 化 し な い これ ら 肪 組 織 が 褐 色 化 す る可 能 性 が高 い こ とを示 して お り,よ の事 実 も,UCPに り選 択 的 特 異 的 作 動 薬 の 開発 が 待 た れ る よ る過 剰 エ ネ ル ギ ー 散 逸 の 多 少 が 肥 満 の程 度 と関 連 す る こ と を示 す もの とい え よ う 薬 物 に よ るUCPの 食 事 に よ る 交 感 神 経 一褐 色 脂 肪 の 活 性 化 活 生化 カ フ ェ テ リア食 に よ っ て褐 色 脂 肪 熱 産 生 が 活 性 化 さ れ 交 感 神 経 一褐 色 脂 肪 の 機 能 障 害 が 肥 満 の一 因 な らば, る こ と は,先 述 の とお りで あ るが,こ の 際 の 過 食 は味 覚 それ を賦 活 化 す れ ば エ ネ ル ギ ー消 費 が増 えて 肥 満 が 軽 減 な ど に よ る 嗜 好 性(palatability)に す る と思 わ れ る この よ う な期 待 の 下 に開発 が 進 め られ い る そ こ で,交 感 神 経 褐 色 脂 肪 系 に対 す る食 事 嗜 好 て い る抗 肥 満 薬 が β3受容 体 作 動 薬(ア 性 の影 響 を明 らか に す るた め に,ラ 図6イ A:ビ ゴ ニ ス ト)で あ ヌ に対 す る β3ア ド レ ナ リ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト(CL316,243)の ー グ ル 犬 にCL316,2430.1mg/kg(, )あ 囲 を 測 定 し た 5週 間 後 に 処 置 を 交 替 し,さ 織 化 学 的 に 脱 共 役 タ ン パ ク質 の 発 現 を 調 べ た ッ トに液 体 飼 料 を非 効果 る い は プ ラ セ ボ(, )を1日1回 ら に7週 起 因 す る と さ れ て 間 投 与 し た B:投 与 終 了 後,脂 経 口 投 与 し,体 重 と胴 肪 組 織 を 採 取 し,免 疫 組

6 1) Silva JE, Rabelo R (1997) Regulation of the uncoupling protein gene expression. Eur J Endocrinol 136: ) Klingenberg M, Huang S-G (1999) Structure and function of the uncoupling protein from brown adipose tissue. Biochim Biophys Acta 1415: ) Saito M, Minokoshi Y, Shimazu T (1985) Brown adipose tissue after ventromedial hypothalamic lesions in rats. Am J Physiol 248: E ) Shimizu Y, Nikami H, Saito M (1991) Sympathetic activation of glucose utilization in brown adipose tissue in rats. J Biochem 110: ) Minokoshi Y, Saito M, Shimazu T (1988) Sympathetic activation of lipid synthesis in brown adipose tissue in the rat. J Physiol 398: ) Minokoshi Y, Saito M, Shimazu T (1990) Adrenergic blockade paradoxically increases lipogenic response of brown adipose tissue to sympathetic nerve stimulation. Neurosci Lett 109: ) Minokoshi Y, Saito M, Shimazu T (1986) Sympathetic denervation impairs responses of brown adipose tissue to VMH stimulation. Am J Physiol 251: R ) Saito M, Minokoshi Y, Shimazu T (1987) Ventromedial hypothalamic stimulation accelerates norepinephrine turnover in brown adipose tissue of rats. Life Sci 41: ) Saito M, Minokoshi Y, Shimazu T (1989) Accelerated norepinephrine turnover in peripheral tissues after vetromedial hypothalamic stimulation in rats. Brain Res 481: ) Nikami H, Shimizu Y, Endoh D, Yano H, Saito M (1992) Cold exposure increases glucose utilization and glucose transporter expression in brown adipose tissue. Biochem Biophys Res Commun 185: ) Shimizu Y, Nikami H, Tsukazaki K, Machado UF, Yano H, Seino Y, Saito M (1993) Increased expression of glucose transporter GLUT-4 in brown adipose tissue of fasted rats after cold exposure. Am J Physiol 264: E ) Tsukazaki K, Nikami H, Shimizu Y, Kawada T, Yoshida T, Saito M (1995) Chronic administration of Ĉ-adrenergic agonists can mimic the stimulative effect of cold exposure on protein synthesis in rat brown adipose tissue. J Biochem 117: ) Asano A, Morimatsu M, Nikami H, Yoshida T, Saito M (1997) Adrenergic activation of vascular endothelial growth factor mrna expression in rat brown adipose tissue: Implication in coldinduced angiogenesis. Biochem J 328: ) Shimizu Y, Saito M (1991) Activation of brown adipose tissue thermogenesis in recovery from anesthetic hypothermia in rats. Am J Physiol 261: R ) Saito M, Shimazu T (1984) Decreased rate of fatty acid synthesis in brown adipose tissue of

7 hypothalamic obese rats. FEBS Lett 166: ) Nagase I, Yoshida T, Kumamoto K, Umekawa T, Sakane N, Nikami H, Kawada T, Saito M (1996) Expression of uncoupling protein in skeletal muscle and white fat of obese mice treated with thermogenic Ĉ3-adrenergic agonist. J Clin Invest 97: ) Umekawa T, Yoshida T, Sakane N, Saito M, Kumamoto K, Kondo M (1997) Anti-obesity and anti-diabetic effecs of CL316,243, a highly specific lĈ-adrenoceptor agonist, in Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty rats: induction of uncoupling protein and activation of glucose transporter 4 in white fat. Eur J Endocrinol 136: ) Yoshida T, Umekawa T, Kumamoto K, Sakane N, Kogure A, Kondo M, Wakabayashi Y, Kawada T, Nagase I, Saito M (1998) Ĉ3-adrenergic agonist induces a functionally active uncoupling protein in fat and slow-twitch muscle fibers. Am J Physiol 274: E ) Sasaki N, Uchida E, Niiyama M, Yoshida T, Saito M (1998) Anti-obesity effects of selective agonists to Ĉ3-adrenergic receptor in dogs. II. Recruitment of thermogenic brown adipocytes and reduction of adiposity after chronic treatment with a Ĉ3-adrenergic agonist. J Vet Med Sci 60: ) Saito M, Minokoshi Y, Shimazu T (1989) Metabolic and sympathetic nerve activities of brown adipose tissue in tube-fed rats. Am J Physiol 257: E ) Irie Y, Asano A, Canas X, Nikami H, Aizawa S, Saito M (1999) Immortal brown adipocytes from p-53-knockout mice: differentiation and expression of uncoupling proteins. Biochem Biophys Res Commun 255: ) Nagase I, Yoshida S, Canas X, Irie Y, Kimura K, Yoshida T, Saito M (1999) Up-regulation of uncoupling protein 3 by thyroid hormone, peroxisome proliferator-activated receptor ligands and 9-cis retinoic acid in L6 myotubes. FEBS Lett 461: ) Nagase I, Yoshida T, Saito M (2001) Upregulation of uncoupling proteins by Ĉ-adrenergic stimulation in L6 myotubes. FEBS Lett 494: J Jpn Soc Nutr Food Sci 56 : (2003) Mechanism of Energy Expenditure Regulation in Brown Adipose Tissue and Obesity (2001's JSNFS Award for Excellence in Research) Masayuki Saito*,1 (Received July 29, 2002 ; Accepted September 14, 2002) Summary : Brown adipose tissue (BAT) is the major site for metabolic heat production during spontaneous hyperphagia as well as cold acclimation. Thermogenesis in BAT, which is associated with activation of glucose and fatty acid metabolism in the tissue, is under direct control of the sympathetic nervous system. Although the ventromedial hypothalamus (VMH) is widely accepted to be a satiety center, it also involves a sympathetic neural component. In fact, BAT thermogenesis is enhanced and impaired by stimulation and lesioning of the VMH, respectively. Since BAT thermogenesis is a significant component of whole-body energy expenditure, at least in small rodents, obesity observed after VMH lesioning is attributable not only to increased food intake but also to decreased BAT thermogenesis. Sympathetic activation of BAT thermogenesis is mediated through the Ĉ-adrenergic action of norepinephrine released from the nerve endings. Some agonists of the Ĉ3-adrenergic receptor, which is expressed exclusively in adipocytes, activate BAT thermogenesis and lipid mobilization from white adipose tissue, and finally reduce adipocity. Moreover, hyperphagia-induced and sympathetically mediated BAT thermogenesis is attenuated by gastric tube feeding, suggesting a role of afferent input from oro-pharyngeal receptors. Thus, food-associated sensory factors such as taste, in addition to food energy content itself, are significantly involved in the regulation of energy expenditure. Key words : brown adipose tissue, energy expenditure, oro-pharyngeal factors, sympathetic nerve, ventromedial hypothalamus Corresponding author 1 Department of Biomedical Sciences, Graduate School of Veterinary Medicine, Hokkaido University, Nishi-9, Kita-9, Kita-ku, Sapporo , Japan

5) Kawada T, Hagihara K, Iwai K (1986) Effects of capsaicin on lipid metabolism in rats fed a high fat diet. J Nutr 116 : 1272-8. 6) Kawada T, Watanabe T, Takaishi T, Tanaka T, Iwai K (1986) Capsaicin-induced

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