とも認められてきている. こうした, 種々の機能を持ったアミノ酸のほとんどの製品形態は結晶である. 従ってアミノ酸を製品として取得する為の晶析操作は, 製品の物性, 純度等を決定する重要操作であり, アミノ酸の種々の性質を考慮した様々な工夫がなされている. アミノ酸の製造工程を簡単に述べると, ほと

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ゆあかんざとばる
5 years ago
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1 日本結晶成長学会誌特集 : 食品化学と結晶成長 Vol. 41, No. 4 (2014) 解説アミノ酸における結晶形状制御長谷川和宏 1* 佐野千明 Crystal Shape Control for Amino Acids Crystals Kazuhiro Hasegawa 1* and Chiaki Sano 2 2 Amino acid crystal shape is affected by impurities those are included in the fermented broth. To control crystal shape is important for final product properties and purification efficiency. To control crystal shape, it is necessary to know how affect to the crystal shape by impurities. Crystal shape is depending on the crystal growth of each growth surface. To know the effect of impurity effects for crystal growth, relation between crystal structure is important. In this report, we estimated the inhibition mechanisms of crystal shape and crystal growth using L-sodium glutamate and Leucine DMBS complex crystals by studying between crystal structure and crystal growth. 1. はじめに生体中に存在するタンパク質は 20 種類のアミノ酸から構成されている. それらのアミノ酸の基本骨格は同一であるが, 側鎖の違いにより溶解度, 等電点 (pi) など基本物性に違いがあり,Table 1 に示すように分類されている 1). 現在, これらのアミノ酸は主として発酵法により製造されており, 飼料, 食品, 医薬品等の分野で広く利用されている. アミノ酸の用途として最もよく知られているのは,L- グルタミン酸ナトリウム ( 商品名味の素 ) の調味料としての利用であり, そのルーツは昆布のうまみの主成分として, 晶析操作により 1908 年に池田菊苗博士 ( 東京大 ) によって単離精製された. 一方, スポーツを愛好する多くの方々にもアミノ酸の働きが理解されるようになり, 幅広く使われるようになっている. アミノ酸は体を動かす筋肉の主成分であるタンパク質の構成成分であり, 運動によりその必要量が高まることが知られている. アミノ酸は摂取してから吸収までの時間が早く, 必要な時にすぐに利用できるというすぐれた特徴から, アミノ酸含有補助食品 ( サプリメント ) として, エネルギー源, 疲労回復疲労予防源として有効である. また, アミノ酸は医薬品等の医療関連の用途でも用いられている. 手術の前後等で充分な栄養をとることができない患者に対して, 必要なアミノ酸をアミノ酸輸液として患者の静脈内に投与して栄養を補給するものである年に発売されて以来各国で改良が進められ, アミノ酸, 糖質, 電解質などを含んだ高カロリー輸液が定着し, 患者の栄養管理だけでなく, 手術の成功率を高くするこ Table 1 Some physicochemical properties of the primary protein amino acids. MW water solubility (g/100g 25 ) Isoelectric ph 1 Alanine Arginine Asparagine Aspartic acid Cysteine v. sol Glutamic acid Glutamine Glycine Histidine Isoleucine Leucine Lysine v. sol Methionine Phenylalanine Proline Serine Threonine Tryptophane Tyrosine Valine 味の素株式会社イノベーション研究所神奈川県川崎市川崎区鈴木町公益財団法人日本農芸化学会東京都文京区弥生 Institute for innovation, AjinomotoCo., Inc. 1-1 Suzuki-cho, Kawasaki-ku, Kawasaki, Japan 2 Japan Society for Bioscience, Biotechnology, and Agrochemistry, , Yayoi, Bunkyo-ku, Tokyo , Japan * Corresponding author ( kazuhiro_hasegawa@ajinomoto.com) 日本結晶成長学会誌 Vol. 41, No. 4,

2 とも認められてきている. こうした, 種々の機能を持ったアミノ酸のほとんどの製品形態は結晶である. 従ってアミノ酸を製品として取得する為の晶析操作は, 製品の物性, 純度等を決定する重要操作であり, アミノ酸の種々の性質を考慮した様々な工夫がなされている. アミノ酸の製造工程を簡単に述べると, ほとんどのアミノ酸は糖を原料とした発酵法により生産され, アミノ酸を蓄積した発酵液から除菌, 粗製, 精製工程を経て製品化される. 発酵工程では発酵菌や発酵培地組成成分をはじめ, 副生アミノ酸, 有機酸, 蛋白質など多くの成分が夾雑している. これらの夾雑物と, 目的のアミノ酸を分離するためには膜分離, 樹脂操作などの方法も用いられるが, 精製工程では晶析技術に負うところが大きい. また製品として結晶を析出させる場合, 結晶形状や大きさ, 外観, 易溶性の観点も重要になってくる. それら粉体としての特性は晶析工程で決められる部分も大きい. この様に商品価値を決定する製品晶析に際しては, 晶析条件設備への配慮だけでは不十分であり, 晶析系に持ち込まれる夾雑物量を常に安定に保つこと, 即ち精製系全体の構成も視野に入れることが必須になる. 2. L- グルタミン酸ナトリウム結晶の外観アミノ酸結晶析出時の結晶形状や大きさ, 光沢等の外観の制御について,L グルタミン酸ナトリウム (Mono Sodium Glutamate, MSG) を例に述べる. Fig. 1 に概略を示したように,L グルタミン酸ナトリウムの代表的な製造方法は, 大きく二つの工程から成る. 先ず天然原料である澱粉を酸糖化又は酵素糖化して得られるブドウ糖, 或いは砂糖を製造する際の副産物である糖蜜を主原料に, 微生物を利用して L グルタミン酸の分子骨格を形成させる発酵工程である. 次にその発酵液から種々の精製手段を駆使し, 最終的に L グルタミン酸ナトリウムを結晶として取り上げ商品化する単離精製工程がある. この L グルタミン酸ナトリウムの晶析工程では, 種々晶析条件 ( 例えば温度晶析速度 ) を操作し, 結晶の大きさ光沢等を制御している. また, 大きな結晶を晶析する場合は, 結晶が破砕しない様に設備仕様も考慮する必要がある. 一方, 結晶の外観, 特に結晶の大きさと形を制御するという意味では晶析系に微量ながら存在するアミノ酸量をコントロールする場合がある. 発酵法による L グルタミン酸ナトリウムの製造に於いては, 微生物の代謝副生物であるアミノ酸が製品晶析系に微量ながら混入してくる場合が多くなる. これらのアミノ酸は晶析の持つ不純物淘汰能により製品晶析過程で除去されるので, 製品純度の観点で問題となることはないが, ごく微量のアミノ酸が結晶の形を変化させる効果により商品価値に影響を及ぼす場合がある. L グルタミン酸ナトリウム結晶の外形に及ぼす夾雑アミノ酸の影響を基礎的に解明した結果を Fig. 2 に示す 2). 各種アミノ酸を共存させた L グルタミン酸ナトリウム溶液の中で L グルタミン酸ナトリウムの結晶を成長させた時に, 得られた結晶の形がどの様に変化するか観察した結果である. 最も良く成長した無添加系の結晶に対し, 例えば L アラニンが共存する場合は長軸方向が相対的に短くなり, ずんぐりとした見かけの結晶になる. これは L アラニンが L グルタミン酸ナトリウム結晶の長軸端に選択的に吸着することで長軸方向の結晶成長を阻害することによる. 一方,L アスパラギン酸が共存する場合は, その形は L アラニンの場合とは大きく異なり殆ど純系の結晶の相似形であるが, 添加物の存在しない系に比べて小さな結晶となる. この現象は L アスパラギン酸が L グルタミン酸に対してメチレン鎖が一つ Fig. 1 Sodium glutamate production scheme (From Ajinomoto Co., Inc. HP). Fig. 2 L-sodium glutamate crystal shape changing by additives 日本結晶成長学会誌 Vol. 41, No. 4, 2014

短いだけの非常に類似した結晶構造を持つので, 結晶の各面にほぼ均一に吸着し全体的に結晶成長を阻害するためと考えられる. また D グルタミン酸や有機酸の様な物質はより細長い形状に変化した. これは D グルタミン酸などは単軸方向に吸着し, 成長を阻害した結果と考えられる. 3.

3 Crystal structure of L-Sodium glutamate. Fig. 4 L-sodium glutamane crystal shape and schematic drawing of molecular packing. Fig. 5 Kink site shapes on the L-sodium glutamane crystal grawing surface.

3 短いだけの非常に類似した結晶構造を持つので, 結晶の各面にほぼ均一に吸着し全体的に結晶成長を阻害するためと考えられる. また D グルタミン酸や有機酸の様な物質はより細長い形状に変化した. これは D グルタミン酸などは単軸方向に吸着し, 成長を阻害した結果と考えられる. 3. L- グルタミン酸ナトリウム結晶の形状と結晶構造との関係これらの現象からそれぞれの夾雑物は結晶の特定の面に吸着し, その面の成長を阻害しているためと考えられる. 続いて各夾雑物による各成長面への吸着機構について解析する. 結晶成長は構成する分子が成長面へ吸着して構造中に取り込まれてゆく. したがってまず, 成長面の構造について解析する必要がある. そこでまず L グルタミン酸 Fig. 3 Crystal structure of L-Sodium glutamate. Fig. 4 L-sodium glutamane crystal shape and schematic drawing of molecular packing. Fig. 5 Kink site shapes on the L-sodium glutamane crystal grawing surface. ナトリウムの結晶構造を Fig. 3 に示す 3). また結晶外形と結晶構造から推定した分子のパッキング様式を Fig. 4 に示す 2). L グルタミン酸ナトリウムのグルタミン酸分子は 2 種類の配置をしており, それらを GluA,GluB として表記している. これら GluA と GluB は互い違いにある角度を持って 2 分子づつジグザグにつながりながら c 軸方向に重ねあっており, この角度が {121} 面の角度に反映されている. 側面の {110} 面は Na+ イオンが c 軸方向に柱状に連なっている. これらのパッキング様式に従って分子が結晶に取り込まれ, 成長しているが, 分子が取り込まれる場所としてキンクと呼ばれる部分で分子が結合を形成し, 次の分子の吸着により結晶に取り込まれ, 安定化されると考えられる. 従って, これらの結晶構造のデータから各結晶面のキンクにおける分子結合の様式から成長特性が推定でき, 夾雑物による阻害機構も推定できると考える. そこで続いて各キンクサイトにおける夾雑物分子の結合強度について評価を行った. 各キンクにおいて夾雑物が結合するためには本来結合するべきグルタミン酸分子と同様に水素結合と Na+ イオンへの配位による静電的な結合が関与していると考えられる. そのうち水素結合は H-O の距離, 角度等が結合形成のためには制限されるため, 分子認識により関与する. 従って, 夾雑物のキンクサイトへの吸着には水素結合の形成の可否, 水素結合形成の数を評価し, より多くの水素結合を形成するキンクサイトの数が多いほど夾雑物の影響を受けると考えた. また各結晶面におけるキンクサイトは結晶成長面を XY 面とすると, 各成長面でのキンクサイトは Fig. 5 に示すような 4 種類が考えられる.L グルタミン酸ナトリウムの結晶 ( 空間群 P212121) の単位格子中には等価点が 4 個あり, 等価点には 2 分子 (GluA,GluB) が存在する. 従って, 成長面のキンクへの取り込みには 4 種類のキンクサイトへの 8 分子の取り込み, すなわち 32 通りについて評価を行った. グルタミン酸の α アミノ基,γ カルボキシル基と同様に水素結合を 4 つ形成するパターンを各夾雑分子と成長面について評価を行った結果を Table 2 に示す. 日本結晶成長学会誌 Vol. 41, No. 4,

4 Table 2 Impurity adhering site analysis of L-sodium glutamate crystal. Side surface (110) Top surface (121) (1)L-Glu, L-Asp (2) L-Ala, L-Lys 2 8 (3)L-PCA, D-Glu 9 4 (4)γ-ABA 11 6 Fig. 6 Molecular structures of Leucine and 3,4- dimethylbenzene sulfonate. これらの結果から, 本来の L-Glu 分子は先端面に吸着しやすい. この結果は先端面の方で成長速度が高く, その結果形成される結晶形状と一致している.L-Asp も L- Glu と同様に吸着されるため, 結晶形状には影響を与えない. 一方 L-Ala や L-Lys は先端面の方がより吸着しやすく, また L-PCA,D-Glu,γ-ABA は側面の方が吸着しやすい. これらの結果は夾雑物による結晶形状の影響と一致しており, 結晶構造解析から夾雑物による結晶形状の与える影響について予測可能であることが示されたと考えられる. 4. ロイシン複合体結晶の成長阻害機構筋肉の組織は, アクチンとミオシンというタンパク質でできている. このアクチンとミオシンの主成分はバリン, ロイシン, イソロイシンという 3 種類の必須アミノ酸で, これらは分岐鎖アミノ酸 (BCAA = Branched Chain Amino Acid) と呼ばれている. ロイシンはこの BCAA の一つであり, 食餌により摂取する必要がある必須アミノ酸の一種である. そのため. 先に述べた機能性食品や輸液等に用いられている. ロイシンはタンパク質の加水分解や発酵液から単離生成される. タンパク質の加水分解物中には同じ BCAA であるイソロイシンやバリンも混在しており, これらを効率的に分離することが工業化プロセスのポイントになる. しかしこの 3 種のアミノ酸の結晶構造はよく似ており 4-6), ロイシン結晶中にはイソロイシンやバリンが取り込まれ精製効率が高くなく, 高度な精製をするためには結晶化を繰り返さなくてはならない. そのような結晶化を繰り返すことなく純度の良いロイシンを得るために, ロイシンと選択的に結合する芳香族スルホン酸の開発はなされ, その中で 3,4 ジメチルベンゼンスルホン酸はロイシンとの親和性が高く, 溶解度が低く, イソロイシンやバリンを高い効率で排除することができる特殊沈殿剤として用いられてきた 7). ロイシンと 3,4 ジメチルベンゼンスルホン酸との複合体は ph2.3 以下になるとロイシンが正に帯電し,3,4 ジメチルベンゼンスルホン酸が有する負電荷と引き合い複合体を形成するようになる.(Fig. 6) またロイシン (Leu) と 3,4 ジメチルベンゼンスルホン酸 (DMBS) との複合体の結晶構造 8) の c 軸投影図を Fig. 7 に示した. Fig. 7 Leu.DMBS crystal packing (projection figure from C-axis)2 unit cells are shown for a-axis Glay; Carbon, Blue: Nitrogen, Red: Oxigen, Yellow: Sulfur, Dotted line shows hydrogen bonds. この結晶では ac 面に沿った方向に水素結合のネットワークが形成されており,b 軸方向ではそのネットワーク同士が van der Waals 力で積層している構造を持っている. このような構造が結晶析出時の分子認識にどのような影響を与え, 精製度, 結晶成長にどのように寄与するかを検討した. まず Leu.DMBS 結晶の他のアミノ酸の排除性 ( 淘汰性 ) について有効分配係数という因子で精製度を評価した結果を Fig. 8 に示す. 有効分配係数は次式であらわされ,keff が 1 より小さければ結晶化を行うことで精製効果を得ることができる 9). k eff = R ic / R il ここで,Ric は結晶中の不純物アミノ酸のモル濃度,RiL は溶液中の不純物アミノ酸のモル濃度である.Leu を単独で結晶化を行うとよく似た構造であるイソロイシンの日本結晶成長学会誌 Vol. 41, No. 4, 2014

Fig. 10 Leu.DMBS crystal and flow direction at the experiment. Fig. 8 Isoleucine rejection by Leu.DMBS crystallization.

071mm/sec 0.00mm/sec Fig. 9 Leu DMBS crystal shape and growth faces. 淘汰性は keff であらわすと 0.300 であるが,Leu.DMBS 結晶を用いることで 0.

DMBS 結晶では van der Waals 力で積層している方向で Leu 側鎖が DMBS のベンゼン環及びメチル基と重なり合わないようにパッキングしており, その構造の密さから分子認識でできているものと考えられる.

そのため本検討においては, 流れのない静止系での結晶成長速度に加えて, 結晶に対して溶液の流れのある場合の結晶成長速度と, その時の影響について検討を行った.Leu.DMBS の結晶は Fig.

0 0 2 4 6 8 10 Ile/Leu ratio (%) Fig. 11 Leu.DMBS crystal growth difference by adding Isoleucine.

4mm/sec までの流れのある場合いずれも,Ile/Leu 濃度 3 % 程度までは成長速度の低下はわずかであるが, 3 % を越えると急激に成長速度の低下が見られる. そして, その後一定値になっていることが分かった.

5 Fig. 10 Leu.DMBS crystal and flow direction at the experiment. Fig. 8 Isoleucine rejection by Leu.DMBS crystallization. Ile mole ratio in crystal vs. Ile mole ration in mother liquor. Growth rate (mm/min) mm/sec 0.71mm/sec 0.071mm/sec 0.00mm/sec Fig. 9 Leu DMBS crystal shape and growth faces. 淘汰性は keff であらわすとであるが,Leu.DMBS 結晶を用いることでになり, 効率的にイソロイシンを排除し, 精製できることを示している. このように淘汰性が向上する要因として, 結晶中の分子パッキングの状態が挙げられる.Leu.DMBS 結晶では van der Waals 力で積層している方向で Leu 側鎖が DMBS のベンゼン環及びメチル基と重なり合わないようにパッキングしており, その構造の密さから分子認識でできているものと考えられる. そのような分子認識の高さにおいても若干の Ile の取り込みが認められることから, この取り込みが Leu.DMBS の結晶成長速度にどのように影響するかを検討した. アミノ酸を結晶化する過程においては晶析槽など流れのある中で結晶が成長することが多い. そのため本検討においては, 流れのない静止系での結晶成長速度に加えて, 結晶に対して溶液の流れのある場合の結晶成長速度と, その時の影響について検討を行った.Leu.DMBS の結晶は Fig. 9 の形をしており, そのうち今回は (011) 面の成長速度の測定を行った. 実験系の模式図を Fig. 10 に示す. 図のように (001) 面に対して平行になるように溶液の流れを作り, 成長速度の測定を行った Ile/Leu ratio (%) Fig. 11 Leu.DMBS crystal growth difference by adding Isoleucine. 各流速での成長速度の測定結果を溶液中のイソロイシン濃度に対してプロットした図を Fig. 11 に示す. このグラフから, 流れをかけるに従い, 結晶成長速度が増加していることがわかる. また流れのない場合や流速 1.4mm/sec までの流れのある場合いずれも,Ile/Leu 濃度 3 % 程度までは成長速度の低下はわずかであるが, 3 % を越えると急激に成長速度の低下が見られる. そして, その後一定値になっていることが分かった. 次に成長速度と不純物濃度の関係から不純物の成長速度抑制機構について考察する. 不純物が吸着して成長速度を抑制するサイトはキンク, ステップ, テラスの 3 種類がある. キンクやテラスに不純物が吸着し, それが原因で成長速度が抑制される場合には, 不純物濃度が増すにつれて成長速度が低下するような現象が現れるはずであ 10). しかし, 今回の実験では Ile/Leu が 3 % までは成長速度の抑制がほとんどなく, それ以上で急激に抑制されている. この挙動は特徴的であり, 不純物がステップの掃引を抑制する場合に相当する. この場合, 不純物が完全に成長を止めてしまわない場合には, ステップは不日本結晶成長学会誌 Vol. 41, No. 4,

6 純物の間をすり抜けるように前進してゆく. このメカニズムでは, 不純物濃度より小さい場合には, 吸着した不純物間隔が大きく, ステップが不純物をすり抜ける時の曲率が大きくても抜けられるので成長速度の抑制はほとんど起こらない. しかし, 一定の濃度を超えると不純物によりステップが曲げられるので, 成長速度が急激に低下する 11). 今回の実験では不純物である Ile が成長面に取り込まれたとき, その次の層のステップが不純物上を掃引するときに Fig. 12 の様な不純物によるピニング効果を生じ, 成長速度が抑制されていると考えられる. 続いて結晶構造を考えて,Leu.DMBS 結晶中に Ile がどのような場合に入り込み, また, 入り込んだ Ile がどのような機構で成長を阻害するかを検討した. 結晶構造から (011) 面上で Leu.DMBS がどのように入り込むかを調べたところ,Fig. 13 に見られるように 2 種類の入り方が考えられた.Fig. 13 の CaseA の様に Leu の側鎖を結晶側に向けている場合と,CaseB の様に外側を向いている場合とがあげられる. もし,Ile が Leu のサイトに置換して取り込まれる場合, アミノ基やカルボキシル基の部分は Leu,Ile とも共通であるので, 側鎖の違いが取り込みに反映すると考えられる. そのため,Fig. 8 の CaseA の様な場合に Leu サイトを Ile に置換すると,Ile 側鎖の β 位のメチル基が結晶側を向いてしまうので, この部分が結晶側の分子と立体障害を生じると考えられる. 従って,CaseA の様な場合には Leu は Ile に置換することはできない. そのため, さらに積層し, 成長する場合での障害となることはない. しかし Fig. 8 の CaseB の様な場合,β 位にメチル基が存在したとしてもその方向は結晶面とは反対側で,Ile が Leu に置換するにあたっての立体障害は CaseA に比べて小さくなると予想される. したがって,Ile が Leu に変わって置換される可能性が生じる. 一旦置換されてしまうと今度は外側を向いた β 位のメチル基がそれ以上に成長しようとする場合の障害となってしまう. この β 位のメ不純物がステップに吸着した場合 impurity Steps step advance impurity step advance Ile/Leu 3% 成長速度への影響小 3% Ile/Leu 成長速度急激に低下 Fig. 12 Crystal growth inhibition mechanism by impurities. Case A β γ α crystal surface Leu DMBS (011) Case B チル基は, この位置にさらに Leu や DMBS が接近しようとすると, メチル基との間に立体障害を起こすため, 成長を阻害すると考えられる. 夾雑物としての Ile はこのような機構で成長速度の抑制に寄与していると考えられ, このような考え方は Tailormade additive による成長抑制と分類されている 10,12). Tailor-made additive では今回の Leu と Ile の関係のように, ホスト分子に非常によく似た添加物を加えると, その添加物の結晶への取り込まれ方が面により異なるために, その成長速度の抑制にも違いが現れる. そこで, この添加物の種類を選定することで, 結晶形状の制御への展開が可能にするというものである 13). 5. まとめ以上の様にアミノ酸の結晶形状は夾雑物によって影響を受ける. その機構としては結晶表面に夾雑物の分子が取り込まれ, 成長を阻害しているためと考えられる. またこれらの機構は結晶構造とも密接な関係を持っていると考えられる. そのため結晶構造と成長速度等の解析を通じて, 夾雑物による成長速度への影響や, その結果生じる形状変化の推定にもつながるものと考える. 参考文献 crystal surface DMBS 1) P. M. Hardy: Chemistry and Biochemistry of the Amino Acids, G. C. Barrett ed., Chaoman and Hall, NY, ) Chiaki Sano, Nobuya Nagashima, Tetsuya Kawakita, and Yoichi Iitaka: Journal of Crystal Growth, 99 (1990) ) Chiaki Sano, Nobuya Nagashima, Tetsuya Kawakita, and Yoichi Iitaka: Analytical Science Feb., 5 (1989) 121 4) M. M. Harding and R. M. Howiesom: Acta Cryst., B32 (1976) 633 5) K. Torii and Y. Iitaka: Acta Cryst., B27 (1971) 2237 α β γ Leu (011) Fig. 13 Molecular steric hindrance difference by molecular direction. CaseA: Ile cannot replace Leu CaseB: Ile can replace Leu 日本結晶成長学会誌 Vol. 41, No. 4, 2014

7 6) K. Torii and Y. Iitaka: Acta Cryst., B26 (1970) ) D. Nagai: Japan patent No., (1965) 8) K. Hasegawa, K. Ishikawa, R. Kawaoka, C. Sano, K. Iitani, H. Komatsu, and N. Nagashima: Acta Cryst., C54 (1998) ) T. Nakai: Shoseki Kogaku, ) I. Weissbuch, L. Addadi, M. Lahav, and L. Leiserowits: Science, 253 (1991) ) R. J. Davey and J. W. Mullin: Journal of Crystal Growth, 26 (1974) 45 12) S. N. Black, R. J. Davey, and M. halcrow: Journal of Crystal Growth, 79 (1986) ) J. L. Wang, Z. Berkovitch-Yellin, and L. Leiserowits: Acta Cryst., B41 (1985) 341 (2014 年 10 月 20 日受理 ) 日本結晶成長学会誌 Vol. 41, No. 4,

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スライド 1 タンパク質 ( 生化学 1) 平成 29 年 4 月 20 日病態生化学分野分子酵素化学分野教授山縣和也生化学 1のスケジュール 4 月 20 日講義開始 6 月 1 日中間試験 9 月 25 日生化学 1 試験講義日程内容は一部変更があります講義資料 ( 山縣吉澤分 ): 熊本大学病態生化学で検索 ID: Biochem2 パスワード :76TgFD3Xc 生化学 1 の合否判定は