2016-GSC4-要旨

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ちかこあみおか
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小林淳一 (KBAYASI Junichi) 北海道大学名誉教授北海道大学薬学研究院招聘教員 1973 年北海道大学薬学部卒業 ( 水野義久教授 ) 1979 年北海道大学大学院薬学研究科学位 ( 薬学博士 ) 取得 ( 論文博士 ) 1975 年 ~1981 年三菱化成生命科学研究所研究員 1982 年 ~1984 年米国イリノイ大学化学科博士研究員 (K. L.

1 小林淳一 (KBAYASI Junichi) 北海道大学名誉教授北海道大学薬学研究院招聘教員 1973 年北海道大学薬学部卒業 ( 水野義久教授 ) 1979 年北海道大学大学院薬学研究科学位 ( 薬学博士 ) 取得 ( 論文博士 ) 1975 年 ~1981 年三菱化成生命科学研究所研究員 1982 年 ~1984 年米国イリノイ大学化学科博士研究員 (K. L. Rinehart 教授 ) 1981 年 1986 年三菱化成生命科学研究所副主任研究員 1986 年 1989 年三菱化成生命科学研究所主任研究員 1989 年 1998 年北海道大学薬学部教授 1999 年 2006 年北海道大学大学院薬学研究科教授 2007 年 2013 年北海道大学大学院薬学研究院教授 1991 年 2011 年北海道大学薬学部附属薬用植物園園長 1993 年現在上海有機化学研究所名誉教授 1993 年現在上海薬物研究所名誉教授 1999 年 2003 年東京大学分子細胞生物学研究所客員教授 2001 年 2010 年理化学研究所客員研究員 2013 年現在北海道大学名誉教授 2013 年 ~2015 年北海道大学大学院薬学研究院特任教授 2015 年 2018 年北海道大学大学院薬学研究院招へい教員 2015 年 2018 年上海交通大学客員教授 2015 年 2017 年弘前大学農学生命科学部客員研究員現在に至る主な受賞暦 1999 年住木梅澤記念賞 ( 財団法人日本抗生物質学術協議会 ) 2014 年日本生薬学会賞 ( 日本生薬学会 ) 2015 年日本薬学会賞 ( 日本薬学会 ) 9

2 生物活性天然分子のケミカルバイオロジー小林淳一 (KBAYASI Junichi) 北海道大学名誉教授近年わが国は人口の老齢化に伴い癌心臓血管系疾患認知症などの疾病が急増し新薬の開発が社会的急務として求められているこのような状況下で天然物は新しい医薬品開発のリード化合物を供給する重要な資源として期待されている演者は 30 数年にわたり海洋生物陸上の植物海洋と陸上の微生物から 1000 を超える新規生物活性物質を単離構造決定しておりこれらの化合物の中には新しい医薬品のリード化合物あるいは生体機能解明のためのバイオプローブとして期待されるものが数多く含まれているそれらの中から代表的な研究を紹介したい海洋生物であるヒラムシに共生する Amphidinium 属の渦鞭毛藻から癌細胞に細胞毒性を示す新規マクロライドを 30 数個単離しているそのうち癌細胞に対して顕著な細胞毒性を示すアンフィジノライドはアクチンの 198 番目のチロシン残基に結合することによりアクチンを安定化することを見い出しているまたこれらのマクロライドは酢酸の取り込み実験から従来のポリケチド生合成とは異なる生合成経路で作られることを見出しており現在その生合成機構を検討中である Amphidinolide Ircinia 属の海綿動物からは新規抗マラリア薬のリード化合物として期待される多環性アルカロイドマンザミン A およびその生合成中間体と考えられるイルシナール A を単離しているイルシナール A の発見は多くの合成化学者から注目され日本人で 3 年間に最も多く引用された論文のひとつとして Science 誌に紹介されている C Manzamine A Ircinal A akadomarin A 10

3 Amphimedon 属の海綿より単離されたアルカロイドナカドマリン A はイルシナール A と生合成的に関連した化合物でありその特異な構造から多くの合成化学者により全合成が行われているまた ymeniacidon 属の海綿から単離されたブロモピロールアルカロイドヒメニンは α-ブロッカー様作用を示し新しい降圧剤のリード化合物として日本の製薬会社で研究が展開された経緯があるさらに Spongiidae 科海綿から単離されテルペノイド化合物ナキジキノン D は癌の分子標的であるチロンシンキナーゼを阻害することを見出しておりこの化合物をリードとしてマックスプランク研究所で構造活性相関が研究されている 2 C 2 ymenin akijiquinone D Theonella 属の海綿より見い出された環状ペプチドケラマミド D はその特異な構造と活性 ( 走化性ペプチドによる好中球からの活性酸素の生成阻害 ) から注目されている最近 Theonella 属の海綿に共生する細菌がケラマミド D を産生していることが示されたがこの細菌の培養には成功していない Plakortis 属の海綿より単離したポリケチド化合物マンザメノン A は DA ポリメラーゼを阻害するためその関連化合物の構造活性相関の研究が行われた 3 C( 2 C) 15 3 CC CC 3 (C 2 ) 15 C 3 C Keramamide D Manzamenone A ホヤ Eudistoma cf. rigida から単離されたマクロライドイエジマライド A は V-ATP アーゼを阻害することにより抗腫瘍活性を示すことを見出しているその活性の強さは V-ATP アーゼ阻害剤であるバフィロマイシンに匹敵するものであるまたイエジマライド A は破骨細胞にアポトーシスを誘導することから骨粗しょう症のリード化合物としても期待されている 11

4 3 C C 3 3 C Iejimalide A また別のホヤ Eudistoma olivaceum から単離されたテトラヒドロβ-カルボリンアルカロイドユージストミン C は DA ウイルスに対して顕著な阻害活性を示し化学構造の特異性から多くの合成化学者により全合成研究がなされているさらにホヤ Eudistoma glaucus から単離されたβ- カルボリンアルカロイドをリード化合物として開発された MBED は筋小胞体からの Ca 遊離を顕著に促進しその強さはカフェインの 1000 倍であることから Ca チャンネルの研究にバイオプローブとして利用されているカフェインはアデノシンレセプターのアンタゴニストでありそのレセプターのサブタイプのアゴニストおよびアンタゴニストは新しい医薬品のリード化合物として期待されているホヤより単離したユージストミン D とカフェインのハイブリッド化合物ハイブリッド 13 はアデノシンレセプターのサブタイプ A 3 に対して顕著な親和性を示すため構造活性相関が研究されている S 2 C 3 Eudistomin C MBED ybrid 13 海綿 alichondria okadai( クロイソカイメン ) に共生する Alteromonas 属の細菌から単離された 4 環性のアルカロイドオルテラミド A には抗菌活性が認められその特異な構造と共生菌が産生することから生合成的にも興味がもたれ多くの研究者から注目されている未同定の海洋性真菌より見出された 5 環性化合物セラガキノン A は既存の抗真菌剤の効果を顕著に増強するため全合成研究が行われている Me Alteramide A Seragakinone A 放線菌 ocardia brasiliensis からはシクロスポリンと同程度の免疫抑制活性を示すブラシリカルジン A を単離しているしかし免疫抑制作用機序はシクロスポリンとは異なりアミノ酸輸送蛋白質であるシステム L を阻害することにより免疫抑制作用を示すことを見出しており新しいタイプの免疫抑制剤のリード化合物として期待されている 12

5 Ac asilicardin A C 3 C 2 2 以上の研究内容を図示すると以下のようにまとめられよう References 1) Kobayashi, J.; Shigemori,.; Ishibashi, M.; Yamasu, T.; irota,.; Sasaki, T. "Amphidinolides G and : ew potent cytotoxic macrolides from the cultured symbiotic dinoflagellate Amphidinium sp." J. rg. Chem. 1991, 56, ) Kobayashi, J.; Cheng, J.-F.; hta, T.; akamura,.; ozoe, S.; irata, Y.; hizumi, Y.; Sasaki, T. "Iejimalides A and B, novel 24-membered macrolides with potent antineoplastic activity from the kinawan tunicate Eudistoma cf. rigida" J. rg. Chem. 1988, 53, ) Shigemori,.; Komaki,.; Yazawa, K.; Mikami, Y.; emoto, A.; Tanaka, Y.; Sasaki, T.; In, Y.; Ishida, T.; Kobayashi, J. "asilicardin A, a novel tricyclic metabolite with potent immunosuppressive activity from actinomycete ocardia brasiliensis" J. rg. Chem. 1998, 63, ) Kobayashi, J.; Kubota, T. "Bioactive metabolites from marine dinoflagellates" In Comprehensive atural Products II: Chemistry and Biology; Mander, L., Lui,.-W., Eds.; Elsevier Science: xford, 2010, Vol. 2, ) Kubota, T.; Kamijyo, Y.; Takahashi-akaguchi, A.; Fromont, J.; Gonoi, T.; Kobayashi, J. "Zamamiphidin A, a new manzamine related alkaloid from an kinawan marine sponge Amphimedon sp." rg. Lett. 2013, 15,

Untitled

Untitled 上原記念生命科学財団研究報告集, 23(2009) 11. 海洋生物を素材とした新しいタイプの抗癌剤の開発小林淳一 Key words: 抗癌剤, 分子標的天然薬物, 海洋生物, 海綿, 渦鞭毛藻北海道大学大学院薬学研究院創薬科学部門創薬化学分野天然物化学研究室緒言天然資源を素材とした分子標的天然薬物の開発は, 新しい医薬リード化合物だけではなく, 生体機能解明のための分子プローブの発掘としても重要である.