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1 臨床薬理学 8 ( 睡眠薬 抗不安薬 ) 大石 P113~ 睡眠薬 ( 睡眠薬の適正な使用と休薬のための診療ガイドラインー出口を見据えた不眠医療マニュアルー日本睡眠学会 ) 1

2 睡眠の種類 睡眠には二つの種類があります 一つはレム睡眠で からだは休んでいるけれども脳は働いているという 目覚めやすい浅い眠りです このとき 脳の中では記憶を固定したり感情を整理しています 夢を見るのもレム睡眠のときです 精神的なストレスが多いとレム睡眠が増えます 一方のノンレム睡眠は 眠りの深さでステージ 1 4 に分類でき そのうちステージ 3 と 4 は 脳がゆっくり休んでいて なかなか目覚めない深い眠りです からだの成長や組織の修復 免疫力の維持などに関係しています 肉体的なストレスが多いとノンレム睡眠が増えます レム睡眠とノンレム睡眠は一晩に数回繰り返されます これによりからだと脳の両方が休まり 身体的 精神的な健康の維持に役立っていると考えられます 不眠症の原因 ( 五つの P) 生理的な要因 (Physiological) 生活習慣や睡眠時の環境に原因があるケースです 例えば夜間勤務の仕事で昼に眠る必要がある 周囲の騒音 明るすぎる 暑さや寒さ 枕やふとんがからだに合っていない といったことです 心理的な要因 (Psychological) 不安や心配事が気になって眠れない 楽しいイベントの前に気が高ぶり眠れないといったことは みなさん経験があると思います 薬理学的な要因 (Pharmacological) 飲食物の影響や薬の副作用が原因のケースです カフェインが眠気を覚ますことはよく知られていますし たばこは覚かくせい醒作用があり アルコールも睡眠を妨げることがあります ステロイド薬やインターフェロン パーキンソン病の薬などが 不眠症を起こすこともあります 眠れない その理わけ由は 生理的な要因 3 身体的な要因 (Physical) 痛みやかゆみ せき 息苦しさなど なにかの病気による症状が続いていると寝付けません 頻ひんにょう尿のため夜間に何度も目覚めることも該当します 精神医学的な要因 (Psychiatric) 精神的な病気 ( 神経症やうつ病 統合失調症など ) は しばしば不眠を伴います 2

3 不眠症の 4 タイプ 入眠障害床に入ってから眠るまでに長時間要するケースです 不眠症の中で最も多いタイプです 中途覚醒睡眠中に何度も目覚めてしまうケースです 高齢者でよくみられます 泌尿器の病気による夜間頻尿が原因のこともあります早朝覚醒予定の起床時間よりずっと早く目覚めてしまうケースです 高齢者に多いほか うつ病でよく現れます 熟眠障害睡眠時間は足りているのに 眠りが浅くて寝た気がしないというケースです 年とともに増える中途覚醒 早朝覚醒 夜中に何度も目が覚める と訴える高齢者は少なくありません その原因の大半は 年とともに睡眠と覚醒のリズムのめりはりが小さくなることです そのため夜間の眠りが浅くなる一方で 昼間うとうとすることが多くなります 朝早く目覚めてしまう というのも高齢者に多い症状で これも加齢が関係しています 加齢によって睡眠の時間帯が少しずつ前倒しになるためです つまり 年とともに中途覚醒や早朝覚醒が増えるのは生理的に自然なことで 病気ではありません ただし うつ病や泌尿器の病気などが関係している可能性もあるので 心配なら医師に相談しましょう 3

4 不眠症の 般診断基準 ( 睡眠障害国際分類第二版 ;ICSD-II) A. 眠困難 睡眠維持困難 ( 中途覚醒 ) 早朝覚醒 慢性的に 回復性または睡眠の質の悪さの訴えがある小児では睡眠困難がしばしば養育者から報告され 就寝時のぐずりや 1 人で眠れないなどのこともある B. 上記の睡眠困難は 睡眠にとり適切な状況 環境にかかわらずしばしば生ずる C. 患者は夜間睡眠困難と関連した日中機能障害を以下の少なくとも 1 つの形で報告する 1) 疲労感 不快感 2) 注意力 集中力 記憶力の低下 3) 日中の眠気 4) 社会的 職業的機能低下 または学業低下 5) 気分の障害またはいらいら感 6) 動機づけ ( モチベーション ) 活動性 積極性の減弱 7) 仕事のミスや運転中の事故のおこしやすさ 8) 睡眠不足による緊張 頭痛 胃消化器症状 9) 睡眠についての心配 悩みなど マイナートランキライザー 抗不安薬 ( 精神安定剤 ) 睡眠導入剤に分類される薬剤 大多数がベンゾジアゼピン (Benzodiazepine;BDZ) 系の薬剤 具体的なマイナートランキライザーの商品名 BDZ 系抗不安薬 : デパス ソラナックス ( コンスタン ) セルシン ( ホリゾン ) ワイパックス リーゼ メイラックス セパゾン レキソタン ランドセン その他 BDZ 系睡眠導入剤 : ハルシオン ユーロジン ロヒプノール ( サイレース ) ベンザリン ( ネルボン ) レンドルミン リスミー ロラメット ( エバミール ) その他非 BZD 系睡眠導入剤 : マイスリー アモバン 4

5 マイナートランキライザーの薬理作用 抗不安作用 催眠作用 抗てんかん作用 筋弛緩作用などの薬理作用がある しかし 抗うつ薬 ( うつ病治療薬 ) 気分安定薬 ( 躁うつ病治療薬 ) 抗精神病薬 ( 統合失調症治療薬 ) などの治療薬とは異なり 精神疾患の治療薬ではない ( 服用しても病気は治らない ) つまり 各種精神疾患の治療に際しては一時的 補助的にのみ用いる薬剤である 日本では他の先進国と比べマイナートランキライザーの処方が圧倒的に多いことが指摘されている マイナートランキライザーの問題点 1) 短時間作用型のデパス ソラナックスの依存 乱用 短時間作用型薬剤は短時間で効果が切れるので服用回数が次第に増えて依存 乱用に至る危険性がある 他の薬剤と比べ依存行動に走り精神的依存を生じる 2) 眠気 記憶障害 集中力の低下仕事や勉強において記憶障害によりケアレスミスを生じる 3) 若年者の大量服薬の危険性大量服用により意識障害を生じて 救急病院 ICUへ搬送される危険性がある 特に境界性人格障害患者や手首自傷患者では興奮 暴力 自殺企図などの逸脱行動を促す危険性 4) 奇異反応不安を軽減する目的で使用しても 逆に焦燥感 易怒性 感情易変性が強まる場合がある 5) 高齢者における物忘れ高齢者 ( 特に脳卒中患者 ) に使用すると物忘れを助長し 認知症の悪化 せん妄の誘発の危険性が高い 6) 高齢者におけるふらつき 転倒筋弛緩作用のためふらつきを生じやすく 転倒して骨折する危険性がある 7) アルコールとの併用は禁止アルコールと併用すると記憶障害 奇異反応を生じやすくなる 8) 自動車運転は禁止集中力が低下するため事故を起こしやすくなる 9) 夜間摂食障害と健忘ハルシオン マイスリーでは夜間に過食し それを翌日思い出せないというエピソードが頻発する P117,118 P120 5

6 マイナートランキライザーの処方指針 1) 脳卒中患者 認知症患者には一切処方しない 2) 依存 乱用を生じやすい短時間作用型のデパス ソラナックスは処方しない 3) ハルシオン マイスリーは処方しない 4) 処方が必要な場合には長時間作用型の薬剤 ( メイラックス ランドセン ) を a) できるだけ少量 b) できるだけ短期間に限って処方する 処方しても可能な限り短期間で減量 中止するよう心がける 5) 新たなマイナートランキライザー依存患者は絶対に作らない ベンゾジアゼピン骨格 6

7 睡眠薬 睡眠導 剤 安定剤の違い 睡眠薬の適正な使用と休薬のための診療ガイドライン 睡眠導 剤と睡眠薬の間に本質的な違いはありません 睡眠導 剤という名称は睡眠薬のなかでも作用時間が短いタイプの薬剤の総称として便宜的に付けられたものです 睡眠薬の作用時間 ( 効果の持続時間 体から消えてゆく時間 ) はさまざまで 症状の強さや特徴により使い分けられます これに対して ( 精神 ) 安定剤は抗不安薬とも呼ばれ 不安症状の緩和を目的として用いられます 睡眠薬にはベンゾジアゼピン系睡眠薬 ベンゾジアゼピン系睡眠薬 メラトニン受容体作動薬などがあります ベンゾジアゼピン系薬物は多種類あり それぞれ不安や緊張を緩和する作用 眠気を催す作用 ( 催眠作用 ) 筋肉をほぐす作用の強さが異なります ベンゾジアゼピン系薬物の中でも催眠作用が強いものが睡眠薬として 催眠作用が 較的少なくて不安や緊張の緩和作用が強いものが抗不安薬として使用されています 抗不安薬は就寝前の緊張をほぐして眠りやすくするために睡眠薬代わりに用いられることもあります 睡眠薬の効果 睡眠薬の適正な使用と休薬のための診療ガイドライン 勧告 各睡眠薬の消失半減期には大きな違いがあり 不眠症状のタイプ 患者の臨床的背景などを考慮して慎重に薬剤を選択すべきである 推奨グレード A ベンゾジアゼピン系および ベンゾジアゼピン系睡眠薬の間で短期的効果には大きな差はないが 期服用時の効果の持続性 ( 耐性不形成 ) は ベンゾジアゼピン系睡眠薬でのみ示されている バルビツール酸系および バルビツール酸系睡眠薬は深刻な副作用が多く 現在はほとんど用いられない ベンゾジアゼピン系睡眠薬に 較して ベンゾジアゼピン系睡眠薬では副作用の頻度は低いが ふらつきにはなお留意する必要がある メラトニン受容体作動薬はもっとも安全性が高く 高齢者や基礎疾患がある患者など副作用 有害事象のハイリスク患者でも用いやすい 推奨グレード B 7

8 睡眠薬の頓用 睡眠薬の適正な使用と休薬のための診療ガイドライン 不眠が 較的軽症で 睡眠薬を少量だけ服用している方の場合には 必ずしも睡眠薬を定期的に毎晩服用せずに 眠りにくい夜だけ頓用しても不眠症状が悪化しないことが知られています ただし このような頓用法の効果は 部の睡眠薬についてだけ確認されているだけで すべての睡眠薬について通用するか確かめられていません また 不眠が重症な時 多剤服用時には 休薬した夜に不眠が悪化する可能性があるため頓用法は避けたほうが良いでしょう 睡眠薬を減らすときには緩やかに計画的に行うことが大事だとされています 頓用法を試すときには 医師と相談して睡眠薬の種類や服用方法を決めるようにしましょう 睡眠薬の追加頓用 睡眠薬の適正な使用と休薬のための診療ガイドライン 睡眠薬には寝付きを良くする作用もありますが 翌日に眠気が残る 頭の働きを悪くする ふらつくなどの持ち越し効果という副作用もあります なかなか寝付けない場合や 度寝ても目が覚めてしまったときに頓服で睡眠薬を使いたい場合があるかもしれませんが 遅い時刻に内服すると翌日にこれらの持ち越しを生じる危険性が高くなります 作用時間が最も短い睡眠薬であっても 服用後 6 7 時間は眠気や頭の働きの低下が持続することが示されています 従って 翌朝に睡眠薬が残らないようにするためには 起床時刻より 6 7 時間前 ( 午前 8 時起床なら午前 1 2 時 7 時起床なら午前 0 1 時 ) までとし もう少し遅くなる場合には錠剤を半分にして使うなどをお勧めします また 就床前に睡眠薬を内服した上に頓服を追加で内服する場合には翌日に持ち越しが更に強くなる可能性があるので注意が必要です 8

9 ストレスや精神疾患が原因の不眠 睡眠薬の適正な使用と休薬のための診療ガイドライン うつ病などの精神的な病気でも ストレスを強く感じている場合でも しばしば不眠が生じます ストレスや精神的な病気に伴う不眠に対する睡眠薬の効果は その原因によって異なります うつ病の不眠に対して睡眠薬は効果的です 睡眠薬で不眠に対処することが抗うつ薬の治療効果を高めることが知られています 強いストレスが原因で起こる心的外傷後ストレス障害 (PTSD) に伴う不眠には睡眠薬はあまり効果がないと言われています ただし 不眠が著しい場合には不安や苦痛を緩和するため睡眠薬を使用する場合もあります アルコール依存症に伴う不眠では睡眠薬は睡眠薬の副作用が生じやすく また睡眠薬に対する依存がおこってしまう可能性が高いため睡眠薬で対処することはお薦めできません 不眠症状が続く場合には 主治医や産業医 睡眠専門医に相談しましょう 脳神経疾患を有する患者さんの不眠 睡眠薬の適正な使用と休薬のための診療ガイドライン 脳神経疾患 ( 脳卒中 認知症 パーキンソン病など ) を有する患者さんの不眠に対する薬物治療の効果と安全性を検討した大規模な臨床試験はなく 治療方針について確 された見解は得られていません 脳神経疾患の患者さんでは睡眠薬の効果が得られにくいことや 副作用が出やすいことがあります そのため メリット ( 不眠を治したときの心身への好影響 ) とデメリット ( 薬物療法のリスク ) を 較した上で 治療を行うか判断します 不眠の原因となっている脳神経疾患の治療を進めつつ 安全性に十分配慮すれば 睡眠薬を服用してよいでしょう 9

10 認知症の不眠や昼夜逆転に睡眠薬 睡眠薬の適正な使用と休薬のための診療ガイドライン 認知症では中途覚醒や早朝覚醒など不眠症状がしばしばみられるほか 午睡が増え 昼夜逆転に陥るなど睡眠リズムが乱れます また 不眠に伴って夜間徘徊やせん妄 ( 意識混濁による興奮 ) などの異常行動もみられます しかし 認知症の不眠や異常行動に対して十分に有効で かつ安全な薬物療法はありません 睡眠薬や抗精神病薬などの催眠鎮静系向精神薬の効果は限定的で 期間服用すると むしろ過鎮静のため午睡が増加することがあります また 転倒や 折 健忘などの副作用の危険性が高まるため高用量 多剤併用や 期服用は避けるべきです 認知症でみられる睡眠障害は 不眠のほかに 睡眠時無呼吸症候群 レストレスレッグス症候群 睡眠 覚醒リズム障害 レム睡眠行動障害など多様であるため 不眠治療イコール睡眠薬処方と安直に考えず 正しい診断を受けることが大事です 抗ヒスタミン薬の使用 睡眠薬の適正な使用と休薬のための診療ガイドライン 抗ヒスタミン薬は 痒みを軽減し 睡眠中の掻く行為による皮膚のダメージを防ぐ目的で 広く用いられています 抗ヒスタミン薬には眠気 ( 副作用 ) の強いものと弱いものがあります 痒み止め効果が強い薬は眠気が強いと考えられる 潮がありますが 両者は相関しないことがわかっています 痒みによる不眠に対して 挙両得のように眠気の強い抗ヒスタミン薬が用いられることがありますが そのような治療法が本当に有効かつ安全なのか十分解明されていません なぜなら 眠気の強い抗ヒスタミン薬を服用しても痒みが十分に消えず むしろ翌日に眠気が残り仕事や学業に支障をきたすなどの副作用が目 つことがあるからです 眠気を自覚しなくても 集中力 判断力 作業能率が低下することもあります 方で 眠気の少ない抗ヒスタミン薬によって痒みが和らぐことで よく眠れるようになり 翌日の活動状態もよくなることも知られています 抗ヒスタミン薬を服用した時には 痒みが十分に和らいでよく眠れているか また服薬翌日の日中の活動に影響が出ていないか 主治医に伝えて下さい 10

11 不眠治療に用いられる主たる睡眠薬リスト 睡眠薬の適正な使用と休薬のための診療ガイドライン 分類 般名商品名作用時間半減期用量 (mg) メラトニン受容体作動薬ラメルテオンロゼレム 1 8 ゾルピデムマイスリー 2 5~10 ベンゾジアゼピン系 ゾピクロンアモバン超短時間作用型 4 7.5~10 エスゾピクロンルネスタ 5~6 1~3 トリアゾラムハルシオン 2~ ~0.5 エチゾラム デパス 6 1~3 ブロチゾラム レンドルミン ~0.5 短時間作用型 リルマザホン リスミー 10 1~2 ロルメタゼパム エバミール ロラメット 10 1~2 ベンゾジアゼピン系 ニメタゼパム エリミン 21 3~5 フルニトラゼパム サイレース ~2 エスタゾラムユ ユーロジン 中間用型 24 1~4 ニトラゼパム ベンザリン ネルボン 28 5~10 クアゼパム ドラール 36 15~30 フルラゼパム ダルメート 65 10~30 長時間作用型 ハロキサゾラム ソメリン 85 5~10 不眠症治療薬 ( 睡眠薬 ) の歴史 11

12 GABA 受容体作動薬 (GABAの働きを強める薬) P114 脳の興奮を抑える GABA( ガンマアミノ酪酸 ) という神経伝達物質の働きを促すことによって 脳の活動を休ませて眠りへと導きます お薬の構造から ベンゾジアゼピン系睡眠薬 と 非ベンゾジアゼピン系睡眠薬 に分けられ 不眠症の症状や患者さんの生活状況などの背景に応じて使い分けられています メラトニン受容体作動薬 ( メラトニンと同じ働きをする薬 ) メラトニンは 体内時計の調節に関係し 睡眠と覚醒のリズムを調節する働きがあるホルモンの一つです メラトニン受容体作動薬は 脳内のメラトニン受容体に作用し 体内時計を介することによって 睡眠と覚醒のリズムを整え 睡眠を促します 12

13 ラメルテオン ( ロゼレム ) 併用禁忌 ( 併用しないこと ) 薬剤名等フルボキサミンマレイン酸塩 ( ルボックス デプロメール ) 併用注意 ( 併用に注意すること ) 薬剤名等 CYP1A2 阻害剤キノロン系抗菌薬等 CYP2C9 阻害剤フルコナゾール ( アゾール系抗真菌薬 ) 等 CYP3A4 阻害剤マクロライド系抗菌薬等ケトコナゾール ( アゾール系抗真菌薬 ) 等 CYP 誘導剤リファンピシン ( 結核治療薬 ) 等アルコール ( 飲酒 ) 重大な副作用アナフィラキシーその他の副作用精神神経系めまい 頭痛 眠気 悪夢 皮膚発疹消化器便秘 悪心内分泌プロラクチン上昇その他倦怠感 覚醒を維持するオレキシンの働きを抑えて眠りに導く オレキシン は 起きている状態を保ち 安定化させる ( 覚醒を維持する ) 脳内の物質です オレキシン受容体拮抗薬は その オレキシン の働きを弱めることによって眠りを促す 新しいタイプのお薬です 脳の覚醒に関わるシステムを抑制することによって 脳の状態が覚醒から睡眠に切り替わることを助け 自然な眠りへと導きます 13

14 スボレキサント ( ベルソムラ ) 主な副作用や注意点精神神経系症状眠気 頭痛 めまい 悪夢などがあらわれる場合がある全身症状疲労などがあらわれる場合があるイトラコナゾール ( 商品名 : イトリゾールなど ) やクラリスロマイシン ( 商品名 : クラリシッド クラリスなど ) などとの併用禁忌 ( 禁止 ) に関して上記薬剤などの影響で 本剤の代謝が阻害され本剤の作用が著しく増強する可能性があるため原則として併用しない 14

第二問 : 睡眠障害 ( 不眠症 ) の種類は大きく分けて 入眠障害 中途覚醒 熟眠障害 早朝覚醒 の四つがあります それぞれの種類についてどのような症状であるか それぞれの図を参考に説明 してください 入眠障害 床についてもなかなか寝付けない症状が入眠障害である 日常的に 1 時間以上眠れずに苦痛

第二問 : 睡眠障害 ( 不眠症 ) の種類は大きく分けて 入眠障害 中途覚醒 熟眠障害 早朝覚醒 の四つがあります それぞれの種類についてどのような症状であるか それぞれの図を参考に説明 してください 入眠障害 床についてもなかなか寝付けない症状が入眠障害である 日常的に 1 時間以上眠れずに苦痛 睡眠障害 : 不眠症 ( 解答 ) テストは難しめに作成しています テキストや講義 解答と照らし合わせて復習していただけれ ばと思います なお 採点を目的としていないので点数は設定していません また 記述式の解答は答えが一つとは限りません 私の答案よりも良い解答があることは十分に 考えられますので 参考解答として認識していただければと思います 第一章. 睡眠障害 ( 不眠症 ) とは 第一問 : 睡眠に関する基礎知識について正しいものには

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