第71回日本産科婦人科学会学術講演会専攻医教育プログラム3 不育症習慣流産とは生殖内分泌不育症 2回以上の流産や死産の既往がある場合妊娠22週以降の胎内死亡や死産歴も包括生化学妊娠は含めないが今後の検討課題不育症の診断と治療異所性妊娠や絨毛性疾患は除外神戸大学大学院医学研究科

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おきまさいちぞの
4 years ago
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第71回日本産科婦人科学会学術講演会専攻医教育プログラム3 不育症習慣流産とは生殖内分泌不育症 2回以上の流産や死産の既往がある場合妊娠22週以降の胎内死亡や死産歴も包括生化学妊娠は含めないが今後の検討課題不育症の診断と治療異所性妊娠や絨毛性疾患は除外

妊娠22週未満の流産を - Implantation failure is excluded 3回以上繰り返す European Society of Human Reproduction and Embryology, 2017 産科婦人科用語集用語解説集改訂第3版 /

1 第71回日本産科婦人科学会学術講演会専攻医教育プログラム3 不育症習慣流産とは生殖内分泌不育症 2回以上の流産や死産の既往がある場合妊娠22週以降の胎内死亡や死産歴も包括生化学妊娠は含めないが今後の検討課題不育症の診断と治療異所性妊娠や絨毛性疾患は除外神戸大学大学院医学研究科地域医療ネットワーク学分野 3% 神戸大学大学院医学研究科産科婦人科学分野 Recurrent pregnancy loss 反復流産 5% - Two or more clinical pregnancy losses 妊娠22週未満の流産を - Not necessarily consecutive. 2回以上繰り返す American Society for Reproductive Medicine, Two or more pregnancy losses including non-visualized pregnancy losses 習慣流産出口雅士 1% 妊娠22週未満の流産を - Implantation failure is excluded 3回以上繰り返す European Society of Human Reproduction and Embryology, 2017 産科婦人科用語集用語解説集改訂第3版 / 不育症管理に関する提言2019 (案) 習慣流産患者の予後神戸大学における不育症のリスク別頻度初診後の経過年数と一人以上の生児を得た症例の割合子宮異常 7% 高PRL血症 3% 甲状腺機能異常 7% ape陽性 6% 転座モザイク 4% 高NK活性 14% 全体抗リン脂質抗体陽性 10% 抗核抗体陽性 8% プロテインS低下 9% 初診時流産回数別初診時年齢別黄体機能低下原因不明 12% 13% 第XII因子低下 5% プロテインC低下 3% n= 年妊娠前の紹介かつ定期的経過観察例重複あり 3 4

2 5 6 APS10or HDP341 ESURE (Salim, et al. 2003) > (Chan et al., 2011) > > (Paradisi et al., 2014; Valle and Ekpo, 2013) 7 (Bane and Gillan, 2003) (Li et al., 2002) TCR (Laurino et al., 2005) (Toth et al., 2010) 8 7 8

3 (Franssen TSH 10mU/L TSH -10mU/L TSH 2.5mU/L- 9 { { atpo (+) atpo (-) atpo (+) atpo (-) /21 21 et al., 2005) 13q 13q (Stephenson et al., 2002; Ozawa et al., 2008; Sugiura-Ogasawara et al., 2008) (Jauniaux et al., 2006) (Ikuma S et al., 2015)

13 14 BML 99%ile LSI 99%ile LA 1.2 No Data LA SRL 99%ile 1.3 6.2 1.24 acl-β2gpi 1.9 1.8 U/mL acl-igg 14 10.2 U/mL acl-igm 9 9 U/mL 13 14 (Empson et al., 2002) 15 (Girardi et al.

4 13 14 BML 99%ile LSI 99%ile LA 1.2 No Data LA SRL 99%ile acl-β2gpi U/mL acl-igg U/mL acl-igm 9 9 U/mL (Empson et al., 2002) 15 (Girardi et al., 2004) 16 LDA placebo or usual care LDA+Hep LDA LDA+Hep LDA+Hep (high dose) (low dose) PSL+LDA LDA or placebo PSL+LDA Relative risk LDA+Hep (Empson et al., 2002) LDA+Hep LDA LDA+UFH LDA LDA+LMWH LDA+UFH Relative risk (de Jesus GR et al., 2014) (ESURE2017, our data) 15 16

17 18 抗リン脂質抗体症候群の治療管理指針凝固異常と不育症抗リン脂質抗体症候群合併妊娠の診療ガイドライン 2016より引用一部改変 AMED研究不育症の原因解明予防治療に関する研究を基にした不育症管理に関する提言 2019 (案) 遺伝性血栓素因以下の遺伝子変異は習慣流産妊娠高血圧腎症死産歴のある患者により高頻度に見られる (Rodger et al.

, 1996) 欧米人に多い①②はメタアナリシスでも不育症との関連が確認されたが前方視的検討では病因となることは示されていない 17 18 19 凝固異常と不育症凝固異常と不育症治療本邦で問題となるのは専らヘパリンもアスピリンも有効性の根拠には乏しい PS低下日本人のPS欠損の頻度は約2%で欧米人の約10倍不育症 OR 15 (95%CI 0.99-217) 死産OR 7 (1.

5 17 18 抗リン脂質抗体症候群の治療管理指針凝固異常と不育症抗リン脂質抗体症候群合併妊娠の診療ガイドライン 2016より引用一部改変 AMED研究不育症の原因解明予防治療に関する研究を基にした不育症管理に関する提言 2019 (案) 遺伝性血栓素因以下の遺伝子変異は習慣流産妊娠高血圧腎症死産歴のある患者により高頻度に見られる (Rodger et al., 2008) ① 第V因子ライデン変異 ② プロトロンビン(G20210A)変異 ③ アンチトロンビン欠損 ④ プロテインC欠損 < ⑤ プロテインS欠損 (Preston et al., 1996) 欧米人に多い①②はメタアナリシスでも不育症との関連が確認されたが前方視的検討では病因となることは示されていない凝固異常と不育症凝固異常と不育症治療本邦で問題となるのは専らヘパリンもアスピリンも有効性の根拠には乏しい PS低下日本人のPS欠損の頻度は約2%で欧米人の約10倍不育症 OR 15 (95%CI ) 死産OR 7 (1.3-43) Rey et al., 2003 本邦では9割が10週未満の初期流産患者本邦でも不育症の関連について相反する報告 - 関連あり LDA有効低分子量ヘパリン (LMWH) は有効とするメタアナリシスも (Ghosh et al., 2008; Brenner et al., 2005) あるが近年は無効とするものが多い (Laskin et al., 2009; Skeith et al., 2016) - 無関係 Matsukawa et al., 第XII因子低下不育症リスクとしての報告も多いが第XII因子欠損マウスは生殖能正常ヒトでも妊娠分第XII因子は組織の修復や血管新生にも関わる成長因子としても働く低用量アスピリン (LDA) についてはさらにエビデンスがない (de Jong et al., 2014) (AMED不育症研究班のデータベース解析) AMED不育症研究班のデータベース解析ではPS低下第XII 因子低下例ともにLDAで生児獲得率上昇例の報告血栓歴があれば抗凝固療法は必須 Sato et al., 2018 EGF領域を認識する抗PS抗体や抗第XII因子抗体が関連? Inomo et al., 2008 EGFは胎盤血管新生に関わる/ EGF系の破綻はHDPと関係するとの報告 19 20

(Gomaa et al., 2014) (de Jong et al., 2014) Cochrane Database Syst Rev, 2008 2013 (Haas & Ramsey) (A Coomarasamy et al., 2015) 21 22 21 22 (Li et al.

6 (Gomaa et al., 2014) (de Jong et al., 2014) Cochrane Database Syst Rev, (Haas & Ramsey) (A Coomarasamy et al., 2015) (Li et al., 2012) (Kolte et al., 2015) Tender Loving Care (TLC) 23 TLC 74% (TLC) vs 49% (TLC) p=0.002 Clifford et al., 1997 fuiku.jp/douga/index.html

7 25 TLC (van den Berg et al., 2012) TLC Pregnancy Loss 21trisomy ESHRE2017GL array CGH 25

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