日本胆道学会機関誌第23巻第2号

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1 UGT1A1 UGT1A1 6 UGT1A6 2 UGT1A7 3 α l l δ α α α

2 図 1 肝細胞のビリルビン代謝と輸送の模式図胆汁酸の膜輸送蛋白等も一緒に示す.NTCP:Na + /taurocholateco-transportingprotein,oatp:organicanion-transportingpolypeptide,mrp:multidrug resisitance-associatedprotein,bsep:bilesaltexportpump,fic1:progressivefamilialintrahepaticcholestasistype1(byler 病 ) にて欠損している ABC トランスポーター,MDR:multidrugresistancegeneproduct,UGT1A1: UDP-glucuronosyltransferase1A1,GSTα:glutathioneS-transferaseα,3α- HSD:3α-hydroxysteroiddehydrogenase. α α α αα β

3 δ 図 2 肝細胞のビリルビン代謝酵素, 細胞内及び細胞膜の輸送蛋白発現に及ぼす各種核因子, 核内レセプターの影響 RXR:retinoidX receptor,rar:retinoicacidre ceptor,shp:smalheterodimerpartner,arnt: Ahrnucleartranslocator. 他は本文を参照. 多くの核内受容体が RXR と heterodimer を作ってトランスポーターや酵素の遺伝子を調節している. 点線は heterodimer 形成を示す.SHP は HNF4 に抑制的に作用する. δ δ l UGT1A1 UGT1A1 UGT1A1 28 UGT 1A UGT1A1 UGT1A13P UGT 1A2P 1A11P 1A12P 1A13P UGT1A1 UGT1A1 * 6 UGT1A6 UGT1A7 UGT 1A6 2 UGT1A7 3 UGT1A7 * 3 UGT1A1 * 6

4 図 3 UGT1A1,UGT1A6,UGT1A7 多型間の連鎖不均衡 12) 連鎖不均衡の程度を D 値にて示す.UGT1A1 の G71R 多型 (UGT1A1 * 6) は UGT1A6,UGT1A7 の多型と高率に連鎖している. 一方,UGT1A1 の TATA box の A (TA)7TAA 多型 (UGT1A1 * 28) は余り連鎖していない. 因みに, UGT1A6 * 2 は図中の 2 つのアミノ酸置換の,UGT1A7 * 3 は 3 つのアミノ酸置換の, それぞれ重複したアイソザイム遺伝子で, 酵素活性の著明低下を来す. γ δ δ δ δ 表 1 高直接ビリルビン血症の分類 1 肝細胞障害性黄疸ウイルス肝炎, 急性肝不全, 肝硬変, 自己免疫性肝炎, 薬物性肝障害, うっ血肝など 2 肝内胆汁うっ滞胆汁うっ滞型のウイルス肝炎 薬物性肝障害, 敗血症,Weil 病, 原発性胆汁性肝硬変, 原発性硬化性胆管炎, 進行性家族性肝内胆汁うっ滞 1,2,3 型, 良性反復性肝内胆汁うっ滞 1,2 型, 妊娠性胆汁うっ滞, 先天性胆道閉鎖症,Alagile 症候群など 3 肝外胆汁うっ滞 ( 閉塞性黄疸 ; 肝門部から Vater 乳頭までの閉塞による黄疸 ) 総胆管結石, 胆道系の炎症,Mirizzi 症候群, 総肝管 総胆管 Vater 乳頭部 膵頭部の癌など 4 体質性黄疸 Dubin-Johnson 症候群,Rotor 症候群

5 表 2 薬物性肝障害診断における肝細胞障害型と胆汁うっ滞型の病型分類 肝細胞障害型 ALT> 2N & ALP<= N または ALT 比 /ALP 比 >= 5 胆汁うっ滞型 N>= ALT & ALP> 2N または 2>= ALT 比 /ALP 比混合型 ALT> 2N & N> ALP かつ 5>ALT 比 /ALP 比 > 2 ( 症例の例示 ) 症例 1:60 歳女性. 結核性頸部リンパ節炎に対して投与したリファンピシンと INH により肝障害を発症.AST( 単位 IU/L, 以下同様 )1300 ( 基準値上限 40, 以下同様 ),ALT(IU/L)1250(35),ALP(IU/L)900 (340),γ-GTP(IU/L)460(37), 総ビリルビン (mg/dl)9.9(1.1).alt 比 / ALP 比 = 35.7/2.65=13.5 であるので, 表から 肝細胞障害型 に分類する. 症例 2:57 歳女性. バセドウ氏病に処方されたチアマゾールにて肝障害を発症.AST(IU/L)95(40),ALT(IU/L)93(35),ALP(IU/L)1360(340), γ-gtp(iu/l)395(37), 総ビリルビン (mg/dl)14.0(1.1).alt 比 /ALP 比 = 2.66/4=0.665 であるので, 表から 胆汁うっ滞型 に分類する. 表 3 遺伝子異常と肝内胆汁うっ滞 変異遺伝子 ( 病態 ) FIC1( ATP8B1) * ( 胆汁酸の胆汁中排泄障害 ) BSEP( ABCB11) * ( 胆汁酸の胆汁中排泄障害 ) MDR3( ABCB4) ( リン脂質の胆汁中排泄障害 ) FXR ( 各種膜輸送蛋白の発現障害 ) 一次胆汁酸合成酵素遺伝子 ( 異常胆汁酸の生成により毛細胆管膜の胆汁酸輸送が障害される ) JAG1 ( 肝内胆管末梢枝の発達障害 ) 発症する胆汁うっ滞 進行性家族性肝内胆汁うっ滞 (PFIC)1 型, 良性反復性肝内胆汁うっ滞 (BRIC)1 型, 妊娠性肝内胆汁うっ滞 (ICP) PFIC2 型,BRIC2 型, ICP(ABCB4 変異と共存 ) PFIC3 型,ICP ICP 肝内胆汁うっ滞 Alagile 症候群 ( 肝内胆管形成不全症 ) * γ-gtp は正常範囲.PFIC1,BSEP,MDR3 は毛細胆管膜上の ATP 依存性輸送蛋白で, それぞれアミノリン脂質 ( フォスファチジルセリン, フォスファチジルエタノールアミン ) の細胞膜外膜から内膜への膜内輸送 (flippase 作用 ), 胆汁酸の輸送, リン脂質 ( フォスファチジルコリン ) の細胞膜内膜から外膜への膜内輸送 (flippase 作用 ) を司る.FXR は核内オーファンレセプター.JAG1(jagged1) は Notchreceptor のligand でありさまざまな細胞の分化 発育に関与する.PFIC1 の異常 ( 欠損 ) による胆汁酸の胆汁中排泄障害発現の機序の詳細は充分解明されていない. l

6 図 4 毛細胆管膜局在する MRP2(ABCC2) による薬物などの輸送 1) -glc: グルクロン酸抱合型,-sul: 硫酸抱合型, -SG: グルタチオン抱合型 MRP2 β α

7 UGT1A1 6 UGT1A1 28 UGT1A6 UGT1A7 UGT1A1 UGT1A1 6 UGT1A6 2 UGT1A7 3 JJBA

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