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1 急性肝不全で発症する自己免疫性肝炎 自己免疫性急性肝不全の非移植生存率は特に悲惨である (<25%). 自己免疫性急性肝不全は, コルチコステロイドに反応すると予想される. しかし我々の研究では, 自己免疫性急性肝不全の患者において, コルチコステロイドの延命効果は確認できなかった. 非移植生存率が過去 30 年間で改善した理由は, 主に重症期の管理が改善したのが理由である. 自己免疫性急性肝不全に対するグルココルチコイド投与は, 初期の研究では効果がないどころか悪影響があるとされ, 現在でも有効性の評価は定まっていない. 現在までに行われた最多数の症例研究では, コルチコステロイドは有害な可能性があり, 肝移植の周術期の感染症リスクを高める危険性がある, と結論付けた. 単変量解析では, ステロイドの使用により非移植生存率がわずかに改善する可能性が示された. しかし,MELD スコアが高い患者にコルチコステロイドを使用すると, 全生存率が低下する. 人工呼吸と MELD 高値は非移植生存率を有意に低下させたが, 一方で ALT が高いと非移植生存率が有意に改善した. 自己免疫性急性肝不全は, 古典的な自己免疫性肝炎とは異なる病態なのかもしれない. 或いはコルチコステロイドを投与するにはあまりに進行した段階なのかもしれない. その点,ALT 値が高い患者の生存率が良いのは, 肝臓の再生能力が残っているためかもしれない. 原因不明の急性肝不全の患者の肝生検組織は自己免疫性肝炎の特徴を持っている. ヒト及び動物モデルにおいて, 急性肝不全の発症に自然免疫系が重要な役割を果たすことが判明した. Steroid use in acute liver failure. Hepatology. 2014;59 :

2 MELD 高値 ( 重症 ) 群ほどステロイド (-) の生存率が良い ステロイド (+) ステロイド (-) 全生存率非移植生存率全生存率非移植生存率全生存率非移植生存率全生存率非移植生存率 1~25% 26~50% 51~75% 76~100% MELD 四分位 ステロイド有無による, 急性肝不全の MELD 四分位別の全生存率と非肝臓 薬物性以外の急性肝不全はステロイド (-) の方が全生存率が高い 自己免疫性肝炎と原因不明群は非移植生存率が低い ステロイド (+) ステロイド (-) 全生存率非移植生存率全生存率非移植生存率全生存率非移植生存率全生存率非移植生存率 全体自己免疫性肝炎薬物性原因不明 急性肝不全の原因 ステロイド有無による, 急性肝不全の原因別の全生存率と非肝臓移植生存率 2

3 劇症肝炎患者が発生した場合に, 緊急で検査すべき項目 ウイルス検査 血清検査 生化学 / 免疫検査 薬物 / 毒素検査 心臓, 呼吸器の検査 画像検査 血液学的検査 組織診断 3

4 稀な原因の劇症肝炎の診断に役立つ項目 臨床兆候 自己免疫性肝炎 若い女性ガンマグロブリン >2g/dL 劇症肝炎の他の原因がない組織学的に顕著なリンパ球浸潤 ( 経頸静脈肝生検 ) 単純ヘルペス肝炎免疫低下状態の患者 ( 時に正常免疫 ) 高熱 白血球減少 皮膚や生殖器の病変アミノトランスフェラーゼの顕著な上昇劇症肝炎の一般的な原因の除外 帯状疱疹ウイルス免疫抑制状態 ( ただし正常免疫の患者でもあり得る ) 腹部や背中の強い痛み発熱 悪寒 倦怠感 疲労感皮膚病変の存在アミノトランスフェラーゼの顕著な上昇 Wilson 病 腫瘍性病変の転移や浸潤 若年成人や子供 肝疾患の家族歴クームス陰性溶血 ALP/T.Bil AST/ALT 低値 ロダニンテスト陽性 可能なら肝組織像 ( 経頸静脈肝生検 ) カイザー フライシャー輪の存在 ( スリットランプ ) 劇症肝炎の他の原因がない 肝腫大 リンパ節腫脹白血球減少症 ± 血小板減少症 ± 貧血劇症肝炎の他の原因がない組織学的検査で腫瘍細胞の証明 ( 経頸静脈肝生検 ) 低酸素性 / 虚血性心不全の既往 ( ない場合もある ) 肝障害心臓 循環不全 または呼吸不全の臨床兆候不整脈血清アミノトランスフェラーゼ値の劇的かつ一過性の上昇 ( 少なくとも正常上限の 20 倍 ) LDH の増加 AST>ALT 腎不全他の原因による肝細胞壊死の除外 ( ウイルス 薬剤 ) 熱中症運動時の肉体疲労や高体温 暑い日 体温上昇 (>40.5 ) 疲労 吐き気 嘔吐 見当識障害 昏睡心肺機能不全 急性呼吸窮迫症候群 酸塩基又は電解質障害 腎不全 ( 横紋筋融解症 ) 毒キノコの肝障害第一段階 : キノコ摂取後の潜伏期 (6-12 時間 ) 悪心 嘔吐 痙攣性腹痛 下痢第二段階 : 臨床症状の改善 ( 摂取後 時間 ) 肝臓と腎臓の悪化第三段階 : 凝固障害 肝性脳症 急性 Budd-Chiari 症候群 腹水と肝うっ血 肝腫大と痛み超音波検査,CT で肝静脈のうっ血肝生検 : 中心静脈域のうっ血が特徴 Etiology and prognosis of fulminant hepatitis in adults. Liver Transpl Oct;14 Suppl 2:S

5 ステロイドにより回復 or 死亡の自己免疫性劇症肝炎の PT,ALT,T.Bil の経過 回復患者 死亡 or 肝移植患者 回復患者では 2 週間以内に改善がみられる 回復患者の ALT は高い T.Bil の改善は遅い 急性発症の自己免疫性肝炎の非重症例では,PT 値が保たれていても, その肝組織像には 95% の患者で帯状壊死を伴う高度な活動性が見られた.PT 値が低下した患者は, 非常に重症の進行した組織像 ( 亜広汎性ないし広汎性肝壊死 ) を示し, 肝細胞の再生能が低下している可能性が高く, 免疫抑制剤に抵抗性と考えられる. Czaja らの報告では, 死亡した患者はもっぱら, 組織所見で多小葉の崩壊が見られ, コルチコステロイド治療から 2 週間以内に改善しなかった場合に見られた. そうした患者は緊急の肝移植が必要である. 生存者でも, 肝機能, 特に T.Bil の改善は遅かった. この事実は, 感染性合併症を回避して肝臓移植に切り替える時間的猶予は, コルチコステロイドの投与から 2 週間であることを意味する. PT 値が低下した自己免疫性肝炎の患者は, 組織学的に非常に重症で進行した組織所見を示し, 肝細胞の再生能力は低下して, 免疫抑制療法に抵抗性である. Clinicopathological features of severe and fulminant forms of autoimmune hepatitis. J Gastroenterol. 2011;46:

6 劇症肝炎と遅発性肝不全の原因と予後の関係 ( 肝臓移植をしない場合 ) 原因 総数 急性型 劇症肝炎 亜急性型 遅発性肝不全 自己免疫性肝炎による急性肝不全は生存率が低い Fulminant hepatitis and late onset hepatic failure in Japan. Hepatol Res ;38 :

7 典型的な自己免疫性肝炎は, 門脈域を主体とする壊死炎症反応とインターフェース肝炎を組織学的特徴とし 多くの場合は小葉内 ( ゾーン 2 および 3) にも炎症が見られる. 中心静脈周囲の炎症が主体になるのは明らかに非典型的である 中心静脈周囲の帯状壊死炎症は 自己免疫性肝炎の早期, 重症, または急性発症を意味する可能性がある. これがいずれ典型的な門脈域主体の炎症に移行するのか, それとも中心静脈の炎症にとどまるのか, まだ判っていない. 自己免疫性の急性肝不全の肝組織像は 自己免疫性を示唆する 4 つの特徴に基づいて診断される. 特徴的な広汎性肝壊死 (42%) リンパ濾胞の存在 (32%) 形質細胞が豊富な炎症細胞浸潤 (63%) 中心静脈域の炎症 (65%) 7

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10,000 L 30,000 50,000 L 30,000 50,000 L 図 1 白血球増加の主な初期対応 表 1 好中球増加 ( 好中球 >8,000/μL) の疾患 1 CML 2 / G CSF 太字は頻度の高い疾患 32 白血球増加の初期対応 白血球増加が 30,000~50,000/μL 以上と著明であれば, 白血病の可能性が高い すぐに専門施設 ( ) に紹介しよう ( 図 1) 白血球増加があれば, まず発熱など感染症を疑う症状 所見に注目しよう ( 図 1) 白血球増加があれば, 白血球分画を必ずチェックしよう 成熟好中球 ( 分葉核球や桿状核球 ) 主体の増加なら, 反応性好中球増加として対応しよう ( 図

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MTX を使用している患者に発症するリンパ増殖性疾患は WHO 分類では 移植後リンパ増殖性疾患や HIV 感染に伴うリンパ増殖性疾患と類縁の Other iatrogenic immunodeficiency associated LPD に分類されている 関節リウマチの治療は 近年激変し 早期の 学位論文の内容の要旨 論文提出者氏名 市川理子 論文審査担当者 主査北川昌伸副査神奈木真理 東田修二 論文題目 Methotrexate/iatrogenic lymphoproliferative disorders in rheumatoid arthritis: histology, Epstein-Barr virus, and clonality are important predictors

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