序 皮 膚 リンパ 腫 分 類 は 世 界 的 なコンセンサスがとれた 理 解 しやすいものになってき ました. 長 年, 皮 膚 リンパ 腫 診 療 に 携 わってきたものとして,その 進 歩 には 隔 世 の 感 があり, 皮 膚 科 医 の 役 割 の 大 きさを 再 認 識 しています.その

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2 序 皮 膚 リンパ 腫 分 類 は 世 界 的 なコンセンサスがとれた 理 解 しやすいものになってき ました. 長 年, 皮 膚 リンパ 腫 診 療 に 携 わってきたものとして,その 進 歩 には 隔 世 の 感 があり, 皮 膚 科 医 の 役 割 の 大 きさを 再 認 識 しています.その 理 由 として,リンパ 腫 分 類 が 単 なる 細 胞 学 的 あるいは 病 理 学 的 診 断 だけではなく, 腫 瘍 細 胞 の 免 疫 学 的 形 質 や 遺 伝 子 検 査 が 臨 床 応 用 され, 診 断 のためには 皮 膚 所 見 を 含 めた 臨 床 症 状 や 経 過 観 察 が 不 可 欠 であることなどが 挙 げられると 思 われます. 特 に, 皮 膚 リンパ 腫 診 断 では, 皮 膚 所 見 からリンパ 腫 の 早 期 病 変 を 想 起 し, 次 い で 皮 膚 生 検 を 実 施 し,その 所 見 を 皮 膚 科 医 自 身 が 読 むというプロセスが 重 要 です. 皮 膚 リンパ 腫 の 早 期 病 変 の 病 理 診 断 は, 病 理 学 のエキスパートでも 迷 います.それ も 当 然 のことで,リンパ 腫 として 顕 性 化 するまでには, 炎 症 ( 反 応 性 )と 腫 瘍 化 の 境 界 の 病 態 が 存 在 しますし,たとえリンパ 腫 細 胞 が 発 生 してもリンパ 腫 としての 進 行 が 中 断 され 治 癒 に 向 かうこともあるはずです.そのような 場 合 には, 皮 膚 科 医 の 目 で 経 過 を 見 ながら, 必 要 に 応 じて 皮 膚 生 検 などの 検 査 を 実 施 する 以 外 に 正 確 に 病 態 をつかむことはできません. 皮 膚 リンパ 腫 治 療 は, 各 病 型 の 病 期 や 病 態 に 合 わせた 独 特 の 工 夫 があります. 卒 後 臨 床 研 修 必 修 化 の 成 果 の 一 端 でしょうか, 若 い 皮 膚 科 医 は CT, 超 音 波 検 査, MRI,PET/CT などの 画 像 診 断 に 慣 れています. 加 えて,リンパ 腫 治 療 に 用 いら れる 化 学 療 法 薬 の 使 用 法 や,その 薬 剤 から 予 期 される 副 作 用 の 予 測 や 支 持 療 法 など 一 通 りの 知 識 を 学 んでいます.そのため, 主 治 医 として 臆 することなく 皮 膚 リンパ 腫 診 療 にあたる 傾 向 があります.しかし, 同 時 に oncology の 進 歩 や 治 療 の 集 約 化 拠 点 化 が 進 められています. 進 行 期 あるいは 進 行 が 予 測 されるリンパ 腫 では, 放 射 線 科 や 血 液 腫 瘍 科 などとの 協 力 は 不 可 欠 です. 本 書 は, 他 診 療 科 の 先 生 方 にもご 執 筆 をいただき, 皮 膚 リンパ 腫 診 療 に 必 要 なエ ッセンスを 盛 り 込 みました.さらに 実 践 的 知 識 とエビデンスを 得 たい 場 合 には, 皮 膚 悪 性 腫 瘍 取 扱 い 規 約 と 診 療 ガイドラインを 活 用 していただくとよいと 思 います 年 10 月 専 門 編 集 岩 月 啓 氏 岡 山 大 学 大 学 院 医 歯 薬 学 総 合 研 究 科 皮 膚 科 学 分 野

3 13 Contents WHO Sézary 27 7 Sézary mycosis fungoides Sézary folliculotropic mycosis fungoides 99 Column B2 103 vii

4 22 pagetoid reticulosis granulomatous slack skin Sézary T adult T-cell leukemia/lymphoma primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma lymphomatoid papulosis T subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma NK/T extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type hydroa vacciniforme-like lymphoma T primary cutaneous T-cell lymphoma CD8 T primary cutaneous CD8 + aggressive epidermotropic cytotoxic T-cell lymphoma CD4 T primary cutaneous CD4 + small/medium T-cell lymphoma 35 T peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified viii

5 Contents 36 extranodal marginal zone lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue primary cutaneous follicle center lymphoma B primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg type B intravascular large B-cell lymphoma blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm Column MALT Column T ix

6 ISCL/EORTC References 233 Index 257 x

7 TEL ISBN Published by Nakayama Shoten Co., Ltd. Printed in Japan

8 各 論 21 毛 包 向 性 菌 状 息 肉 症 (folliculotropic mycosis fungoides) はじめに 毛 包 向 性 菌 状 息 肉 症 (folliculotropic mycosis fungoides)は, 表 皮 向 性 は 認 めないか,わずかしかみられない 一 方, 毛 包 向 性 に 異 型 リンパ 球 が 密 に 浸 潤 する 菌 状 息 肉 症 の 特 殊 なタイプである. WHO 分 類 第 4 版 で 正 式 に 記 載 されている 菌 状 息 肉 症 のバリアントで, ほかにパジェット 様 細 網 症, 肉 芽 腫 様 弛 緩 皮 膚 がある(Swerdlow ら, ) ). 1 毛 包 向 性 菌 状 息 肉 症 の 臨 床 像 A B C D E F A: 眉 毛 上 の 局 面. 組 織 学 的 には 毛 包 性 にムチン 沈 着 を 認 めた. B: 口 部 に 腫 瘤 を 形 成. C: 全 頭 脱 毛 があり, 毛 孔 性 角 化 を 認 める. D: 眉 毛 が 脱 毛. E,F: 背 部 には 毛 包 一 致 性 丘 疹 が 集 簇 し, 瘙 痒 を 伴 う. 99

9 2 毛 包 向 性 菌 状 息 肉 症 の 病 理 組 織 像 B A C A: 表 皮 向 性 はみられず, 毛 包 に 異 型 リンパ 球 が 密 に 浸 潤. 浸 潤 細 胞 は CD3 + CD4 + ( 挿 入 図 ). B,C: 毛 包 は 一 部 浮 腫 状 でムチン 沈 着 を 認 める(C:アルシアンブルー 染 色 ). 菌 状 息 肉 症 の 独 立 した 予 後 不 良 因 子 の 一 つである(Agar ら,2010 2) ). ムチン 沈 着 を 伴 うものと 伴 わないものがあり, 被 髪 部 では 脱 毛 を 生 じる. 100 臨 床 症 状 と 病 理 組 織 学 的 特 徴 菌 状 息 肉 症 の 比 較 的 まれなバリアントで, 頻 度 については 報 告 により 若 干 の 差 があるが, 数 %から 十 数 % 程 度 とされる. 臨 床 的 には 毛 包 一 致 性 丘 疹 が 集 簇 性 にみられる 場 合 や, 局 面 腫 瘤 を 形 成 し 被 髪 部 で 脱 毛 を 生 じうるほか(1), 多 彩 な 皮 膚 症 状 を 形 成 し う る (Muniesa ら,2010 3) ).また,しばしば(7 割 程 度 ) 瘙 痒 を 伴 う(Lehman ら, ) ). 病 理 組 織 学 的 に 表 皮 向 性 を 伴 ってもよいが, 異 型 細 胞 のほとんど,また は 多 くが 毛 包 に 浸 潤 するのが 特 徴 である(2). 従 来, 毛 包 にムチン 沈 着 を 伴 うタイプが 多 いとされていたが, 最 近 の 報 告 では 伴 わないタイプもみられることがわかり,ムチン 沈 着 を 病 理 組 織

10 21 毛 包 向 性 菌 状 息 肉 症 では 毛 包 性 丘 疹 や 局 面, 腫 瘤, 脱 毛 のほか, 囊 腫, 稗 粒 腫,コメド( 面 皰 ), 黄 色 腫 など 多 彩 な 皮 膚 症 状 を 呈 しうる(3). 3 毛 包 向 性 菌 状 息 肉 症 患 者 にみられた 多 彩 な 臨 床 像 A B C D E F A: 稗 粒 腫. B,C:コメド.C はそのダーモスコープ 像. D: 前 額 部 にみられた 局 面 と 黄 色 腫. E,F: 毛 包 性 丘 疹 は 過 角 化 を 呈 して, 棘 状 苔 癬 様 の 臨 床 像. 学 的 に 証 明 できるのは 50~70 % 程 度 とされる(Lehman ら,2010 4) ;Gerami ら,2008 5) ). 治 療 指 針 と 予 後 以 前 より 予 後 不 良 因 子 と 考 えられていたが,イギリスのグループから 後 ろ 向 き 研 究 ではあるが, 菌 状 息 肉 症 Sézary 症 候 群 1,502 例 の 検 討 で 多 変 量 解 析 の 結 果, 毛 包 向 性 菌 状 息 肉 症 は 毛 包 向 性 以 外 の 群 に 比 べて 独 101

11 文 献 は 巻 末 に 収 載 立 した 予 後 不 良 因 子 であることが 示 された(Agar ら,2010 2) ).ハザード 比 は 全 生 存 期 間 で 1.52(95 % 信 頼 区 間 :1.19~2.05), 疾 患 特 異 的 生 存 期 間 で 1.74(95 % 信 頼 区 間 :1.27~2.39)であった. まれな 疾 患 でランダム 化 比 較 試 験 は 存 在 せず,エビデンスの 確 立 した 治 療 法 は 存 在 しない. 通 常 の 菌 状 息 肉 症 に 準 じて 治 療 を 行 っていくが, 毛 包 に 沿 ったやや 深 い 浸 潤 であることを 考 えると, 早 期 から 光 線 療 法 を 使 用 しナローバンド UVB よりも PUVA が 有 用 で,さらにレチノイドやイ ンターフェロン α の 併 用 が 有 用 との 報 告 がある(Gerami ら,2008 5) ).また, わが 国 でも 治 験 が 進 行 中 であるが(2012 年 9 月 現 在 ),レチノイドの 一 種 であるベキサロテン(bexarotene)が 有 用 であるとの 報 告 も 散 見 され る(Muniesa ら,2010 6) ). 上 記 の 治 療 に 抵 抗 性 の 症 例 や 進 行 例 では 放 射 線 照 射 ( 広 範 囲 の 症 例 で は 全 身 電 子 線 照 射 )が 有 用 である.さらに 皮 膚 外 病 変 を 認 めるようにな ると 多 剤 併 用 化 学 療 法 も 施 行 されるが, 効 果 はしばしば 限 定 的 である. ( 濱 田 利 久 ) 102

12 21 Column B2 基 準 を 満 たす 毛 包 向 性 菌 状 息 肉 症 C A B D E F 1 B2 基 準 (Sézary 細 胞 が 末 梢 血 中 に 1,000/μL 以 上,クローン 性 増 殖 あり)を 満 たす 毛 包 向 性 菌 状 息 肉 症 の 症 例 A: 全 身 の 毛 包 一 致 性 丘 疹.B: 右 腋 窩 リンパ 節 腫 大.PET で FDG の 集 積 を 認 めた(SUV=3.24).C: 末 梢 血 中 の Sézary 細 胞.D, E: 初 診 から 17 か 月 の 経 過 で 丘 疹 は 融 合 し, 斑 ないしは 局 面 を 形 成 して 紅 皮 症 化.F:フローサイトメ トリーでは,CD4/8 比 6.0,CD4 + /CD7 - 分 画 76.0 %,CD4 + /CD26 - 分 画 76.9 %で CD4/8 比 以 外 は B2 基 準 の 参 考 値 を 満 たした. 63 歳, 女 性.62 歳 時 に 顔 面 の 紅 斑 で 発 症 した. 数 か 月 で 全 身 に 毛 包 性 丘 疹 が 出 現 して 頭 髪 や 体 毛 が 脱 落 し,ほぼ 全 身 に 毛 包 一 致 性 丘 疹 がみられ, 病 理 組 織 学 的 にも 毛 包 向 性 菌 状 息 肉 症 の 像 を 呈 した(1 A). 表 在 リンパ 節 は 腫 脹 し,FDG-PET で 集 積 を 認 めた(1 B). 摘 出 したリンパ 節 は 皮 膚 病 性 リンパ 節 腫 脹 の 病 理 組 織 像 であった. 採 血 で,WBC 7,690/μL, 異 型 リンパ 球 1,615/μL,LDH 265 IU/L (120~240), 可 溶 性 IL-2 レ セプター 1,253 U/mL(145~519)であった(1 C). また, 末 梢 血 単 核 球 から 採 取 した DNA を 用 いて T 細 胞 受 容 体 についてサザンブロット 法 で 検 索 し,クロー ナルな 増 殖 を 証 明 した.その 後,17 か 月 の 経 過 で 体 幹 四 肢 の 丘 疹 も 融 合 して 紅 皮 症 となり,Sézary 症 候 群 へ 移 行 した(1 D~F). ( 濱 田 利 久 ) 103