160830抗血小板薬内服中の非外傷性脳出血の患者への血小板輸血は有効か

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1 Platelet transfusion versus standard care after acute stroke due to spontaneous cerebral haemorrhage associated with antiplatelet therapy (PATCH): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Jun 25;387(10038): 抗 血 小 板 薬 内 服 中 の 非 外 傷 性 脳 出 血 に 対 する 血 小 板 輸 血 は 有 効 か 慈 恵 ICU 勉 強 会 2016/8/30 研 修 医 2 年 目 山 越 尚 也

2 Introduction 2016 年 4 月 19 日 慈 恵 ICU 勉 強 会 より Afの 罹 患 率 の 増 加 高 齢 化 などにより 抗 血 栓 薬 ( 抗 凝 固 薬 抗 血 小 板 薬 血 栓 溶 解 薬 )の 使 用 は 増 え 続 けている Ø 近 年 心 房 細 動 を 有 する 患 者 が 増 加 しており それに 伴 い 長 期 に 渡 って 抗 凝 固 薬 を 使 用 している 患 者 が 増 加 している Neurology. 2008;71(14): ØICU(アメリカ 単 施 設 )で 抗 凝 固 薬 に 関 連 した 脳 出 血 患 者 は 1988:5%(5/184) 1993:9%(23/267) 1999:17%(54/311) であった Neurology Jan 9;68(2): ØICU(オランダ 単 施 設 )での 抗 凝 固 に 関 連 した 脳 出 血 患 者 は :25.8%(168/652)であった Stroke.2014 Jan;45(1):

3 Introduction 2016 年 4 月 19 日 慈 恵 ICU 勉 強 会 より 抗 血 栓 薬 の 使 用 は 血 腫 の 拡 大 を 助 長 し 死 亡 率 を 上 げ 機 能 的 予 後 を 悪 くする Øイギリス 単 施 設 で183 人 を 対 象 とした 前 向 きコホート 研 究 :ワーファリン 投 与 にて 脳 出 血 の 拡 大 は6.2 倍 死 亡 率 は3.5 倍 に 増 えた Neurology. 2004;63: Øイギリス 単 施 設 で 脳 出 血 患 者 の23.4%(105/432)がワーファリンを 内 服 しており 3ヶ 月 死 亡 率 は2.2 倍 であった Arch Intern Med. 2004;164(8):880-4.

4 抗 血 栓 薬 内 服 中 の 脳 内 出 血 血 小 板 輸 血 は 死 亡 率 血 腫 拡 大 を 抑 制 するか? 1 脳 内 出 血 が 外 傷 性 か 非 外 傷 性 か? 2 血 小 板 輸 血 のタイミングは? 3 機 能 的 予 後 は?

5 抗 血 栓 薬 内 服 中 の 外 傷 性 脳 内 出 血 への24 時 間 以 内 の 血 小 板 輸 血 は 有 効 か?

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8 J Emerg Med. 2015; 49(4): 抗 血 栓 薬 内 服 中 の 脳 内 出 血 への 血 小 板 輸 血 は 有 効 か?

9 7 個 の 後 ろ 向 きコホート 研 究 を 検 討 4 個 は 外 傷 性 ICH 3 個 は 非 外 傷 性 ICH Primary Outcome: 院 内 死 亡 率 抗 血 栓 薬 内 服 中 の 外 傷 性 ICHのために 血 小 板 輸 血 した 患 者 の 院 内 死 亡 のオッズ 比 は1.77 抗 血 栓 薬 内 服 中 の 非 外 傷 性 ICHのために 血 小 板 輸 血 した 患 者 の 院 内 死 亡 率 のオッズ 比 は0.49

10 抗 血 栓 薬 内 服 中 の 非 外 傷 性 脳 内 出 血 への12 時 間 以 内 の 血 小 板 輸 血 は 有 効 か?

11 血 小 板 活 性 が 減 少 しておりICHとなり 血 小 板 輸 血 を 受 けていた 患 者 45 人 中 特 に 出 血 拡 大 のリスクが 高 いとして32 人 の 患 者 を 抽 出 発 症 の12 時 間 以 内 に 血 小 板 輸 血 し た 群 と12 時 間 より 後 に 血 小 板 輸 血 し た 群 とを 比 較 Exclusion 血 小 板 減 少 症 (platelet count < 100,000 per microliter) 遺 伝 的 な 血 小 板 の 障 害 外 傷 によるICH 破 裂 動 脈 瘤 動 静 脈 奇 形 血 管 炎

12 発 症 の12 時 間 以 内 に 血 小 板 輸 血 した 群 は12 時 間 より 後 に 血 小 板 輸 血 した 群 に 比 べて 1 出 血 サイズがより 小 さい(8.3ml[3-17.4]vs13.8ml[ ],P=0.04) 23ヶ 月 時 点 のADL(MRS<4)を 上 昇 させた (11/20vs0/7,P=0.01)

13 まとめ 1 抗 血 栓 薬 の 使 用 は 増 え 続 けている 2 抗 血 栓 薬 の 使 用 は 血 腫 の 拡 大 死 亡 率 上 昇 機 能 的 予 後 の 悪 化 3 抗 血 栓 薬 内 服 中 の 外 傷 性 脳 内 出 血 への24 時 間 以 内 の 血 小 板 輸 血 無 効 4 抗 血 栓 薬 内 服 中 の 非 外 傷 性 脳 内 出 血 への 血 小 板 輸 血 有 効 5 抗 血 栓 薬 内 服 中 の 非 外 傷 性 脳 内 出 血 への12 時 間 以 内 の 血 小 板 輸 血 有 効

14 そこで 今 回 抗 血 栓 薬 内 服 中 の 非 外 傷 性 脳 内 出 血 に 対 して 発 症 6 時 間 以 内 の 血 小 板 輸 血 が 3ヶ 月 後 のADL 死 亡 率 血 腫 の 詳 細 1 場 所 2 大 きさ3 拡 大 (24 時 間 ) にどのような 影 響 を 与 えるか?

15 Platelet transfusion versus standard care after acute stroke due to spontaneous cerebral haemorrhage associated with antiplatelet therapy (PATCH): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Jun 25;387(10038):

16 Methods 多 施 設 研 究 RCT オランダ36 イギリス13 フランス1 1 計 60 施 設 少 なくとも7 日 以 上 の 抗 血 小 板 薬 を 内 服 中 発 症 時 GCS8 点 以 上 のテント 上 出 血 発 症 後 6 時 間 以 内 に 研 究 に 参 加 できた190 例 標 準 治 療 群 vs. 標 準 治 療 + 画 像 で 出 血 が 判 明 してから 90 分 以 内 に 血 小 板 輸 血 が 行 われた 群 Primary outcome:3ヶ 月 後 のmRS Secondary outcome:24 時 間 後 の 画 像 評 価 mrsスコア 別 評 価

17 modified Rankin Scale(mRS) 0 まったく 症 候 がない 1 症 候 はあっても 明 らかな 障 害 はない 2 軽 度 の 障 害 3 中 等 度 の 障 害 4 中 等 度 から 重 度 の 障 害 5 重 度 の 障 害 6 死 亡

18 Inclusion criteria 18 歳 以 上 少 なくとも7 日 以 上 の 抗 血 小 板 薬 を 内 服 中 GCS8-15 頭 部 画 像 で 確 認 された 非 外 傷 性 テント 上 脳 内 出 血 血 小 板 輸 血 は 発 症 後 6 時 間 以 内 で 頭 部 画 像 後 90 分 以 内 に 開 始

19 Exclusion criteria 硬 膜 外 硬 膜 下 血 腫 24 時 間 以 内 に 外 科 的 治 療 を 行 う 予 定 であった 動 脈 瘤 や 動 静 脈 奇 形 ( 画 像 で 判 断 ) 脳 室 内 出 血 が 側 脳 室 後 角 以 上 に 拡 大 血 小 板 輸 血 に 対 する 影 響 因 子 ビタミンK 拮 抗 剤 使 用 (INR 1.3) 凝 固 障 害 の 既 往 血 小 板 減 少 症 (10 万 以 下 ) 精 神 的 能 力 の 欠 如 死 の 切 迫 外 科 的 治 療 を 受 ける 可 能 性 が 高 くなるテント 下 や 大 きな 脳 室 内 血 腫

20 Randomization and masking 標 準 的 治 療 vs. 血 小 板 輸 血 + 標 準 治 療 のいずれかに 1:1の 比 率 で 無 作 為 に 割 り 当 て 無 作 為 化 : 参 加 病 院 と 内 服 抗 血 小 板 薬 の 種 類 を 隠 した 状 態 で webのコンピュータ 無 作 為 化 システム 使 用 盲 目 化 : 研 究 者 に 治 療 の 割 り 当 ては 盲 目 化 されていなかったが データ 分 析 者 outcome 評 価 者 には 盲 目 化 されていた

21 標 準 治 療 ヨーロッパや 国 のガイドラインに 従 った 標 準 治 療 を 受 けた プロトコルでは 脳 内 出 血 発 症 の6 時 間 以 内 と 頭 部 画 像 診 断 の90 分 以 内 に 血 小 板 輸 血 とした

22 標 準 治 療 + 血 小 板 輸 血 COX 阻 害 薬 単 独 +ジピリダモール 1 濃 縮 血 小 板 輸 血 (10 単 位 ) ADP 阻 害 薬 単 独 +その 他 抗 血 栓 薬 2 濃 縮 血 小 板 輸 血 (20 単 位 ) ( 血 小 板 投 与 量 は in vitro 研 究 に 基 づいている) 血 小 板 輸 血 が 発 症 後 3 時 間 または3-6 時 間 のどちらに 開 始 したかを 記 録

23 Primary Outcome 3ヵ 月 時 点 のmRS Secondary outcome 3ヵ 月 時 点 のmRS3-6の 割 合 とmRS4-6の 割 合 3ヵ 月 の 死 亡 率 画 像 はランダマイズ 化 後 24 時 間 (±3 時 間 ) 時 点 1 脳 内 出 血 の 場 所 2 脳 室 血 腫 の 拡 大 について 評 価 治 療 に 関 与 していない 神 経 科 医 や 研 究 看 護 師 によって 評 価

24 Primary outcomeの 決 定 にあたって

25 抗 血 栓 薬 内 服 中 非 外 傷 性 脳 内 出 血 の 患 者 血 小 板 輸 血 のタイミングについて 検 討 した 論 文 で 13ヶ 月 時 点 のADL(MRS<4)と2 出 血 サイズを Outcomeとしていた 今 回 の 研 究 でも3ヵ 月 時 点 のmRSを Primary outcomeに 選 択 した

26 統 計 行 政 のRJdHという 組 織 に 登 録 研 究 の 倫 理 質 安 全 を 担 保 target sample size: Primary outcomeが 標 準 治 療 群 で70%のmRS4-6または 死 亡 の 発 生 率 血 小 板 輸 血 群 で50%の 発 生 率 として この20% 減 少 が 臨 床 上 重 要 な 値 (odds ratio 0.43)と 考 え 検 出 力 80% で 有 意 水 準 両 側 0.05とする 片 群 95 人 の 総 数 190 人 となった しかし STICH II: a randomised trial. Lancet 2013; 382: によって 同 様 のodds ratio 0.43を 検 出 するためには 検 出 力 91%に あがることがわかった

27 統 計 primary outcome:ロジスティック 回 帰 モデルの 多 変 量 解 析 および 交 互 作 用 解 析 secondary outcome:カイ2 乗 検 定 頭 蓋 内 出 血 の 拡 大 中 央 値 :Mann-Whitney U 検 定

28 Results

29 両 群 間 のベースラインの 特 性 ベースラインの 特 性 はprimary outcome に 予 後 関 連 性 が 考 慮 されなかった 末 梢 動 脈 疾 患 は 別 として 血 小 板 輸 血 群 と 標 準 治 療 群 でバランスがとられた 心 血 管 既 往 歴 脳 卒 中 やTIA 脳 出 血 高 血 圧 糖 尿 病 高 脂 血 症 虚 血 性 心 疾 患 末 梢 動 脈 病 変 凝 固 障 害

30 脳 出 血 の 部 位 テント 上 の 髄 質 が6 割 強 テント 上 の 皮 質 下 が2 割 テント 下 が1-2 割 だった

31 primary outcomeについては3ヶ 月 後 のADLは 血 小 板 輸 血 群 で 悪 化 してした

32 Secondary outcome 3ヵ 月 時 点 のmRS4-6の 割 合 : 血 小 板 輸 血 群 > 標 準 治 療 群 3ヵ 月 の 死 亡 率 mrs3-6の 割 合 : 両 群 間 で 差 なし

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34 抗 血 小 板 療 法 の 種 類 国 血 腫 のボリュームによる 相 互 作 用 に は 血 小 板 輸 血 群 と 標 準 治 療 群 で 有 意 な 差 は 認 めなかった

35 3 時 間 以 内 に 血 小 板 輸 血 された 患 者 のほうが3-6 時 間 の 間 に 血 小 板 輸 血 された 患 者 よりも3か 月 後 のmRSが 悪 かった

36 Discussion PATCHは 抗 血 小 板 療 法 中 の 急 性 脳 内 出 血 での 血 小 板 輸 血 の 影 響 を 調 査 するための 初 めての 無 作 為 化 試 験 この 多 施 設 試 験 では primary outcomeに 関 する 血 小 板 輸 血 の 効 果 は 3ヨーロッパ 諸 国 で 一 致 してい た( 発 展 途 上 国 への 一 般 化 は 不 明 であるが ) この 試 験 の 妥 当 性 を 支 持 している

37 Discussion 参 加 者 のベースライン 特 性 は 以 前 の 急 性 脳 内 出 血 のためのRCTと 同 様 であった 割 り 当 てられた 治 療 法 のアドヒアランスは 良 好 primary outcome 臨 床 上 のフォローアップは 完 璧 で あった 目 標 試 料 サイズを 達 成

38 Discussion Primary outcomeが 悪 化 した 結 果 を 説 明 するため の 明 確 なメカニズムを 発 見 することはできなかった が 1 脳 梗 塞 後 の 出 血 が 一 定 数 含 まれている 可 能 性 が ある このような 患 者 では 出 血 病 変 周 囲 の 血 流 が 障 害 されて 虚 血 が 増 悪 したかもしれない ただし 梗 塞 後 出 血 かどうかの 情 報 は 集 めてない のでこの 仮 説 は 憶 測 に 過 ぎない

39 Discussion 2 大 規 模 観 察 研 究 におけるTTPやHITでは 血 小 板 輸 血 により 血 栓 症 が 増 えて 予 後 が 悪 くなると 言 われてお り 同 様 なことが 脳 出 血 でおこってもおかしくないの ではないか? 3 血 小 板 は 炎 症 を 増 悪 させる 可 能 性 があり 輸 血 によ り 血 管 透 過 性 が 亢 進 するかもしれない

40 LIMITATION サンプルサイズが 他 の 急 性 脳 卒 中 の 試 験 より 小 さ い PATCHの 研 究 者 らは スクリーニングの 記 録 の 保 持 を 求 められてはいなかったので 選 択 バイアス のレベルは 不 明

41 LIMITATION 参 加 者 のほとんどは アスピリンを 内 服 比 較 的 少 数 しかADP 阻 害 剤 を 内 服 していなかった この 結 果 がADP 阻 害 剤 を 内 服 していた 人 数 が 増 加 しても 普 遍 的 かは 不 明 抗 血 小 板 薬 のアドヒアランスは 不 明

42 CASPから 研 究 対 象 となった 介 入 以 外 は 両 方 のグルー プで 同 じように 治 療 が 行 われたか? 標 準 治 療 の 内 容 が 明 確 にされていない その 結 果 はあなたの 現 場 での 対 象 者 に 当 てはめ ることができるか? 血 小 板 輸 血 をそもそも 施 行 していない この 臨 床 試 験 結 果 に 基 づいて 健 康 政 策 や 方 針 医 療 内 容 を 変 えるべきか? さらなる 研 究 が 必 要 である

43 現 在 進 行 中 のNCT デザイン:ランダム 化 比 較 試 験 Location : Finland Primary Outcome : 頭 部 CTにおける24 時 間 以 内 に 血 腫 の 体 積 の 増 加 Secondary Outcome: Glasgow Outcome Score 治 療 期 間 内 に 発 生 した 心 血 管 死 治 療 期 間 内 で 発 生 する 任 意 の 原 因 による 死 亡 急 性 心 筋 梗 塞 静 脈 血 栓 塞 栓 症

44 Inclusion アスピリンまたはクロピドグレルまたはアスピリンと ジピリダモールを 組 み 合 わせて 内 服 急 性 非 外 傷 性 脳 内 出 血 18 歳 以 上 ICH 発 症 後 6 時 間 以 内 に 入 院 ICH score<4

45 Exclusion 急 性 非 外 傷 性 脳 内 出 血 以 外 の 脳 内 出 血 脳 神 経 外 科 手 術 を 必 要 とする 患 者 併 存 疾 患 による 余 命 3ヵ 月 未 満 の 患 者 悪 性 疾 患 ( 癌 ) 心 筋 梗 塞 肝 炎 肝 硬 変 腎 不 全 感 染 症 (HIV 心 内 膜 炎 ) 血 液 疾 患 またはその 既 往 妊 娠 中 前 30 日 に 別 の 研 究 に 参 加

46 私 見 現 在 非 外 傷 性 脳 出 血 の 患 者 に 対 して 血 小 板 輸 血 を 施 行 することはあまりない mrsが 悪 化 する 機 序 は 不 明 だが 今 後 も 少 なくと もGCS>8の 場 合 では 血 小 板 輸 血 を 行 う 必 要 はない か 血 腫 ボリュームが 大 きい 場 合 や12 時 間 以 上 経 過 している 症 例 では 血 小 板 輸 血 することも 選 択 肢 に なると 考 えた 今 回 の 結 果 は 仮 説 と 逆 の 結 果 であったため 同 様 のランダム 化 試 験 (NCT )の 完 了 が 待 た れる