グラナテック点眼液0.4%

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1 206 年 9 月 改 訂 ( 第 8 版 ) 日 本 標 準 商 品 分 類 番 号 :8739 医 薬 品 インタビューフォーム 日 本 病 院 薬 剤 師 会 の IF 記 載 要 領 203 に 準 拠 して 作 成 剤 形 無 菌 水 性 点 眼 剤 製 剤 の 規 制 区 分 処 方 箋 医 薬 品 注 意 - 医 師 等 の 処 方 箋 により 使 用 すること 規 格 含 量 ml 中 リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 4.896mg(リパスジルとして 4.0mg) 一 般 名 和 名 :リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 (JAN) 洋 名 :Ripasudil Hydrochloride Hydrate(JAN) 製 造 販 売 承 認 年 月 日 薬 価 基 準 収 載 発 売 年 月 日 製 造 販 売 承 認 年 月 日 :204 年 9 月 26 日 薬 価 基 準 収 載 年 月 日 :204 年 月 25 日 発 売 年 月 日 :204 年 2 月 2 日 開 発 製 造 販 売 ( 輸 入 ) 提 携 販 売 会 社 名 製 造 販 売 元 : 販 売 元 : 医 薬 情 報 担 当 者 の 連 絡 先 電 話 番 号 FAX 番 号 TEL.: FAX.: 問 い 合 わ せ 窓 口 興 和 株 式 会 社 医 薬 事 業 部 くすり 相 談 センター 電 話 受 付 時 間 9:00~7:00( 土 日 祝 日 を 除 く) 医 療 関 係 者 向 けホームページ 本 IF は 206 年 9 月 改 訂 の 添 付 文 書 の 記 載 に 基 づき 改 訂 した 最 新 の 添 付 文 書 情 報 は 独 立 行 政 法 人 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 ホームページ にてご 確 認 ください

2 IF 利 用 の 手 引 きの 概 要 日 本 病 院 薬 剤 師 会. 医 薬 品 インタビューフォーム 作 成 の 経 緯 医 療 用 医 薬 品 の 基 本 的 な 要 約 情 報 として 医 療 用 医 薬 品 添 付 文 書 ( 以 下 添 付 文 書 と 略 す)がある 医 療 現 場 で 医 師 薬 剤 師 等 の 医 療 従 事 者 が 日 常 業 務 に 必 要 な 医 薬 品 の 適 正 使 用 情 報 を 活 用 する 際 には 添 付 文 書 に 記 載 された 情 報 を 裏 付 ける 更 に 詳 細 な 情 報 が 必 要 な 場 合 がある 医 療 現 場 では 当 該 医 薬 品 について 製 薬 企 業 の 医 薬 情 報 担 当 者 等 に 情 報 の 追 加 請 求 や 質 疑 をして 情 報 を 補 完 して 対 処 してきている この 際 に 必 要 な 情 報 を 網 羅 的 に 入 手 するための 情 報 リストとしてインタビューフ ォームが 誕 生 した 昭 和 63 年 に 日 本 病 院 薬 剤 師 会 ( 以 下 日 病 薬 と 略 す) 学 術 第 2 小 委 員 会 が 医 薬 品 インタビューフォーム ( 以 下 IF と 略 す)の 位 置 付 け 並 びに IF 記 載 様 式 を 策 定 した その 後 医 療 従 事 者 向 け 並 びに 患 者 向 け 医 薬 品 情 報 ニーズの 変 化 を 受 けて 平 成 0 年 9 月 に 日 病 薬 学 術 第 3 小 委 員 会 において IF 記 載 要 領 の 改 訂 が 行 われた 更 に 0 年 が 経 過 し 医 薬 品 情 報 の 創 り 手 である 製 薬 企 業 使 い 手 である 医 療 現 場 の 薬 剤 師 双 方 にとって 薬 事 医 療 環 境 は 大 きく 変 化 したことを 受 けて 平 成 20 年 9 月 に 日 病 薬 医 薬 情 報 委 員 会 において IF 記 載 要 領 2008 が 策 定 された IF 記 載 要 領 2008 では IF を 紙 媒 体 の 冊 子 として 提 供 する 方 式 から PDF 等 の 電 磁 的 データとして 提 供 す ること(e-IF)が 原 則 となった この 変 更 にあわせて 添 付 文 書 において 効 能 効 果 の 追 加 警 告 禁 忌 重 要 な 基 本 的 注 意 の 改 訂 などの 改 訂 があった 場 合 に 改 訂 の 根 拠 データを 追 加 した 最 新 版 の e-if が 提 供 されることとなった 最 新 版 の e-if は ( 独 ) 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 の 医 薬 品 情 報 提 供 ホームページ( から 一 括 して 入 手 可 能 となっている 日 本 病 院 薬 剤 師 会 では e-if を 掲 載 する 医 薬 品 情 報 提 供 ホームページ が 公 的 サイトであることに 配 慮 して 薬 価 基 準 収 載 にあわせて e-if の 情 報 を 検 討 する 組 織 を 設 置 して 個 々 の IF が 添 付 文 書 を 補 完 する 適 正 使 用 情 報 として 適 切 か 審 査 検 討 することとした 2008 年 より 年 4 回 のインタビューフォーム 検 討 会 を 開 催 した 中 で 指 摘 してきた 事 項 を 再 評 価 し 製 薬 企 業 にとっても 医 師 薬 剤 師 等 にとっても 効 率 の 良 い 情 報 源 とすることを 考 えた そこで 今 般 IF 記 載 要 領 の 一 部 改 訂 を 行 い IF 記 載 要 領 203 として 公 表 する 運 びとなった 2.IF とは IF は 添 付 文 書 等 の 情 報 を 補 完 し 薬 剤 師 等 の 医 療 従 事 者 にとって 日 常 業 務 に 必 要 な 医 薬 品 の 品 質 管 理 のための 情 報 処 方 設 計 のための 情 報 調 剤 のための 情 報 医 薬 品 の 適 正 使 用 のための 情 報 薬 学 的 な 患 者 ケアのための 情 報 等 が 集 約 された 総 合 的 な 個 別 の 医 薬 品 解 説 書 として 日 病 薬 が 記 載 要 領 を 策 定 し 薬 剤 師 等 のために 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 に 作 成 及 び 提 供 を 依 頼 している 学 術 資 料 と 位 置 付 けられる ただし 薬 事 法 製 薬 企 業 機 密 等 に 関 わるもの 製 薬 企 業 の 製 剤 努 力 を 無 効 にするもの 及 び 薬 剤 師 自 らが 評 価 判 断 提 供 すべき 事 項 等 は IF の 記 載 事 項 とはならない 言 い 換 えると 製 薬 企 業 から 提 供 された IF は 薬 剤 師 自 らが 評 価 判 断 臨 床 適 応 するとともに 必 要 な 補 完 をするものという 認 識 を 持 つことを 前 提 としている [IF の 様 式 ] 規 格 は A4 版 横 書 きとし 原 則 として 9 ポイント 以 上 の 字 体 ( 図 表 は 除 く)で 記 載 し 一 色 刷 りとす る ただし 添 付 文 書 で 赤 枠 赤 字 を 用 いた 場 合 には 電 子 媒 体 ではこれに 従 うものとする 2IF 記 載 要 領 に 基 づき 作 成 し 各 項 目 名 はゴシック 体 で 記 載 する 3 表 紙 の 記 載 は 統 一 し 表 紙 に 続 けて 日 病 薬 作 成 の IF 利 用 の 手 引 きの 概 要 の 全 文 を 記 載 するものとし 2 頁 にまとめる [IF の 作 成 ] IF は 原 則 として 製 剤 の 投 与 経 路 別 ( 内 用 剤 注 射 剤 外 用 剤 )に 作 成 される 2IF に 記 載 する 項 目 及 び 配 列 は 日 病 薬 が 策 定 した IF 記 載 要 領 に 準 拠 する

3 3 添 付 文 書 の 内 容 を 補 完 するとの IF の 主 旨 に 沿 って 必 要 な 情 報 が 記 載 される 4 製 薬 企 業 の 機 密 等 に 関 するもの 製 薬 企 業 の 製 剤 努 力 を 無 効 にするもの 及 び 薬 剤 師 をはじめ 医 療 従 事 者 自 らが 評 価 判 断 提 供 すべき 事 項 については 記 載 されない 5 医 薬 品 インタビューフォーム 記 載 要 領 203 ( 以 下 IF 記 載 要 領 203 と 略 す)により 作 成 された IF は 電 子 媒 体 での 提 供 を 基 本 とし 必 要 に 応 じて 薬 剤 師 が 電 子 媒 体 (PDF)から 印 刷 して 使 用 する 企 業 での 製 本 は 必 須 ではない [IF の 発 行 ] IF 記 載 要 領 203 は 平 成 25 年 0 月 以 降 に 承 認 された 新 医 薬 品 から 適 用 となる 2 上 記 以 外 の 医 薬 品 については IF 記 載 要 領 203 による 作 成 提 供 は 強 制 されるものではない 3 使 用 上 の 注 意 の 改 訂 再 審 査 結 果 又 は 再 評 価 結 果 ( 臨 床 再 評 価 )が 公 表 された 時 点 並 びに 適 応 症 の 拡 大 等 がなされ 記 載 すべき 内 容 が 大 きく 変 わった 場 合 には IF が 改 訂 される 3.IF の 利 用 にあたって IF 記 載 要 領 203 においては PDF ファイルによる 電 子 媒 体 での 提 供 を 基 本 としている 情 報 を 利 用 す る 薬 剤 師 は 電 子 媒 体 から 印 刷 して 利 用 することが 原 則 である 電 子 媒 体 の IF については 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 の 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 提 供 ホームページに 掲 載 場 所 が 設 定 されている 製 薬 企 業 は 医 薬 品 インタビューフォーム 作 成 の 手 引 き に 従 って 作 成 提 供 するが IF の 原 点 を 踏 まえ 医 療 現 場 に 不 足 している 情 報 や IF 作 成 時 に 記 載 し 難 い 情 報 等 については 製 薬 企 業 の MR 等 へのインタビュー により 薬 剤 師 等 自 らが 内 容 を 充 実 させ IF の 利 用 性 を 高 める 必 要 がある また 随 時 改 訂 される 使 用 上 の 注 意 等 に 関 する 事 項 に 関 しては IF が 改 訂 されるまでの 間 は 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 が 提 供 する 添 付 文 書 やお 知 らせ 文 書 等 あるいは 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 配 信 サービス 等 により 薬 剤 師 等 自 らが 整 備 するとともに IF の 使 用 にあたっては 最 新 の 添 付 文 書 を 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 提 供 ホームページで 確 認 する なお 適 正 使 用 や 安 全 性 の 確 保 の 点 から 記 載 されている 臨 床 成 績 や 主 な 外 国 での 発 売 状 況 に 関 す る 項 目 等 は 承 認 事 項 に 関 わることがあり その 取 扱 いには 十 分 留 意 すべきである 4. 利 用 に 際 しての 留 意 点 IF を 薬 剤 師 等 の 日 常 業 務 において 欠 かすことができない 医 薬 品 情 報 源 として 活 用 して 頂 きたい しかし 薬 事 法 や 医 療 用 医 薬 品 プロモーションコード 等 による 規 制 により 製 薬 企 業 が 医 薬 品 情 報 として 提 供 できる 範 囲 には 自 ずと 限 界 がある IF は 日 病 薬 の 記 載 要 領 を 受 けて 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 が 作 成 提 供 するもの であることから 記 載 表 現 には 制 約 を 受 けざるを 得 ないことを 認 識 しておかなければならない また 製 薬 企 業 は IF があくまでも 添 付 文 書 を 補 完 する 情 報 資 材 であり インターネットでの 公 開 等 も 踏 ま え 薬 事 法 上 の 広 告 規 制 に 抵 触 しないよう 留 意 し 作 成 されていることを 理 解 して 情 報 を 活 用 する 必 要 がある (203 年 4 月 改 訂 )

4 目 次 Ⅰ. 概 要 に 関 する 項 目. 開 発 の 経 緯 2. 製 品 の 治 療 学 的 製 剤 学 的 特 性 Ⅱ. 名 称 に 関 する 項 目 2. 販 売 名 2 2. 一 般 名 2 3. 構 造 式 又 は 示 性 式 2 4. 分 子 式 及 び 分 子 量 2 5. 化 学 名 ( 命 名 法 ) 2 6. 慣 用 名 別 名 略 号 記 号 番 号 2 7.CAS 登 録 番 号 2 Ⅲ. 有 効 成 分 に 関 する 項 目 3. 物 理 化 学 的 性 質 3 2. 有 効 成 分 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 4 3. 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 4 4. 有 効 成 分 の 定 量 法 4 Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目 5. 剤 形 5 2. 製 剤 の 組 成 5 3. 用 時 溶 解 して 使 用 する 製 剤 の 調 製 法 5 4. 懸 濁 剤 乳 剤 の 分 散 性 に 対 する 注 意 5 5. 製 剤 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 6 6. 溶 解 後 の 安 定 性 6 7. 他 剤 との 配 合 変 化 ( 物 理 化 学 的 変 化 ) 6 8. 溶 出 性 6 9. 生 物 学 的 試 験 法 6 0. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 6. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 定 量 法 6 2. 力 価 6 3. 混 入 する 可 能 性 のある 夾 雑 物 6 4. 注 意 が 必 要 な 容 器 外 観 が 特 殊 な 容 器 に 関 する 情 報 6 5. 刺 激 性 6 6.その 他 7 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 8. 効 能 又 は 効 果 8 2. 用 法 及 び 用 量 8 3. 臨 床 成 績 8 Ⅵ. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 25. 薬 理 学 的 に 関 連 ある 化 合 物 又 は 化 合 物 群 薬 理 作 用 25 Ⅶ. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 32. 血 中 濃 度 の 推 移 測 定 法 薬 物 速 度 論 的 パラメータ 吸 収 分 布 代 謝 排 泄 4 7.トランスポーターに 関 する 情 報 透 析 等 による 除 去 率 42 Ⅷ. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目 43. 警 告 内 容 とその 理 由 禁 忌 内 容 とその 理 由 ( 原 則 禁 忌 を 含 む) 効 能 又 は 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由 用 法 及 び 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由 慎 重 投 与 内 容 とその 理 由 重 要 な 基 本 的 注 意 とその 理 由 及 び 処 置 方 法 相 互 作 用 副 作 用 高 齢 者 への 投 与 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 への 投 与 46. 小 児 等 への 投 与 臨 床 検 査 結 果 に 及 ぼす 影 響 過 量 投 与 適 用 上 の 注 意 47 5.その 他 の 注 意 47 6.その 他 48 Ⅸ. 非 臨 床 試 験 に 関 する 項 目 49. 薬 理 試 験 毒 性 試 験 50 Ⅹ. 管 理 的 事 項 に 関 する 項 目 55. 規 制 区 分 55

5 2. 有 効 期 間 又 は 使 用 期 限 貯 法 保 存 条 件 薬 剤 取 扱 い 上 の 注 意 点 承 認 条 件 等 包 装 容 器 の 材 質 同 一 成 分 同 効 薬 国 際 誕 生 年 月 日 製 造 販 売 承 認 年 月 日 及 び 承 認 番 号 56. 薬 価 基 準 収 載 年 月 日 効 能 又 は 効 果 追 加 用 法 及 び 用 量 変 更 追 加 等 の 年 月 日 及 びその 内 容 再 審 査 結 果 再 評 価 結 果 公 表 年 月 日 及 びその 内 容 再 審 査 期 間 投 薬 期 間 制 限 医 薬 品 に 関 する 情 報 各 種 コード 保 険 給 付 上 の 注 意 56 ⅩⅠ. 文 献 57. 引 用 文 献 57 2.その 他 の 参 考 文 献 57 ⅩⅡ. 参 考 資 料 58. 主 な 外 国 での 発 売 状 況 海 外 における 臨 床 支 援 情 報 58 ⅩⅢ. 備 考 59 その 他 の 関 連 資 料 59

6 Ⅰ. 概 要 に 関 する 項 目 Ⅰ. 概 要 に 関 する 項 目. 開 発 の 経 緯 緑 内 障 は 視 神 経 と 視 野 に 特 徴 的 変 化 を 有 し 通 常 眼 圧 を 十 分 に 下 降 させることにより 視 神 経 障 害 を 改 善 若 しくは 抑 制 し 得 る 眼 の 機 能 的 構 造 的 異 常 を 特 徴 とする 疾 患 である 参 ) 緑 内 障 は 適 切 に 治 療 されずに 高 い 眼 圧 を 放 置 すると 視 野 狭 窄 から 失 明 に 至 る 疾 患 であり わが 国 の 中 途 失 明 原 因 の 第 位 となっている 参 2 ) 緑 内 障 治 療 の 目 的 は 患 者 の 視 機 能 を 維 持 することであり 現 状 緑 内 障 のエビデンスに 基 づい た 唯 一 確 実 な 治 療 法 は 眼 圧 を 下 降 すること とされている 参 ) 現 在 緑 内 障 治 療 薬 は プロ スタグランジン(PG) 関 連 薬 β 遮 断 薬 αβ 遮 断 薬 α 遮 断 薬 炭 酸 脱 水 酵 素 阻 害 薬 交 感 神 経 刺 激 薬 α 2 作 動 薬 及 びそれらの 配 合 剤 などが 市 販 されている その 中 で PG 関 連 薬 と β 遮 断 薬 は 第 一 選 択 薬 として 位 置 付 けられており 参 ) 他 の 薬 剤 も 含 めて 患 者 ごとの 目 標 眼 圧 に 応 じて 単 剤 治 療 併 用 治 療 の 使 い 分 けがされている 治 療 は 第 一 選 択 薬 による 単 剤 治 療 から 開 始 する ことが 基 本 になるが 剤 のみでは 眼 圧 を 目 標 値 以 下 にコントロールすることが 困 難 なために 複 数 薬 剤 を 併 用 する 患 者 も 多 い また 副 作 用 や 禁 忌 慎 重 投 与 等 の 制 約 により 選 択 肢 が 限 ら れることもある 以 上 から 新 たな 作 用 機 序 を 有 する 薬 剤 が 求 められた グラナテック 点 眼 液 0.4%は 興 和 株 式 会 社 で 開 発 した 緑 内 障 治 療 薬 であり 既 存 の 緑 内 障 治 療 薬 とは 異 なり Rho キナーゼ 阻 害 作 用 に 基 づき 線 維 柱 帯 -シュレム 管 を 介 する 主 流 出 路 か らの 房 水 流 出 を 促 進 することにより 眼 圧 を 下 降 させる 機 序 を 有 している グラナテック 点 眼 液 0.4%は 薬 理 試 験 及 び 毒 性 試 験 などの 非 臨 床 試 験 単 独 療 法 PG 関 連 薬 (ラタノプロスト 点 眼 液 0.005%)との 併 用 療 法 及 び β 遮 断 薬 (チモロール 点 眼 液 0.5%)との 併 用 療 法 下 での 原 発 開 放 隅 角 緑 内 障 又 は 高 眼 圧 症 患 者 を 対 象 にした 無 作 為 化 二 重 盲 検 並 行 群 間 比 較 試 験 及 び 4 つの 療 法 ( 単 独 PG 関 連 薬 との 併 用 β 遮 断 薬 との 併 用 配 合 剤 との 併 用 )のオ ープン 試 験 ( 長 期 投 与 試 験 ) 等 の 結 果 に 基 づき 他 の 緑 内 障 治 療 薬 が 効 果 不 十 分 又 は 使 用 できな い 緑 内 障 及 び 高 眼 圧 症 患 者 に 対 する 治 療 薬 として 204 年 9 月 に 製 造 販 売 承 認 が 取 得 された 2. 製 品 の 治 療 学 的 製 剤 学 的 特 性 ()Rho キナーゼ 阻 害 作 用 により 線 維 柱 帯 -シュレム 管 を 介 する 主 流 出 路 からの 房 水 流 出 を 促 進 する 新 しい 作 用 機 序 の 緑 内 障 高 眼 圧 症 治 療 剤 である(in vitro ウサギ) (25 30 頁 ) (2) 緑 内 障 高 眼 圧 症 で 他 の 緑 内 障 治 療 薬 が 効 果 不 十 分 又 は 使 用 できない 場 合 に 適 応 を 有 する (8 頁 ) (3) 回 滴 日 2 回 点 眼 による 単 独 療 法 において 日 を 通 じた 眼 圧 下 降 効 果 を 示 した 第 III 相 プラセボ 対 照 二 重 盲 検 比 較 試 験 (6 頁 ) (4) 他 の 緑 内 障 治 療 薬 との 併 用 療 法 において 眼 圧 下 降 が 認 められた 第 III 相 ラタノプロスト 点 眼 液 併 用 試 験 第 III 相 チモロール 点 眼 液 併 用 試 験 (7 20 頁 ) (5)52 週 長 期 投 与 試 験 ( 単 独 療 法 併 用 療 法 )において 安 定 した 眼 圧 下 降 効 果 を 示 した 第 III 相 長 期 投 与 試 験 ( 単 独 療 法 プロスタグランジン 関 連 薬 併 用 療 法 β 遮 断 薬 併 用 療 法 又 はそれらの 配 合 剤 併 用 療 法 ) (22 頁 ) (6) 承 認 時 までに 実 施 された 臨 床 試 験 において 662 例 中 500 例 (75.5%)に 副 作 用 が 認 められ た 主 な 副 作 用 は 結 膜 充 血 457 例 (69.0%) 結 膜 炎 (アレルギー 性 結 膜 炎 を 含 む)7 例 (0.7%) 眼 瞼 炎 (アレルギー 性 眼 瞼 炎 を 含 む)68 例 (0.3%) 等 であった ( 承 認 時 ) (43 頁 )

7 Ⅱ. 名 称 に 関 する 項 目 Ⅱ. 名 称 に 関 する 項 目. 販 売 名 () 和 名 グラナテック 点 眼 液 0.4% (2) 洋 名 GLANATEC ophthalmic solution 0.4% (3) 名 称 の 由 来 緑 内 障 患 者 (GLAucoma)の 房 水 動 態 を 元 の 自 然 な 状 態 (NAture)に 近 づける 新 しい 技 術 (TEChnology) より 命 名 2. 一 般 名 () 和 名 ( 命 名 法 ) リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 (JAN) (2) 洋 名 ( 命 名 法 ) Ripasudil Hydrochloride Hydrate(JAN) (3)ステム 血 管 拡 張 薬 (vasodilators):-dil 3. 構 造 式 又 は 示 性 式 4. 分 子 式 及 び 分 子 量 分 子 式 :C 5 H 8 FN 3 O 2 S HCl 2H 2 O 分 子 量 : 化 学 名 ( 命 名 法 ) 4-Fluoro-5-{[(2S)-2-methyl-,4-diazepan--yl]sulfonyl}isoquinoline monohydrochloride dihydrate (IUPAC) 6. 慣 用 名 別 名 略 号 記 号 番 号 治 験 成 分 記 号 :K-5 7.CAS 登 録 番 号 ( 一 塩 酸 塩 二 水 和 物 ) 2

8 Ⅲ. 有 効 成 分 に 関 する 項 目 Ⅲ. 有 効 成 分 に 関 する 項 目. 物 理 化 学 的 性 質 () 外 観 性 状 白 色 ~ 黄 白 色 の 粉 末 である (2) 溶 解 性 ) 各 種 溶 媒 に 対 する 溶 解 度 (20± ) 溶 媒 溶 解 度 (mg/ml) ジメチルスルホキシド 49.6 水 メタノール 酢 酸 (00) エタノール(99.5) 2.93 アセトニトリル アセトン 0.23 酢 酸 エチル ) 各 種 ph 溶 液 に 対 する 溶 解 度 (20± ) ph a ) 溶 解 度 (mg/ml) ph2 6.7 ph ph ph8 7.5 ph ph a)britton-robinson 緩 衝 液 (3) 吸 湿 性 吸 湿 性 は 認 められない リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 をガラスシャーレに 広 げ 入 れ 遮 光 を 目 的 とした 紙 にてシャーレ 上 部 を 被 覆 し 25 /40%RH 25 /60%RH 及 び 25 /83%RH で 3 ヵ 月 間 保 存 した 結 果 水 分 量 に 経 時 的 な 変 化 を 認 めなかった (4) 融 点 ( 分 解 点 ) 沸 点 凝 固 点 融 点 : 約 255 C( 分 解 ) (5) 酸 塩 基 解 離 定 数 pka=8.0 3

9 Ⅲ. 有 効 成 分 に 関 する 項 目 (6) 分 配 係 数 各 種 ph における 分 配 係 数 (25± ) ph a ) 分 配 係 数 (logp) ph a ) 分 配 係 数 (logp) ph ph ph4-2.3 ph ph ph2.6 a)britton-robinson 緩 衝 液 (7)その 他 の 主 な 示 性 値 比 旋 光 度 [α] 20 D: 有 効 成 分 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 試 験 保 存 条 件 測 定 時 点 保 存 形 態 試 験 結 果 長 期 保 存 試 験 25 C/60%RH( 暗 所 ) 苛 酷 試 験 ヵ 月 加 速 試 験 40 C/75%RH( 暗 所 ) 3 6 ヵ 月 加 温 条 件 加 湿 条 件 曝 光 条 件 加 水 分 解 50 C( 暗 所 ) 60 C( 暗 所 ) 2 ヵ 月 0.5 ヵ 月 ポリエチレン 袋 +アルミ 袋 ポリエチレン 袋 +アルミ 袋 ポリエチレン 袋 +アルミ 袋 ポリエチレン 袋 +アルミ 袋 25 C/40%RH( 暗 所 ) 3 ヵ 月 シャーレ+ 紙 被 覆 25 C/60%RH( 暗 所 ) 3 ヵ 月 シャーレ+ 紙 被 覆 25 C/83%RH( 暗 所 ) 3 ヵ 月 シャーレ+ 紙 被 覆 D65 ランプ 4,000lx 25 / 成 り 行 き 湿 度 総 照 度 40 万 80 万 20 万 lx hr シャーレ( 開 放 ) 25 C 0.mol/L 塩 酸 試 液 7 日 褐 色 ガラス 容 器 25 C 水 7 日 褐 色 ガラス 容 器 25 C 0.mol/L 水 酸 化 ナトリウム 溶 液 7 日 褐 色 ガラス 容 器 変 化 なし ( 規 格 範 囲 内 ) 変 化 なし ( 規 格 範 囲 内 ) 変 化 なし ( 規 格 範 囲 内 ) 変 化 なし ( 規 格 範 囲 内 ) 変 化 なし ( 規 格 範 囲 内 ) 変 化 なし ( 規 格 範 囲 内 ) 変 化 なし ( 規 格 範 囲 内 ) 変 化 なし ( 規 格 範 囲 内 ) 変 化 なし ( 規 格 範 囲 内 ) 変 化 なし ( 規 格 範 囲 内 ) 変 化 なし ( 規 格 範 囲 内 ) 測 定 項 目 長 期 保 存 加 速 苛 酷 ( 加 温 加 湿 曝 光 ): 性 状 純 度 試 験 ( 類 縁 物 質 対 掌 体 ) 水 分 含 量 a) 微 生 物 限 度 苛 酷 ( 加 水 分 解 ): 純 度 試 験 ( 類 縁 物 質 対 掌 体 ) 含 量 a) 長 期 保 存 試 験 の 最 終 保 存 時 点 を 含 む 年 毎 加 速 試 験 の 最 終 保 存 時 点 のみ 実 施 3. 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 紫 外 可 視 吸 光 度 測 定 法 赤 外 吸 収 スペクトル 測 定 法 塩 化 物 の 定 性 反 応 (2) 液 体 クロマトグラフィー 4. 有 効 成 分 の 定 量 法 液 体 クロマトグラフィー 4

10 Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目 Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目. 剤 形 () 投 与 経 路 点 眼 (2) 剤 形 の 区 別 外 観 及 び 性 状 無 色 ~ 淡 黄 色 澄 明 無 菌 水 性 点 眼 剤 (3) 製 剤 の 物 性 該 当 資 料 なし (4) 識 別 コード なし (5)pH 浸 透 圧 比 粘 度 比 重 安 定 な ph 域 等 ph:5.0~7.0 浸 透 圧 比 : 約 ( 生 理 食 塩 液 に 対 する 比 ) 比 重 :.005 (6) 無 菌 の 有 無 無 菌 製 剤 である 2. 製 剤 の 組 成 () 有 効 成 分 ( 活 性 成 分 )の 含 量 ml 中 リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 4.896mg(リパスジルとして 4.0mg) 含 有 (2) 添 加 物 無 水 リン 酸 二 水 素 ナトリウム グリセリン 水 酸 化 ナトリウム 濃 ベンザルコニウム 塩 化 物 液 50 (3) 添 付 溶 解 液 の 組 成 及 び 容 量 該 当 しない 3. 用 時 溶 解 して 使 用 する 製 剤 の 調 製 法 該 当 しない 4. 懸 濁 剤 乳 剤 の 分 散 性 に 対 する 注 意 該 当 しない 5

11 5. 製 剤 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 試 験 保 存 条 件 測 定 時 点 保 存 形 態 長 期 保 存 試 験 加 速 試 験 苛 酷 試 験 加 温 条 件 曝 光 条 件 25 C/40%RH ( 暗 所 ) 40 C/25%RH 以 下 ( 暗 所 ) ヵ 月 a) PP 製 容 器 3 6 ヵ 月 紫 外 線 吸 収 剤 含 有 PP 製 容 器 50 C( 暗 所 ) 2 ヵ 月 紫 外 線 吸 収 剤 含 有 PP 製 容 器 60 C( 暗 所 ) 0.5 ヵ 月 紫 外 線 吸 収 剤 含 有 PP 製 容 器 D65 ランプ 4,000lx 25 C/ 成 り 行 き 湿 度 総 照 度 40 万 80 万 20 万 lx hr b) 測 定 項 目 性 状 浸 透 圧 比 ph 不 溶 性 異 物 不 溶 性 微 粒 子 含 量 a) 本 剤 の 容 器 には 紫 外 線 吸 収 剤 含 有 PP(ポリプロピレン) 製 容 器 を 使 用 b)pp 製 容 器 + 紙 箱 は 20 万 lx hr のみ 測 定 PP 製 容 器 PP 製 容 器 + 紙 箱 紫 外 線 吸 収 剤 含 有 PP 製 容 器 Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目 試 験 結 果 変 化 なし ( 規 格 範 囲 内 ) 変 化 なし ( 規 格 範 囲 内 ) 変 化 なし ( 規 格 範 囲 内 ) 変 化 なし ( 規 格 範 囲 内 ) 80 万 lx hr 以 上 で 含 量 低 下 変 化 なし ( 規 格 範 囲 内 ) 使 用 期 限 貯 法 保 存 条 件 については X. 管 理 的 事 項 に 関 する 項 目 参 照 6. 溶 解 後 の 安 定 性 該 当 しない 7. 他 剤 との 配 合 変 化 ( 物 理 化 学 的 変 化 ) XIII. 備 考 その 他 の 関 連 資 料 配 合 変 化 試 験 の 項 参 照 8. 溶 出 性 該 当 しない 9. 生 物 学 的 試 験 法 該 当 しない 0. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 液 体 クロマトグラフィー. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 定 量 法 液 体 クロマトグラフィー 2. 力 価 該 当 しない 3. 混 入 する 可 能 性 のある 夾 雑 物 リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 に 由 来 する 類 縁 物 質 (3-メチル 体 他 ) 4. 注 意 が 必 要 な 容 器 外 観 が 特 殊 な 容 器 に 関 する 情 報 該 当 しない 5. 刺 激 性 IX.2.(4)2) 局 所 刺 激 性 試 験 (ウサギ) の 項 参 照 6

12 Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目 6.その 他 滴 量 及 び 総 滴 下 数 量 について 試 験 した 結 果 (n=3) いずれの 容 器 も 40 滴 以 上 の 滴 下 が 可 能 であった 結 果 を 以 下 の 表 に 示 す 繰 り 返 し 総 滴 下 数 ( 滴 ) 滴 量 (μl) 平 均 値 最 大 値 最 小 値 回 目 回 目 回 目

13 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目. 効 能 又 は 効 果 次 の 疾 患 で 他 の 緑 内 障 治 療 薬 が 効 果 不 十 分 又 は 使 用 できない 場 合 : 緑 内 障 高 眼 圧 症 効 能 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 プロスタグランジン 関 連 薬 や β 遮 断 薬 等 の 他 の 緑 内 障 治 療 薬 で 効 果 不 十 分 又 は 副 作 用 等 で 使 用 できない 場 合 に 本 剤 の 使 用 を 検 討 すること ( 解 説 ) 緑 内 障 治 療 薬 としての 本 剤 の 臨 床 的 位 置 付 けを 明 確 にし また 他 の 緑 内 障 治 療 薬 で 効 果 が 不 十 分 な 場 合 又 は 使 用 できない 場 合 を 具 体 的 にするために 設 定 した 2. 用 法 及 び 用 量 回 滴 日 2 回 点 眼 する 3. 臨 床 成 績 () 臨 床 データパッケージ 試 験 の 種 類 ( 試 験 番 号 ) PK 及 び 初 期 忍 容 性 試 験 第 I 相 (K-5-0) PK 及 び 初 期 忍 容 性 試 験 第 I 相 (K-5-02) 評 価 資 比 較 対 照 試 験 料 第 II 相 臨 床 薬 理 (K-5-04) 比 較 対 照 試 験 第 II 相 (K-5-03) 比 較 対 照 試 験 第 III 相 (K-5-05) 試 験 の 目 的 安 全 性 薬 物 動 態 有 効 性 安 全 性 薬 物 動 態 有 効 性 有 効 性 安 全 性 24 時 間 眼 圧 有 効 性 安 全 性 用 量 反 応 有 効 性 安 全 性 試 験 デザイン 及 び 対 照 の 種 類 無 作 為 化 プラセボ 対 照 二 重 盲 検 臨 床 試 験 一 覧 被 験 薬 投 与 方 法 投 与 経 路 ( 投 与 期 間 ) 対 象 被 験 者 数 プラセボ リパスジル 塩 酸 塩 水 健 康 成 人 男 性 和 物 点 眼 液 0.05% 0.% 50 名 0.2% 0.4% 及 び 0.8%を 両 眼 に (プラセボ 0 名 実 薬 各 8 名 ) 回 滴 点 眼 ( 単 回 ) 無 作 為 化 < 第 I 期 > 健 康 成 人 男 性 プラセボ 対 照 プラセボ リパスジル 塩 酸 塩 水 < 第 I 期 > 二 重 盲 検 和 物 点 眼 液 0.8%を 両 眼 に 回 0 名 滴 日 2 回 点 眼 ( 日 間 ) < 第 II 期 > (プラセボ 2 名 実 薬 8 名 ) < 第 II 期 > プラセボ リパスジル 塩 酸 塩 水 50 名 和 物 点 眼 液 0.05% 0.% (プラセボ 0 名 実 薬 各 8 名 ) 0.2% 0.4% 及 び 0.8%を 両 眼 に 回 滴 日 2 回 点 眼 (7 日 間 ) 無 作 為 化 プラセボ 対 照 オープン クロスオーバー 無 作 為 化 プラセボ 対 照 二 重 盲 検 並 行 群 間 比 較 無 作 為 化 プラセボ 対 照 二 重 盲 検 並 行 群 間 比 較 プラセボ リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.2% 及 び 0.4%を 両 眼 に 回 滴 日 2 回 点 眼 ( 各 用 量 につき 日 間 計 3 日 間 ) プラセボ リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.% 0.2% 及 び 0.4% を 両 眼 に 回 滴 日 2 回 点 眼 (8 週 間 ) プラセボ リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.4%を 両 眼 に 回 滴 日 2 回 点 眼 (8 週 間 ) 原 発 開 放 隅 角 緑 内 障 又 は 高 眼 圧 症 患 者 28 名 原 発 開 放 隅 角 緑 内 障 又 は 高 眼 圧 症 患 者 20 名 (プラセボ54 名 リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.% 53 名 0.2% 54 名 0.4% 49 名 ) 原 発 開 放 隅 角 緑 内 障 又 は 高 眼 圧 症 患 者 07 名 (プラセボ 54 名 実 薬 53 名 ) 8

14 試 験 の 種 類 ( 試 験 番 号 ) 比 較 対 照 試 験 第 III 相 (K-5-06) 評 価 資 料 比 較 対 照 試 験 第 III 相 (K-5-08) 比 較 対 照 試 験 参 第 III 相 考 資 臨 床 薬 理 料 (K-5-0) 非 対 照 試 験 第 III 相 (K-5-07) 評 価 資 料 その 他 の 臨 床 試 験 臨 床 薬 理 (K-5-09) 試 験 の 目 的 試 験 デザイン 及 び 対 照 の 種 類 被 験 薬 投 与 方 法 投 与 経 路 ( 投 与 期 間 ) Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 対 象 被 験 者 数 有 効 性 無 作 為 化 プラセボ リパスジル 塩 酸 塩 水 原 発 開 放 隅 角 緑 内 障 又 は 安 全 性 プラセボ 対 照 和 物 点 眼 液 0.4%を 両 眼 に 回 高 眼 圧 症 患 者 (ラタノプロ 二 重 盲 検 滴 日 2 回 点 眼 (8 週 間 ) 205 名 スト 点 眼 液 並 行 群 間 比 較 併 用 ) 併 用 薬 (ラタノプロスト 点 眼 液 )(プラセボ 03 名 実 薬 02 名 ) は 両 眼 に 回 滴 日 回 点 眼 有 効 性 無 作 為 化 プラセボ リパスジル 塩 酸 塩 水 原 発 開 放 隅 角 緑 内 障 又 は 安 全 性 プラセボ 対 照 和 物 点 眼 液 0.4%を 両 眼 に 回 高 眼 圧 症 患 者 (チモロール 二 重 盲 検 滴 日 2 回 点 眼 (8 週 間 ) 208 名 点 眼 液 併 用 ) 並 行 群 間 比 較 併 用 薬 (チモロール 点 眼 液 )は 両 (プラセボ 04 名 実 薬 04 名 ) 眼 に 回 滴 日 2 回 点 眼 有 効 性 無 作 為 化 プラセボ リパスジル 塩 酸 塩 水 原 発 開 放 隅 角 緑 内 障 又 は 安 全 性 プラセボ 対 照 和 物 点 眼 液 0.4%を 両 眼 に 回 高 眼 圧 症 患 者 (ラタノプロ 単 盲 検 滴 日 2 回 ( 各 用 量 につき 4 週 33 名 スト 点 眼 液 ( 被 験 者 盲 検 ) 間 計 8 週 間 ) 併 用 ) クロスオーバー 併 用 薬 (ラタノプロスト 点 眼 液 ) は 両 眼 に 回 滴 日 回 点 眼 安 全 性 オープン 有 効 性 長 期 投 与 ( 単 独 併 用 ) 眼 血 流 動 態 無 作 為 化 プラセボ 対 照 二 重 盲 検 リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 原 発 開 放 隅 角 緑 内 障 落 屑 0.4%を 両 眼 に 回 滴 日 2 回 緑 内 障 色 素 緑 内 障 ( 登 録 点 眼 (52 週 間 ) なし) 又 は 高 眼 圧 症 患 者 併 用 薬 (プロスタグランジン(PG) 354 名 関 連 薬 β 遮 断 薬 PG 関 連 薬 及 ( 単 独 73 名 PG 関 連 薬 併 用 62 び β 遮 断 薬 の 配 合 剤 )は 各 薬 剤 の 用 法 用 量 に 従 う 注 )リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 の 濃 度 :リパスジルとしての 濃 度 グラナテック 点 眼 液 0.4%:リパスジルとして 0.4% 名 β 遮 断 薬 併 用 60 名 PG 関 連 薬 及 びβ 遮 断 薬 の 配 合 剤 併 用 59 名 ) プラセボ リパスジル 塩 酸 塩 水 和 健 康 成 人 男 性 物 点 眼 液 0.4%を 回 滴 日 2 30 名 回 点 眼 (7 日 間 ) (プラセボ 4 名 実 薬 6 名 ) 実 薬 ( 片 眼 :リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.4% 片 眼 :プラセボ) プラセボ( 両 眼 :プラセボ) (2) 臨 床 効 果. 第 III 相 プラセボ 対 照 二 重 盲 検 比 較 試 験 (K-5-05) ) 原 発 開 放 隅 角 緑 内 障 又 は 高 眼 圧 症 患 者 を 対 象 に プラセボ 又 はグラナテック 点 眼 液 0.4%( 以 下 本 剤 )を 両 眼 に 回 滴 日 2 回 8 週 間 点 眼 した 眼 圧 の 推 移 及 び 変 化 量 は 次 の 図 表 の とおりであり プラセボ 群 に 対 して 本 剤 群 で 有 意 な 眼 圧 下 降 作 用 を 認 めた 9

15 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 図 単 独 投 与 時 の 眼 圧 推 移 表 単 独 投 与 時 の 眼 圧 変 化 量 (mmhg) 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 本 剤 群 (n=52) ±0.289 [-3.439, ] ±0.284 [-4.525, ] プラセボ 群 (n=54) -.843±0.284 [-2.405, -.280] -.679±0.279 [-2.232, -.26] 群 間 差 -.023±0.405 * [-.826, -0.29] ±0.398 ** [-3.072, -.493] 最 小 二 乗 平 均 値 ± 標 準 誤 差 [95% 信 頼 区 間 ] 主 要 評 価 項 目 :0 週 に 対 する 3 時 点 (4 週 6 週 8 週 )の 眼 圧 変 化 量 主 解 析 :3 時 点 の 繰 り 返 し 測 定 型 分 散 分 析 時 点 間 ( 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 )の 多 重 性 は 積 命 題 で 取 り 扱 うことで 調 整 *p 0.05, **p 0.0 ) 興 和 ( 株 ) 社 内 資 料 : 第 III 相 プラセボ 対 照 二 重 盲 検 比 較 試 験 (K-5-05) 2. 第 III 相 ラタノプロスト 点 眼 液 併 用 試 験 (K-5-06) 2 ) ラタノプロスト 点 眼 液 0.005%で 効 果 不 十 分 な 原 発 開 放 隅 角 緑 内 障 又 は 高 眼 圧 症 患 者 を 対 象 に プラセボ 又 は 本 剤 を 両 眼 に 回 滴 日 2 回 ラタノプロスト 点 眼 液 0.005%に 追 加 して 8 週 間 点 眼 した 眼 圧 の 推 移 及 び 変 化 量 は 次 の 図 表 のとおりであった 図 ラタノプロスト 点 眼 液 併 用 時 の 眼 圧 推 移 0

16 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 表 ラタノプロスト 点 眼 液 併 用 時 の 眼 圧 変 化 量 (mmhg) 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 本 剤 群 (n=0) ±0.64 [-2.569, -.922] -3.9±0.78 [-3.543, ] プラセボ 群 (n=02) -.808±0.63 [-2.29, -.486] -.835±0.77 [-2.84, -.486] 群 間 差 ±0.23 [-0.894, 0.08] -.356±0.25 ** [-.852, -0.86] 最 小 二 乗 平 均 値 ± 標 準 誤 差 [95% 信 頼 区 間 ] 主 要 評 価 項 目 :0 週 に 対 する 3 時 点 (4 週 6 週 8 週 )の 眼 圧 変 化 量 主 解 析 :3 時 点 の 繰 り 返 し 測 定 型 分 散 分 析 時 点 間 ( 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 )の 多 重 性 は 積 命 題 で 取 り 扱 うことで 調 整 **p 0.0 2) 興 和 ( 株 ) 社 内 資 料 : 第 III 相 ラタノプロスト 点 眼 液 併 用 試 験 (K-5-06) 3. 第 III 相 チモロール 点 眼 液 併 用 試 験 (K-5-08) 3 ) チモロールマレイン 酸 塩 点 眼 液 0.5%で 効 果 不 十 分 な 原 発 開 放 隅 角 緑 内 障 又 は 高 眼 圧 症 患 者 を 対 象 に プラセボ 又 は 本 剤 を 両 眼 に 回 滴 日 2 回 チモロールマレイン 酸 塩 点 眼 液 0.5% に 追 加 して 8 週 間 点 眼 した 眼 圧 の 推 移 及 び 変 化 量 は 次 の 図 表 のとおりであり プラセボ 群 に 対 して 本 剤 群 で 有 意 な 眼 圧 下 降 作 用 を 認 めた 図 チモロールマレイン 酸 塩 点 眼 液 併 用 時 の 眼 圧 推 移 表 チモロールマレイン 酸 塩 点 眼 液 併 用 時 の 眼 圧 変 化 量 (mmhg) 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 本 剤 群 (n=02) ±0.6 [-2.700, ] -2.88±0.72 [-3.220, -2.54] プラセボ 群 (n=03) -.485±0.6 [-.802, -.69] -.30±0.7 [-.639, ] 群 間 差 ±0.228 ** [-.345, ] -.580±0.243 ** [-2.059, -.0] 最 小 二 乗 平 均 値 ± 標 準 誤 差 [95% 信 頼 区 間 ] 主 要 評 価 項 目 :0 週 に 対 する 3 時 点 (4 週 6 週 8 週 )の 眼 圧 変 化 量 主 解 析 :3 時 点 の 繰 り 返 し 測 定 型 分 散 分 析 時 点 間 ( 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 )の 多 重 性 は 積 命 題 で 取 り 扱 うことで 調 整 **p 0.0 3) 興 和 ( 株 ) 社 内 資 料 : 第 III 相 チモロール 点 眼 液 併 用 試 験 (K-5-08)

17 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 4. 第 III 相 長 期 投 与 試 験 (K-5-07) 4 ) 原 発 開 放 隅 角 緑 内 障 落 屑 緑 内 障 又 は 高 眼 圧 症 患 者 を 対 象 に 本 剤 を 両 眼 に 回 滴 日 2 回 単 独 及 びプロスタグランジン(PG) 関 連 薬 β 遮 断 薬 又 はそれらの 配 合 剤 に 追 加 して 52 週 間 点 眼 した 眼 圧 の 推 移 は 次 の 図 のとおりであり 単 独 点 眼 併 用 点 眼 にかかわらず 長 期 投 与 で 安 定 した 眼 圧 下 降 を 認 め 投 与 期 間 の 延 長 による 眼 圧 下 降 効 果 の 減 弱 を 認 めなかっ た 図 長 期 投 与 時 の 眼 圧 推 移 4) 興 和 ( 株 ) 社 内 資 料 : 第 III 相 長 期 投 与 試 験 (K-5-07) (3) 臨 床 薬 理 試 験 ) 第 I 相 単 回 投 与 試 験 (K-5-0) 5 ) 健 康 成 人 男 性 を 対 象 として リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 (リパスジルとして 0.05% 0.% 0.2% 0.4% 及 び 0.8%)の 単 回 投 与 時 ( 各 群 n=8)における 安 全 性 を プラセボを 対 照 として 検 討 した また 探 索 的 に 眼 圧 下 降 効 果 の 検 討 を 行 った < 安 全 性 > 副 作 用 は プラセボ 投 与 時 は 発 現 しなかったが リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 投 与 時 は 40 名 中 24 名 (60.0%)25 件 [0.05% 群 :8 名 中 5 名 (62.5%)5 件 0.% 群 :8 名 中 4 名 (50.0%)4 件 0.2%:8 名 中 5 名 ( 62.5%)5 件 0.4%:8 名 中 3 名 ( 37.5%)4 件 0.8% 群 :8 名 中 7 名 ( 87.5%) 7 件 ] 発 現 した 副 作 用 の 内 訳 は 結 膜 充 血 (0.05% 群 :4 名 4 件 0.% 群 :4 名 4 件 0.2% 群 : 5 名 5 件 0.4% 群 :2 名 2 件 0.8% 群 :7 名 7 件 ) 結 膜 濾 胞 (0.05% 群 : 名 件 0.4% 群 :2 名 2 件 )であった 結 膜 充 血 は 30 分 から 時 間 後 に 発 現 し 30 分 から 5.5 時 間 程 度 持 続 した これらの 結 膜 充 血 及 び 結 膜 濾 胞 はすべて 一 過 性 であった 本 試 験 において 重 篤 な 副 作 用 は 認 め られなかった < 眼 圧 下 降 効 果 > すべての 製 剤 濃 度 (0.05%,0.% 0.2% 0.4% 及 び 0.8%)において 眼 圧 下 降 効 果 が 認 められ その 効 果 及 び 持 続 時 間 は 高 濃 度 になるにつれて 増 強 また 延 長 することが 確 認 された 注 )グラナテック 点 眼 液 0.4%:リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 (リパスジルとして 0.4%) 承 認 された 用 法 用 量 : 回 滴 日 2 回 点 眼 する 5) 興 和 ( 株 ) 社 内 資 料 : 第 I 相 単 回 投 与 試 験 (K-5-0) 2

18 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 2) 第 I 相 頻 回 反 復 投 与 試 験 (K-5-02) 6 ) 健 康 成 人 男 性 を 対 象 として リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 (リパスジルとして 0.8%)の 日 2 回 の 頻 回 点 眼 投 与 時 (n=8) 及 びリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 (リパスジルとして 0.05% 0.% 0.2% 0.4% 及 び 0.8%)の 日 2 回 7 日 間 の 反 復 点 眼 投 与 時 ( 各 群 n=8)における 安 全 性 を プ ラセボを 対 照 として 検 討 した また 眼 圧 下 降 効 果 について 検 討 した < 安 全 性 > 副 作 用 は プラセボ 投 与 時 は 発 現 しなかったが リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 投 与 時 は 40 名 中 25 名 (62.5%)28 件 [0.05% 群 :8 名 中 2 名 (25.0%)4 件 0.% 群 :8 名 中 名 (2.5%) 件 0.2%:8 名 中 7 名 ( 87.5%)7 件 0.4%:8 名 中 7 名 ( 87.5%)7 件 0.8% 群 :8 名 中 8 名 ( 00.0%) 9 件 ] 発 現 した 副 作 用 の 内 訳 は 結 膜 充 血 (0.05% 群 : 名 件 0.% 群 : 名 件 0.2% 群 : 7 名 7 件 0.4% 群 :7 名 7 件 0.8% 群 :8 名 9 件 ) 眼 脂 (0.05% 群 : 名 件 ) 霧 視 (0.05% 群 : 名 件 ) 眼 刺 激 (0.05% 群 : 名 件 )であった 結 膜 充 血 は 反 復 投 与 期 間 中 に 点 眼 により 繰 り 返 し 発 現 した その 多 くは 投 与 30 分 後 までに 発 現 し 投 与 2 時 間 後 には 消 失 する 一 過 性 の ものであった また 反 復 投 与 による 充 血 の 程 度 の 悪 化 頻 度 の 増 加 及 び 持 続 時 間 の 延 長 は 認 め られなかった 眼 脂 霧 視 眼 刺 激 は 同 一 被 験 者 に 発 現 した 眼 脂 及 び 霧 視 は 回 目 投 与 0 時 間 後 の 朝 のみに 発 現 し ~2 時 間 程 度 持 続 するものであり 自 覚 症 状 のみで 他 覚 所 見 は 認 められなかった 眼 刺 激 は 2 回 目 投 与 時 のみに 発 現 した 本 試 験 において 重 篤 な 副 作 用 及 び 投 与 中 止 に 至 った 副 作 用 は 認 められなかった < 眼 圧 下 降 効 果 > リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 (リパスジルとして 0.8%) 日 2 回 日 間 の 頻 回 投 与 及 びリパス ジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 (リパスジルとして 0.05% 0.% 0.2% 0.4% 及 び 0.8%) 日 2 回 7 日 間 の 反 復 投 与 により 眼 圧 が 下 降 することを 確 認 した 反 復 投 与 時 には 初 回 投 与 時 以 降 眼 圧 下 降 を 認 め 今 回 検 討 した 期 間 では 反 復 投 与 による 作 用 の 増 強 又 は 減 弱 の 傾 向 は 認 められなかった また 眼 圧 下 降 効 果 は 高 濃 度 になるほど 大 きくなる 傾 向 にあった 注 )グラナテック 点 眼 液 0.4%:リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 (リパスジルとして 0.4%) 承 認 された 用 法 用 量 : 回 滴 日 2 回 点 眼 する 6) 興 和 ( 株 ) 社 内 資 料 : 第 I 相 頻 回 反 復 投 与 試 験 (K-5-02) 3) 第 II 相 臨 床 薬 理 試 験 (K-5-04) 7 ) 試 験 の 目 的 試 験 デザイン 登 録 基 準 主 な 除 外 基 準 試 験 方 法 原 発 開 放 隅 角 緑 内 障 ( 以 下 POAG) 又 は 高 眼 圧 症 ( 以 下 OH) 患 者 28 名 にプラセボ 及 びリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 (リパスジルとして 0.2% 又 は 0.4%)を 日 2 回 日 間 点 眼 した 際 の 眼 圧 を 入 院 管 理 下 で 測 定 し その 24 時 間 の 眼 圧 の 推 移 からリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 の 眼 圧 下 降 効 果 を 3 群 3 期 ラテン 方 格 型 クロスオーバー 法 を 用 い 検 討 する また 副 次 的 に POAG 又 は OH 患 者 における 安 全 性 を 検 討 する 多 施 設 共 同 オープン 3 群 3 期 ラテン 方 格 型 クロスオーバー 法 プラセボ 対 照 無 作 為 化 以 下 の 基 準 をすべて 満 たした 者 を 本 治 験 の 対 象 とした ()POAG 又 は OH 患 者 (2) 同 意 取 得 時 (POAG 又 は OH 患 者 が 本 治 験 参 加 に 同 意 した 時 点 )の 年 齢 が 20 歳 以 上 65 歳 未 満 の 者 (3) 選 定 前 の 検 査 時 において 片 眼 の 眼 圧 が 2mmHg 以 上 かつ 両 眼 の 眼 圧 が 共 に 30mmHg 未 満 の 者 ()POAG 又 は OH 以 外 の 眼 疾 患 を 有 し 選 定 日 からフォローアップまでの 間 点 眼 液 又 は 眼 軟 膏 の 使 用 が 考 えられる 者 (2) 選 定 日 (ウォッシュアウトが 必 要 な 場 合 ウォッシュアウト 開 始 日 )からフォローア ップまでの 間 緑 内 障 又 は OH 治 療 剤 の 使 用 を 中 止 できない 者 (3) 選 定 日 からフォローアップまでの 間 ステロイド 剤 の 使 用 が 考 えられる 者 ただし 外 用 剤 については 眼 内 及 び 眼 周 囲 を 除 く 皮 膚 への 局 所 塗 布 は 可 とする プラセボ リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.2% 0.4%を 両 眼 に 回 滴 ずつ 日 2 回 点 眼 する( 用 量 / 日 間 計 3 日 間 ) 3

19 主 な 評 価 項 目 有 効 性 主 要 評 価 項 目 : 評 価 眼 の 投 与 前 値 からの 眼 圧 変 化 量 安 全 性 評 価 項 目 : 副 作 用 発 現 率 ほか 注 )グラナテック 点 眼 液 0.4%:リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 (リパスジルとして 0.4%) 承 認 された 用 法 用 量 : 回 滴 日 2 回 点 眼 する 主 な 試 験 結 果 [ 有 効 性 ] Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 各 用 量 における 眼 圧 の 投 与 前 値 の 平 均 値 ( 評 価 眼 )は 20.34~20.89mmHg であった 治 験 薬 投 与 2 時 間 後 の 眼 圧 下 降 作 用 は 朝 投 与 では 0.2%で-5.27mmHg 0.4%で-6.4mmHg 夜 投 与 では 0.2%で-6.80mmHg 0.4%で-7.27mmHg であった 共 分 散 分 析 による 検 討 の 結 果 薬 剤 投 与 前 値 の 交 互 作 用 及 び 群 効 果 ( 持 ち 越 し 効 果 )は 認 めら れなかった 日 目 9 時 ( 投 与 前 )の 眼 圧 で 調 整 した 各 用 量 の 眼 圧 変 化 量 の 調 整 平 均 は プラセボの 夜 投 与 2 時 間 後 を 除 いたすべての 時 点 で 投 与 前 値 に 対 して 有 意 な 低 値 であった(p 0.0 投 与 前 値 を 共 変 量 とした 共 分 散 分 析 ) また 実 薬 の 各 用 量 とプラセボとの 眼 圧 変 化 量 の 調 整 平 均 の 差 は 0.2% 0.4% 共 に 朝 投 与 及 び 夜 投 与 7 時 間 後 まで 有 意 であった(p 0.0 Dunnett 検 定 ) 薬 効 が 最 大 となる 時 点 とその 最 大 値 を 検 討 した 結 果 実 薬 の 各 用 量 とプラセボとの 眼 圧 変 化 量 の 調 整 平 均 の 差 は 0.2%では 朝 夜 共 に 投 与 時 間 後 で 最 大 となり 朝 投 与 では-3.49mmHg 夜 投 与 では-2.874mmHg であった 0.4%の 朝 投 与 では 投 与 2 時 間 後 に 最 大 値 mmHg を 示 し 夜 投 与 では 投 与 4 時 間 後 に 最 大 値 mmHg を 示 した 眼 圧 変 化 量 の 調 整 平 均 の 推 移 図 ( 評 価 眼 ) 日 目 9 時 と 2 時 の 眼 圧 は 薬 剤 投 与 前 に 測 定 [ 安 全 性 ] 副 作 用 は プラセボ 投 与 時 に 28 名 中 3 名 (0.7%)3 件 0.2% 投 与 時 に 28 名 中 22 名 (78.6%) 24 件 0.4% 投 与 時 に 28 名 中 27 名 (96.4%)33 件 発 現 した 副 作 用 の 内 訳 は 結 膜 充 血 (プラ セボ 群 名 件 0.2% 群 22 名 22 件 0.4% 群 27 名 28 件 ) 点 状 角 膜 炎 (プラセボ 群 2 名 2 件 0.4% 群 2 名 2 件 ) 眼 の 異 常 感 (0.4% 群 名 件 ) 眼 精 疲 労 (0.4% 群 名 件 ) 結 膜 濾 胞 (0.4% 群 名 件 ) 角 膜 びらん(0.2% 群 名 件 ) 虹 彩 炎 (0.2% 群 名 件 )であった 結 膜 充 血 はすべてが 軽 度 であり 多 くは 投 与 時 間 以 内 に 発 現 し ~3 時 間 で 消 失 する 一 過 性 の ものであった 本 試 験 において 重 篤 な 副 作 用 及 び 投 与 中 止 に 至 った 副 作 用 は 認 められなかっ た 7) 興 和 ( 株 ) 社 内 資 料 : 第 II 相 臨 床 薬 理 試 験 (K-5-04) 4

20 (4) 探 索 的 試 験 第 II 相 用 量 反 応 試 験 (K-5-03) 8 ) 試 験 の 目 的 試 験 デザイン Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 原 発 開 放 隅 角 緑 内 障 ( 以 下 POAG) 又 は 高 眼 圧 症 ( 以 下 OH) 患 者 を 対 象 に 無 作 為 化 二 重 盲 検 並 行 群 間 比 較 法 を 用 い プラセボ 及 びリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 (リパ スジルとして 0.% 0.2% 又 は 0.4%)を 回 滴 日 2 回 8 週 間 点 眼 したときの 眼 圧 下 降 効 果 の 用 量 反 応 性 及 び 安 全 性 を 検 討 する 多 施 設 共 同 無 作 為 化 二 重 盲 検 プラセボ 対 照 用 量 反 応 並 行 群 間 比 較 登 録 基 準 以 下 の 基 準 をすべて 満 たした 者 を 本 治 験 の 対 象 とした ()POAG 又 は OH 患 者 (2) 同 意 取 得 時 の 年 齢 が 20 歳 以 上 の 者 (3) 眼 圧 確 認 時 (-2 週 ~- 日 )と 治 療 期 開 始 時 (0 週 )の 9 時 の 眼 圧 が 以 下 の 条 件 を 満 たす 者 少 なくとも 片 眼 が 2 度 共 に 2mmHg 以 上 かつ 2 度 の 眼 圧 差 が 3mmHg 以 下 両 眼 共 に 35mmHg 未 満 主 な () 観 察 期 開 始 時 にいずれかの 眼 の 隅 角 の Shaffer 分 類 Grade が 0~2 の 者 除 外 基 準 (2) 観 察 期 開 始 時 及 び 治 療 期 開 始 時 にいずれかの 眼 の 視 力 ( 矯 正 が 必 要 な 場 合 は 矯 正 視 力 )が 0.3 未 満 の 者 (3)いずれかの 眼 で 高 度 の 視 野 障 害 を 有 し 治 験 責 任 医 師 又 は 治 験 分 担 医 師 により 本 治 験 の 参 加 に 適 切 でないと 判 断 された 者 試 験 方 法 プラセボ リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 (リパスジルとして 0.% 0.2% 又 は 0.4%) を 両 眼 に 回 滴 ずつ 日 2 回 8 週 間 点 眼 する 主 な 評 価 項 目 有 効 性 主 要 評 価 項 目 : 治 療 期 開 始 時 (0 週 )の 同 一 時 刻 に 対 する 8 週 時 の 有 効 性 評 価 対 象 眼 の 眼 圧 変 化 量 ( 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 点 眼 8 時 間 後 ) 安 全 性 主 要 評 価 項 目 : 有 害 事 象 発 現 率 及 び 副 作 用 発 現 率 注 )グラナテック 点 眼 液 0.4%:リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 (リパスジルとして 0.4%) 承 認 された 用 法 用 量 : 回 滴 日 2 回 点 眼 する 主 な 試 験 結 果 [ 有 効 性 ] 各 群 の 0 週 の 眼 圧 平 均 値 は 9 時 時 7 時 でそれぞれ プラセボ 群 が 23.03mmHg 22.52mmHg 22.mmHg 0.% 群 が 23.4mmHg 22.67mmHg 22.07mmHg 0.2% 群 が 23.2mmHg 22.60mmHg 2.84mmHg 0.4% 群 が 23.22mmHg 22.65mmHg 22.0mmHg であり いずれの 群 も 9 時 の 眼 圧 が 高 く 7 時 の 眼 圧 が 最 も 低 かった 各 時 点 での 各 群 の 眼 圧 初 期 値 に 大 きな 偏 りはなかった 主 要 評 価 項 目 である 8 週 の 眼 圧 変 化 量 はいずれの 群 でもすべての 時 点 で 0 週 の 同 一 時 刻 からの 眼 圧 下 降 は 統 計 的 に 有 意 であった すべての 時 点 で 用 量 反 応 性 を 認 め 8 週 時 における 対 比 係 数 は 点 眼 直 前 と 点 眼 8 時 間 後 は (3,-,-,-) 点 眼 2 時 間 後 は(5,,-3,-3)であった 実 薬 群 とプラセボ 群 の 調 整 平 均 の 差 は 以 下 の 表 のとおりであった 0.% 群 と 0.4% 群 はすべての 時 点 で 0.2% 群 は 点 眼 2 時 間 後 にプラセボ に 対 して 有 意 な 眼 圧 下 降 を 認 めた(Dunnett 検 定 ) 眼 圧 変 化 量 の 調 整 平 均 のプラセボとの 差 (8 週 時 ) 群 測 定 時 点 眼 圧 変 化 量 標 準 誤 差 調 整 95% 信 頼 区 間 調 整 P 値 朝 点 眼 直 前 , * 0.% 群 点 眼 2 時 間 後 , * n=50 点 眼 8 時 間 後 , * 朝 点 眼 直 前 , % 群 点 眼 2 時 間 後 , ** n=52 点 眼 8 時 間 後 ,

21 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 群 測 定 時 点 眼 圧 変 化 量 標 準 誤 差 調 整 95% 信 頼 区 間 調 整 P 値 0.4% 群 n=49 朝 点 眼 直 前 , * 点 眼 2 時 間 後 , ** 点 眼 8 時 間 後 , * 眼 圧 変 化 量 :0 週 の 同 一 時 刻 に 対 する 有 効 性 評 価 対 象 眼 の 眼 圧 変 化 量 の 調 整 平 均 のプラセボとの 差 (mmhg) 共 分 散 分 析 調 整 95% 信 頼 区 間 調 整 P 値 : 多 重 性 調 整 済 み(Dunnett) *: 0.05,**: 0.0 [ 安 全 性 ] 副 作 用 は プラセボ 群 で 54 名 中 3 名 (24.%)6 件 0.% 群 で 53 名 中 28 名 (52.8%)32 件 0.2% 群 で 54 名 中 32 名 (59.3%)36 件 0.4% 群 で 49 名 中 3 名 (63.3%)43 件 発 現 した 最 も 頻 度 が 高 かった 副 作 用 は 結 膜 充 血 であり プラセボ 群 が 6 名 (.%)6 件 0.% 群 が 23 名 ( 43.4%) 23 件 0.2% 群 が 3 名 (57.4%)3 件 0.4% 群 が 3 名 (63.3%)3 件 であった 発 現 した 結 膜 充 血 の 程 度 は 中 等 度 とされた 0.2% 群 の 名 を 除 きすべて 軽 度 であり ほとんどが 点 眼 ごとに 発 現 と 消 失 を 繰 り 返 すもので すべて 無 処 置 にて 回 復 した 本 試 験 において 重 篤 な 副 作 用 は 認 めら れなかった 副 作 用 により 投 与 中 止 に 至 った 症 例 は 3 名 であり その 内 訳 は 0.% 群 で 羞 明 眼 部 不 快 感 喘 息 各 件 0.2% 群 で 結 膜 充 血 件 であった 8) 興 和 ( 株 ) 社 内 資 料 : 第 II 相 用 量 反 応 試 験 (K-5-03) (5) 検 証 的 試 験 ) 無 作 為 化 並 行 用 量 反 応 試 験 該 当 資 料 なし 2) 比 較 試 験 第 III 相 プラセボ 対 照 二 重 盲 検 比 較 試 験 (K-5-05) ) 試 験 の 目 的 試 験 デザイン 登 録 基 準 主 な 除 外 基 準 試 験 方 法 原 発 開 放 隅 角 緑 内 障 ( 以 下 POAG) 又 は 高 眼 圧 症 ( 以 下 OH) 患 者 を 対 象 に 無 作 為 化 二 重 盲 検 並 行 群 間 比 較 法 を 用 い グラナテック 点 眼 液 0.4%( 以 下 本 剤 )を 回 滴 日 2 回 8 週 間 点 眼 したときの 眼 圧 下 降 効 果 及 び 安 全 性 を プラセボを 比 較 対 照 に 検 証 する 多 施 設 共 同 無 作 為 化 二 重 盲 検 プラセボ 対 照 並 行 群 間 比 較 以 下 の 基 準 をすべて 満 たした 者 を 本 治 験 の 対 象 とした ()POAG 又 は OH 患 者 (2) 同 意 取 得 時 の 年 齢 が 20 歳 以 上 の 者 (3) 眼 圧 確 認 時 (-2 週 ~- 日 )と 治 療 期 開 始 時 (0 週 )の 9 時 の 眼 圧 が 以 下 の 条 件 を 満 たす 者 少 なくとも 片 眼 の 眼 圧 が 2 度 共 に 2mmHg 以 上 かつ 2 度 の 眼 圧 差 が 3mmHg 以 下 両 眼 共 に 35mmHg 未 満 () 観 察 期 開 始 時 にいずれかの 眼 の 隅 角 の Shaffer 分 類 Grade が 0~2 の 者 (2) 観 察 期 開 始 時 及 び 治 療 期 開 始 時 (0 週 )にいずれかの 眼 の 最 良 矯 正 視 力 が 0.3 未 満 の 者 (3)いずれかの 眼 で 高 度 の 視 野 障 害 を 有 し 治 験 責 任 医 師 又 は 治 験 分 担 医 師 により 本 治 験 の 参 加 に 適 切 でないと 判 断 された 者 プラセボ 又 は 本 剤 を 両 眼 に 回 滴 ずつ 日 2 回 8 週 間 点 眼 する 6

22 主 な 評 価 項 目 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 有 効 性 主 要 評 価 項 目 : 治 療 期 開 始 時 (0 週 )の 同 一 時 刻 に 対 する 週 時 の 有 効 性 評 価 対 象 眼 の 眼 圧 変 化 量 ( 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 ) 主 解 析 : 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 について 週 を 繰 り 返 し 時 点 とした 繰 り 返 し 測 定 型 分 散 分 析 を 行 い プラセボ 群 と 本 剤 群 の 最 小 二 乗 平 均 値 を 比 較 時 点 間 ( 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 )の 多 重 性 については 積 命 題 として 取 り 扱 うことにより 調 整 副 次 評 価 項 目 : 治 療 期 開 始 時 (0 週 )の 同 一 時 刻 に 対 する 週 時 の 有 効 性 評 価 対 象 眼 の 眼 圧 変 化 量 ( 朝 点 眼 直 前 と 点 眼 2 時 間 後 の 平 均 値 )ほか 安 全 性 主 要 評 価 項 目 : 副 作 用 発 現 率 ほか 主 な 試 験 結 果 [ 有 効 性 ] 各 群 の 0 週 の 眼 圧 平 均 値 は 9 時 時 2 時 点 の 平 均 値 でそれぞれ プラセボ 群 が 23.08mmHg 22.72mmHg 22.90mmHg 本 剤 群 が 22.65mmHg 22.25mmHg 22.45mmHg であり いずれの 群 も 9 時 の 眼 圧 の 方 が 時 の 眼 圧 よりも 高 かった 各 時 点 での 各 群 の 眼 圧 初 期 値 に 大 きな 偏 りは なかった 0 週 の 同 一 時 刻 に 対 する 週 時 の 有 効 性 評 価 対 象 眼 の 眼 圧 変 化 量 ( 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 及 び 朝 点 眼 直 前 と 点 眼 2 時 間 後 の 平 均 値 )の 検 討 では 週 を 繰 り 返 し 時 点 とした 繰 り 返 し 測 定 型 分 散 分 析 の 結 果 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 及 び 朝 点 眼 直 前 と 点 眼 2 時 間 後 の 平 均 値 のいずれでもプラセボ 群 に 対 して 本 剤 群 で 有 意 な 眼 圧 下 降 を 認 め 本 剤 のプラセボに 対 する 優 越 性 が 検 証 された( V.3.(2) 臨 床 効 果 の 項 参 照 ) 単 独 投 与 時 の 眼 圧 変 化 量 (mmhg) 本 剤 群 (n=52) プラセボ 群 (n=54) 群 間 差 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 平 均 ±0.289 [-3.439, ] -.843±0.284 [-2.405, -.280] -.023±0.405 * [-.826, -0.29] ±0.284 [-4.525, ] -.679±0.279 [-2.232, -.26] ±0.398 ** [-3.072, -.493] -3.43±0.266 [-3.940, ] -.76±0.26 [-2.278, -.244] -.653±0.372 ** [-2.39, -0.94] 4 週 6 週 8 週 の 3 時 点 を 繰 り 返 し 時 点 とした 繰 り 返 し 測 定 型 分 散 分 析 最 小 二 乗 平 均 値 ± 標 準 誤 差 [95% 信 頼 区 間 ] *p 0.05, **p 0.0 [ 安 全 性 ] 副 作 用 は プラセボ 群 で 54 名 中 2 名 (3.7%)2 件 本 剤 群 で 53 名 中 42 名 (79.2%)5 件 発 現 した 最 も 頻 度 の 高 かった 副 作 用 は 結 膜 充 血 であり プラセボ 群 が 名 (.9%) 件 本 剤 群 が 39 名 ( 73.6%)39 件 であった 発 現 した 結 膜 充 血 の 程 度 は 全 て 軽 度 であり ほとんどが 点 眼 ごと に 発 現 と 消 失 を 繰 り 返 すもので 全 て 無 処 置 にて 回 復 した 結 膜 充 血 以 外 で 2 件 以 上 発 現 した 副 作 用 は 眼 刺 激 (プラセボ 群 名 件 本 剤 群 3 名 3 件 ) 角 膜 びらん( 本 剤 群 2 名 2 件 ) 眼 の 異 物 感 ( 本 剤 群 2 名 2 件 )であった 本 試 験 において 重 篤 な 副 作 用 及 び 投 与 中 止 に 至 った 副 作 用 は 認 められなかった ) 興 和 ( 株 ) 社 内 資 料 : 第 III 相 プラセボ 対 照 二 重 盲 検 比 較 試 験 (K-5-05) 2 第 III 相 ラタノプロスト 点 眼 液 併 用 試 験 (K-5-06) 2 ) 試 験 の 目 的 ラタノプロスト 点 眼 液 0.005%で 効 果 不 十 分 な 原 発 開 放 隅 角 緑 内 障 ( 以 下 POAG) 又 は 高 眼 圧 症 ( 以 下 OH) 患 者 に 対 し ラタノプロスト 点 眼 液 0.005%とグラナテック 点 眼 液 0.4%( 以 下 本 剤 )を 8 週 間 併 用 点 眼 したときの 眼 圧 下 降 効 果 及 び 安 全 性 について ラタノプロスト 点 眼 液 0.005%とプラセボの 併 用 点 眼 を 比 較 対 照 に 無 作 為 化 二 重 盲 検 並 行 群 間 比 較 法 にて 検 証 する ラタノプロスト 点 眼 液 0.005%の 単 独 療 法 を 4 週 間 以 上 継 続 した 後 の 朝 9 時 の 眼 圧 が 8mmHg 以 上 であった 場 合 を 効 果 不 十 分 と 定 義 した 7

23 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 試 験 デザイン 多 施 設 共 同 無 作 為 化 二 重 盲 検 プラセボ 対 照 並 行 群 間 比 較 登 録 基 準 主 な 除 外 基 準 試 験 方 法 以 下 の 基 準 をすべて 満 たした 者 を 本 治 験 の 対 象 とした ()POAG 又 は OH 患 者 (2) 同 意 取 得 時 の 年 齢 が 20 歳 以 上 の 者 (3)ラタノプロスト 点 眼 液 0.005%の 単 独 療 法 を 4 週 間 以 上 継 続 した 後 眼 圧 確 認 時 (-2 週 ~- 日 )と 治 療 期 開 始 時 (0 週 )の 9 時 の 眼 圧 が 以 下 の 条 件 を 満 たす 者 少 なくとも 片 眼 の 眼 圧 が 2 度 共 に 8mmHg 以 上 かつ 2 度 の 眼 圧 差 が 3mmHg 以 下 両 眼 共 に 35mmHg 未 満 () 観 察 期 開 始 時 にいずれかの 眼 の 隅 角 の Shaffer 分 類 Grade が 0~2 の 者 (2) 観 察 期 開 始 時 及 び 治 療 期 開 始 時 (0 週 )にいずれかの 眼 の 最 良 矯 正 視 力 が 0.3 未 満 の 者 (3)いずれかの 眼 で 高 度 の 視 野 障 害 を 有 し 治 験 責 任 医 師 又 は 治 験 分 担 医 師 により 本 治 験 の 参 加 に 適 切 でないと 判 断 された 者 プラセボ 又 は 本 剤 を 両 眼 に 回 滴 ずつ 日 2 回 ラタノプロスト 点 眼 液 0.005%に 追 加 して 8 週 間 点 眼 する 主 な 評 価 項 目 有 効 性 主 要 評 価 項 目 : 治 療 期 開 始 時 (0 週 )の 同 一 時 刻 に 対 する 週 時 の 有 効 性 評 価 対 象 眼 の 眼 圧 変 化 量 ( 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 ) 主 解 析 : 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 について 週 を 繰 り 返 し 時 点 とした 繰 り 返 し 測 定 型 分 散 分 析 を 行 い プラセボ 群 と 本 剤 群 の 最 小 二 乗 平 均 値 を 比 較 時 点 間 ( 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 )の 多 重 性 については 積 命 題 として 取 り 扱 うことにより 調 整 副 次 評 価 項 目 : 治 療 期 開 始 時 (0 週 )の 同 一 時 刻 に 対 する 週 時 の 有 効 性 評 価 対 象 眼 の 眼 圧 変 化 量 ( 朝 点 眼 直 前 と 点 眼 2 時 間 後 の 平 均 値 )ほか 安 全 性 主 要 評 価 項 目 : 副 作 用 発 現 率 ほか 主 な 試 験 結 果 [ 有 効 性 ] 各 群 の 0 週 の 眼 圧 平 均 値 は 9 時 時 2 時 点 の 平 均 値 でそれぞれ プラセボ 群 が 9.62mmHg 9.23mmHg 9.42mmHg 本 剤 群 が 20.05mmHg 9.43mmHg 9.74mmHg であり いずれの 群 も 9 時 の 眼 圧 の 方 が 時 の 眼 圧 よりも 高 かった 各 時 点 での 各 群 の 眼 圧 初 期 値 に 大 きな 偏 りは なかった 0 週 の 同 一 時 刻 に 対 する 週 時 の 有 効 性 評 価 対 象 眼 の 眼 圧 変 化 量 ( 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 及 び 朝 点 眼 直 前 と 点 眼 2 時 間 後 の 平 均 値 )の 検 討 では 週 を 繰 り 返 し 時 点 とした 繰 り 返 し 測 定 型 分 散 分 析 の 結 果 点 眼 2 時 間 後 及 び 朝 点 眼 直 前 と 点 眼 2 時 間 後 の 平 均 値 でプラセボ 群 に 対 して 本 剤 群 で 有 意 な 眼 圧 下 降 を 認 めた( V.3.(2) 臨 床 効 果 の 項 参 照 ) ラタノプロスト 点 眼 液 併 用 時 の 眼 圧 変 化 量 (mmhg) 本 剤 群 (n=0) プラセボ 群 (n=02) 群 間 差 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 平 均 ±0.64 [-2.569, -.922] -.808±0.63 [-2.29, -.486] ±0.23 [-0.894, 0.08] -3.9±0.78 [-3.543, ] -.835±0.77 [-2.84, -.486] -.356±0.25 ** [-.852, -0.86] -2.79±0.55 [-3.024, -2.43] -.89±0.54 [-2.22, -.56] ±0.28 ** [-.330, ] 4 週 6 週 8 週 の 3 時 点 を 繰 り 返 し 時 点 とした 繰 り 返 し 測 定 型 分 散 分 析 最 小 二 乗 平 均 値 ± 標 準 誤 差 [95% 信 頼 区 間 ] **p 0.0 8

24 [ 安 全 性 ] Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 副 作 用 は プラセボ 群 で 03 名 中 6 名 (5.5%)24 件 本 剤 群 で 02 名 中 57 名 (55.9%)69 件 発 現 した 最 も 頻 度 の 高 かった 副 作 用 は 結 膜 充 血 であり プラセボ 群 が 7 名 (6.8%)7 件 本 剤 群 が 56 名 (54.9%)56 件 であった 発 現 した 結 膜 充 血 の 程 度 は 全 て 軽 度 であり 多 くが 点 眼 ご とに 発 現 と 消 失 を 繰 り 返 すもので 全 て 無 処 置 にて 回 復 した 結 膜 充 血 以 外 で 2 件 以 上 認 めた 副 作 用 は 眼 刺 激 (プラセボ 群 8 名 8 件 本 剤 群 6 名 6 件 ) 点 状 角 膜 炎 (プラセボ 群 2 名 3 件 本 剤 群 2 名 2 件 )であった 本 試 験 において 重 篤 な 副 作 用 及 び 投 与 中 止 に 至 った 副 作 用 は 認 められなかった 2) 興 和 ( 株 ) 社 内 資 料 : 第 III 相 ラタノプロスト 点 眼 液 併 用 試 験 (K-5-06) 3 参 考 : 第 III 相 ラタノプロスト 点 眼 液 併 用 臨 床 薬 理 試 験 (K-5-0) 9) 試 験 の 目 的 試 験 デザイン 登 録 基 準 主 な 除 外 基 準 試 験 方 法 ラタノプロスト 点 眼 液 0.005%で 効 果 不 十 分 な 原 発 開 放 隅 角 緑 内 障 ( 以 下 POAG) 又 は 高 眼 圧 症 ( 以 下 OH) 患 者 に 対 し ラタノプロスト 点 眼 液 0.005%とグラナテック 点 眼 液 0.4%( 以 下 本 剤 )を 4 週 間 併 用 点 眼 したときの 眼 圧 下 降 効 果 の 経 時 変 化 について ラタノプロスト 点 眼 液 0.005%とプラセボの 併 用 点 眼 を 比 較 対 照 に 無 作 為 化 単 盲 検 2 群 2 期 ラテン 方 格 型 クロスオーバー 法 にて 検 討 する ラタノプロスト 点 眼 液 0.005%の 単 独 療 法 を 4 週 間 以 上 継 続 した 後 の 朝 9 時 の 眼 圧 が 8mmHg 以 上 であった 場 合 を 効 果 不 十 分 と 定 義 した 多 施 設 共 同 無 作 為 化 単 盲 検 ( 被 験 者 盲 検 ) プラセボ 対 照 2 群 2 期 ラテン 方 格 型 クロスオーバー 法 以 下 の 基 準 をすべて 満 たした 者 を 本 治 験 の 対 象 とした ()POAG 又 は OH 患 者 (2) 同 意 取 得 時 の 年 齢 が 20 歳 以 上 の 者 (3)ラタノプロスト 点 眼 液 0.005%の 単 独 療 法 を 4 週 間 以 上 継 続 した 後 0 週 時 の 9 時 の 眼 圧 が 以 下 の 条 件 を 満 たす 者 少 なくとも 片 眼 の 眼 圧 が 8mmHg 以 上 両 眼 共 に 35mmHg 未 満 () 観 察 期 開 始 時 にいずれかの 眼 の 隅 角 の Shaffer 分 類 Grade が 0~2 の 者 (2) 観 察 期 開 始 時 にいずれかの 眼 の 視 機 能 が 低 下 しており 治 験 責 任 医 師 又 は 治 験 分 担 医 師 により 本 治 験 の 参 加 が 不 適 当 と 判 断 された 者 プラセボ 本 剤 を 両 眼 に 回 滴 ずつ 日 2 回 ラタノプロスト 点 眼 液 0.005%に 追 加 して 点 眼 する(A 群 :プラセボ 本 剤 B 群 : 本 剤 プラセボ 各 4 週 間 計 8 週 間 ) 主 な 評 価 項 目 有 効 性 主 要 評 価 項 目 : 治 療 期 開 始 時 (0 週 )の 9 時 に 対 する 4 週 8 週 / 中 止 時 の 有 効 性 評 価 対 象 眼 の 眼 圧 変 化 量 ( 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 点 眼 6 時 間 後 点 眼 9 時 間 後 ) 主 解 析 : 各 時 点 において 群 治 療 期 薬 剤 を 固 定 効 果 とし 群 被 験 者 を 変 量 効 果 と した 混 合 効 果 モデルに 基 づき 本 剤 の 眼 圧 下 降 効 果 を 推 測 した 安 全 性 有 害 事 象 及 び 副 作 用 等 主 な 試 験 結 果 [ 有 効 性 ] 各 群 の 0 週 9 時 の 眼 圧 平 均 値 は A 群 が 20.74mmHg B 群 が 20.06mmHg であり 各 群 の 眼 圧 初 期 値 に 大 きな 偏 りはなかった 0 週 時 の 9 時 に 対 する 4 週 8 週 / 中 止 時 の 有 効 性 評 価 対 象 眼 の 眼 圧 変 化 量 ( 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 点 眼 6 時 間 後 点 眼 9 時 間 後 )の 検 討 では 混 合 効 果 モデルに 基 づく 解 析 の 結 果 眼 圧 変 化 量 のプラセボとの 差 は 以 下 の 表 のとおりであり 眼 圧 変 化 量 は 全 ての 時 点 でプラセボに 比 べ て 本 剤 で 有 意 な 眼 圧 下 降 を 認 めた 9

25 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 眼 圧 変 化 量 のモデル 平 均 値 の 推 移 図 ( 混 合 効 果 モデル) 0= 朝 点 眼 直 前 2= 点 眼 2 時 間 後 6= 点 眼 6 時 間 後 9= 点 眼 9 時 間 後 各 時 点 における 眼 圧 変 化 量 のモデル 平 均 値 のプラセボとの 差 ( 混 合 効 果 モデル) 時 点 眼 圧 変 化 量 のプラセボとの 差 標 準 誤 差 95% 信 頼 区 間 p 朝 点 眼 直 前 , ** 点 眼 2 時 間 後 , ** 点 眼 6 時 間 後 , ** 点 眼 9 時 間 後 , ** 眼 圧 変 化 量 のプラセボとの 差 :4 週 8 週 / 中 止 時 における 0 週 9 時 に 対 する 有 効 性 評 価 対 象 眼 の 眼 圧 変 化 量 の モデル 平 均 値 のプラセボとの 差 (mmhg) 検 定 法 : 混 合 効 果 モデル **: 0.0 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 点 眼 6 時 間 後 及 び 点 眼 9 時 間 後 において 群 治 療 期 薬 剤 を 固 定 効 果 とし 群 被 験 者 を 変 量 効 果 としたモデル すべての 時 点 で 有 意 な 群 効 果 を 認 めず 治 験 薬 の 持 ち 越 し 効 果 は 検 出 さ れなかった [ 安 全 性 ] 副 作 用 は プラセボ 投 与 時 で 33 名 中 名 (3.0%)2 件 本 剤 投 与 時 で 33 名 中 23 名 (69.7%)26 件 発 現 した 最 も 頻 度 の 高 かった 副 作 用 は 結 膜 充 血 であり プラセボ 投 与 時 は 発 現 しなかったが 本 剤 投 与 時 は 23 名 (69.7%)23 件 であった 発 現 した 結 膜 充 血 の 程 度 は 全 て 軽 度 であり ほと んどが 点 眼 ごとに 発 現 と 消 失 を 繰 り 返 すもので 全 て 無 処 置 にて 回 復 した 結 膜 充 血 以 外 で 2 件 以 上 発 現 した 副 作 用 はなかった 本 試 験 において 重 篤 な 副 作 用 及 び 投 与 中 止 に 至 った 副 作 用 は 認 められなかった 9) 興 和 ( 株 ) 社 内 資 料 : 第 III 相 ラタノプロスト 点 眼 液 併 用 臨 床 薬 理 試 験 (K-5-0) 4 第 III 相 チモロール 点 眼 液 併 用 試 験 (K-5-08) 3) 試 験 の 目 的 チモロールマレイン 酸 塩 点 眼 液 0.5%で 効 果 不 十 分 な 原 発 開 放 隅 角 緑 内 障 ( 以 下 POAG) 又 は 高 眼 圧 症 ( 以 下 OH) 患 者 に 対 し チモロールマレイン 酸 塩 点 眼 液 0.5% とグラナテック 点 眼 液 0.4%( 以 下 本 剤 )を 8 週 間 併 用 点 眼 したときの 眼 圧 下 降 効 果 及 び 安 全 性 について チモロールマレイン 酸 塩 点 眼 液 0.5%とプラセボの 併 用 点 眼 を 比 較 対 照 に 無 作 為 化 二 重 盲 検 並 行 群 間 比 較 法 にて 検 証 する チモロールマレイン 酸 塩 点 眼 液 0.5%の 単 独 療 法 を 4 週 間 以 上 継 続 した 後 の 朝 9 時 の 眼 圧 が 8mmHg 以 上 であった 場 合 を 効 果 不 十 分 と 定 義 した 20

26 試 験 デザイン 登 録 基 準 主 な 除 外 基 準 多 施 設 共 同 無 作 為 化 二 重 盲 検 プラセボ 対 照 並 行 群 間 比 較 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 以 下 の 基 準 をすべて 満 たした 者 を 本 治 験 の 対 象 とした ()POAG 又 は OH 患 者 (2) 同 意 取 得 時 の 年 齢 が 20 歳 以 上 の 者 (3)チモロールマレイン 酸 塩 点 眼 液 0.5%の 単 独 療 法 を 4 週 間 以 上 継 続 した 後 眼 圧 確 認 時 (-2 週 ~- 日 )と 治 療 期 開 始 時 (0 週 )の 9 時 の 眼 圧 が 以 下 の 条 件 を 満 たす 者 少 なくとも 片 眼 の 眼 圧 が 2 度 共 に 8mmHg 以 上 かつ 2 度 の 眼 圧 差 が 3mmHg 以 下 両 眼 共 に 35mmHg 未 満 () 観 察 期 開 始 時 にいずれかの 眼 の 隅 角 の Shaffer 分 類 Grade が 0~2 の 者 (2) 観 察 期 開 始 時 及 び 治 療 期 開 始 時 (0 週 )にいずれかの 眼 の 最 良 矯 正 視 力 が 0.3 未 満 の 者 (3)いずれかの 眼 で 高 度 の 視 野 障 害 を 有 し 治 験 責 任 医 師 又 は 治 験 分 担 医 師 により 本 治 験 の 参 加 に 適 切 でないと 判 断 された 者 試 験 方 法 プラセボ 又 は 本 剤 を 両 眼 に 回 滴 ずつ 日 2 回 チモロールマレイン 酸 塩 点 眼 液 0.5% 主 な 評 価 項 目 に 追 加 して 8 週 間 点 眼 する 有 効 性 主 要 評 価 項 目 : 治 療 期 開 始 時 (0 週 )の 同 一 時 刻 に 対 する 週 時 の 有 効 性 評 価 対 象 眼 の 眼 圧 変 化 量 ( 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 ) 主 解 析 : 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 について 週 を 繰 り 返 し 時 点 とした 繰 り 返 し 測 定 型 分 散 分 析 を 行 い プラセボ 群 と 本 剤 群 の 最 小 二 乗 平 均 値 を 比 較 時 点 間 ( 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 )の 多 重 性 については 積 命 題 として 取 り 扱 うことにより 調 整 副 次 評 価 項 目 : 治 療 期 開 始 時 (0 週 )の 同 一 時 刻 に 対 する 週 時 の 有 効 性 評 価 対 象 眼 の 眼 圧 変 化 量 ( 朝 点 眼 直 前 と 点 眼 2 時 間 後 の 平 均 値 )ほか 安 全 性 主 要 評 価 項 目 : 副 作 用 発 現 率 ほか 主 な 試 験 結 果 [ 有 効 性 ] 各 群 の 0 週 の 眼 圧 平 均 値 は 9 時 時 2 時 点 の 平 均 値 でそれぞれ プラセボ 群 が 9.73mmHg 9.07mmHg 9.40mmHg 本 剤 群 が 9.9mmHg 9.23mmHg 9.57mmHg であり いずれの 群 も 9 時 の 眼 圧 の 方 が 時 の 眼 圧 よりも 高 かった 各 時 点 での 各 群 の 眼 圧 初 期 値 に 大 きな 偏 りは なかった 0 週 の 同 一 時 刻 に 対 する 週 時 の 有 効 性 評 価 対 象 眼 の 眼 圧 変 化 量 ( 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 及 び 朝 点 眼 直 前 と 点 眼 2 時 間 後 の 平 均 値 )の 検 討 では 週 を 繰 り 返 し 時 点 とした 繰 り 返 し 測 定 型 分 散 分 析 の 結 果 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 及 び 朝 点 眼 直 前 と 点 眼 2 時 間 後 の 平 均 値 のいずれでもプラセボ 群 に 対 して 本 剤 群 で 有 意 な 眼 圧 下 降 を 認 め 本 剤 のプラセボに 対 する 優 越 性 が 検 証 された( V.3.(2) 臨 床 効 果 の 項 参 照 ) 本 剤 群 (n=02) プラセボ 群 (n=03) 群 間 差 チモロールマレイン 酸 塩 点 眼 液 併 用 時 の 眼 圧 変 化 量 (mmhg) 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 平 均 ±0.6 [-2.700, ] -.485±0.6 [-.802, -.69] ±0.228 ** [-.345, ] -2.88±0.72 [-3.220, -2.54] -.30±0.7 [-.639, ] -.580±0.243 ** [-2.059, -.0] 4 週 6 週 8 週 の 3 時 点 を 繰 り 返 し 時 点 とした 繰 り 返 し 測 定 型 分 散 分 析 最 小 二 乗 平 均 値 ± 標 準 誤 差 [95% 信 頼 区 間 ] **p ±0.53 [-2.932, -2.33] -.393±0.52 [-.693, -.094] -.238±0.25 ** [-.663, -0.83] 2

27 [ 安 全 性 ] Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 副 作 用 は プラセボ 群 で 04 名 中 3 名 (2.5%)3 件 本 剤 群 で 04 名 中 69 名 (66.3%)86 件 発 現 した 最 も 頻 度 の 高 かった 副 作 用 は 結 膜 充 血 であり プラセボ 群 が 6 名 (5.8%)6 件 本 剤 群 が 68 名 (65.4%)69 件 であった 発 現 した 結 膜 充 血 の 程 度 は 全 て 軽 度 であり 多 くが 点 眼 ご とに 発 現 と 消 失 を 繰 り 返 すもので 全 て 無 処 置 にて 回 復 した 結 膜 充 血 以 外 で 2 件 以 上 認 めた 副 作 用 は 眼 刺 激 (プラセボ 群 3 名 3 件 本 剤 群 0 名 0 件 ) 点 状 角 膜 炎 (プラセボ 群 名 件 本 剤 群 2 名 2 件 )であった 本 試 験 において 重 篤 な 副 作 用 は 認 められなかった 投 与 中 止 に 至 った 副 作 用 はプラセボ 群 で 喘 息 件 であった 3) 興 和 ( 株 ) 社 内 資 料 : 第 III 相 チモロール 点 眼 液 併 用 試 験 (K-5-08) 3) 安 全 性 試 験 第 III 相 長 期 投 与 試 験 (K-5-07) 4 ) 試 験 の 目 的 試 験 デザイン 登 録 基 準 主 な 除 外 基 準 試 験 方 法 原 発 開 放 隅 角 緑 内 障 ( 以 下 POAG) 落 屑 緑 内 障 色 素 緑 内 障 又 は 高 眼 圧 症 ( 以 下 OH) 患 者 を 対 象 に グラナテック 点 眼 液 0.4%( 以 下 本 剤 )を 回 滴 日 2 回 52 週 間 単 独 で 点 眼 投 与 したとき 及 びプロスタグランジン(PG) 関 連 薬 β 遮 断 薬 又 はそ れらの 配 合 剤 と 併 用 したときの 安 全 性 及 び 眼 圧 下 降 効 果 を 検 討 する 多 施 設 共 同 オープン 以 下 の 基 準 をすべて 満 たした 者 を 本 治 験 の 対 象 とした ()POAG 落 屑 緑 内 障 色 素 緑 内 障 又 は OH 患 者 (2) 同 意 取 得 時 の 年 齢 が 20 歳 以 上 の 者 (3) 眼 圧 確 認 時 (-2 週 ~- 日 )と 治 療 期 開 始 時 (0 週 )の 9 時 の 眼 圧 が 以 下 の 条 件 を 満 たす 者 少 なくとも 片 眼 の 眼 圧 が 2 度 共 に 5mmHg 以 上 かつ 2 度 の 眼 圧 差 が 3mmHg 以 下 両 眼 共 に 35mmHg 未 満 登 録 なし () 観 察 期 開 始 時 にいずれかの 眼 の 隅 角 の Shaffer 分 類 Grade が 0~2 の 者 (2) 観 察 期 開 始 時 及 び 治 療 期 開 始 時 (0 週 )にいずれかの 眼 の 最 良 矯 正 視 力 が 0.3 未 満 の 者 (3)いずれかの 眼 で 高 度 の 視 野 障 害 を 有 し, 治 験 責 任 医 師 又 は 治 験 分 担 医 師 により 本 治 験 の 参 加 に 適 切 でないと 判 断 された 者 本 剤 を 両 眼 に 回 滴 ずつ 日 2 回 単 独 及 び PG 関 連 薬 β 遮 断 薬 又 はそれらの 配 合 剤 に 追 加 して 52 週 間 点 眼 する 主 な 評 価 項 目 有 効 性 主 要 評 価 項 目 : 治 療 期 開 始 時 (0 週 )の 同 一 時 刻 に 対 する 各 眼 圧 測 定 時 点 (フォローア ップ 期 を 除 く)の 有 効 性 評 価 対 象 眼 の 眼 圧 変 化 量 ( 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 ) 安 全 性 評 価 項 目 : 副 作 用 発 現 率 治 療 期 開 始 時 (0 週 )に 対 する 28 週 時 治 療 期 終 了 時 及 びフォローアップ 期 の 角 膜 内 皮 細 胞 密 度 角 膜 厚 の 変 化 量 ( 一 部 の 施 設 のみ)ほか 主 な 試 験 結 果 [ 有 効 性 ] 全 コホートの 0 週 の 眼 圧 平 均 値 は 9 時 時 でそれぞれ 8.55mmHg 8.26mmHg であった 各 コホート 及 び 併 用 コホートの 0 週 の 眼 圧 平 均 値 は 9 時 時 でそれぞれ 本 剤 単 独 コホート が 9.32mmHg 9.08mmHg PG 関 連 薬 併 用 コホートが 7.58mmHg 7.40mHg β 遮 断 薬 併 用 コホートが 8.24mmHg 7.83mmHg PG 関 連 薬 及 び β 遮 断 薬 配 合 剤 併 用 コホートが 7.64mmHg 7.23mmHg であった いずれの 集 団 も 9 時 の 眼 圧 が 時 の 眼 圧 よりも 高 く また 0 週 の 眼 圧 は 本 剤 単 独 コホートが 他 のコホートよりも 高 かった 本 剤 ( 回 滴 日 2 回 )を 52 週 間 単 独 点 眼 若 しくは PG 関 連 薬 β 遮 断 薬 又 はそれらの 配 合 剤 と 併 用 点 眼 した 結 果 安 定 した 眼 圧 下 降 効 果 を 認 め 投 与 期 間 の 延 長 による 眼 圧 下 降 効 果 の 減 弱 を 認 めなかった( V.3.(2) 臨 床 効 果 の 項 参 照 ) 22

28 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 本 剤 単 独 コホート PG 関 連 薬 併 用 コホート β 遮 断 薬 併 用 コホート PG 関 連 薬 及 び β 遮 断 薬 配 合 剤 併 用 コホート 長 期 投 与 時 の 眼 圧 変 化 量 (mmhg) 8 週 28 週 52 週 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 朝 点 眼 直 前 点 眼 2 時 間 後 -2.25±2.37 ** [-2.6, -.89] (n=70) -.23±2.08 ** [-.76, -0.7] (n=62) -2.03±2.2 ** [-2.58, -.47] (n=58) -.00±2.64 ** [-.69, -0.3] (n=58) 平 均 値 ± 標 準 偏 差 [95% 信 頼 区 間 ] -3.8±2.42 ** [-3.55, -2.8] (n=70) -2.8±.87 ** [-2.65, -.70] (n=62) -2.62±2.2 ** [-3.20, -2.04] (n=58) -.42±2.54 ** [-2.09, -0.75] (n=58) **p 0.0(vs 0 週 の 同 一 時 刻 一 標 本 t 検 定 ) -2.30±2.48 ** [-2.70, -.89] (n=47) -.28±2.37 ** [-.93, -0.63] (n=54) -2.2±2.30 ** [-2.76, -.49] (n=53) -.26±2.33 ** [-.92, -0.6] (n=5) -3.54±2.60 ** [-3.96, -3.] (n=45) -2.54±2.47 ** [-3.22, -.86] (n=53) -2.93±2.36 ** [-3.58, -2.28] (n=53) -.72±2.48 ** [-2.4, -.02] (n=5) -2.63±2.4 ** [-3.08, -2.7] (n=2) -.38±2.67 ** [-2.7, -0.59] (n=46) -2.24±2.82 ** [-3.2, -.36] (n=42) -.72±2.35 ** [-2.4, -.02] (n=46) -3.67±2.45 ** [-4.3, -3.2] (n=) -2.42±3.09 ** [-3.34, -.5] (n=46) -2.98±2.59 ** [-3.78, -2.7] (n=42) -.68±2.57 ** [-2.45, -0.92] (n=46) [ 安 全 性 ] 副 作 用 は 単 独 コホートで 73 名 中 50 名 (86.7%)285 件 併 用 コホートで 8 名 中 5 名 (83.4%) 266 件 発 現 した 全 コホートで 2.0% 以 上 に 認 められた 副 作 用 は 結 膜 充 血 263 名 (74.3%)27 件 眼 瞼 炎 63 名 ( 7.8%)66 件 アレルギー 性 結 膜 炎 54 名 ( 5.3%)54 件 眼 刺 激 36 名 ( 0.2%) 36 件 結 膜 炎 6 名 (4.5%)6 件 眼 瞼 そう 痒 症 4 名 (4.0%)4 件 であった 本 試 験 において 全 コホートで 重 篤 な 副 作 用 は 認 められなかった 副 作 用 により 投 与 中 止 に 至 った 症 例 は 67 名 で あり その 内 訳 は 眼 瞼 炎 33 件 アレルギー 性 結 膜 炎 22 件 結 膜 充 血 5 件 結 膜 炎 7 件 眼 瞼 そう 痒 症 3 件 アレルギー 性 眼 瞼 炎 眼 圧 上 昇 眼 瞼 紅 斑 眼 瞼 湿 疹 眼 痛 巨 大 乳 頭 結 膜 炎 結 膜 濾 胞 接 触 性 皮 膚 炎 皮 膚 潰 瘍 流 涙 増 加 各 件 であった [ 角 膜 内 皮 細 胞 密 度 測 定 角 膜 厚 測 定 ] 非 臨 床 試 験 で 角 膜 内 皮 細 胞 の 形 態 学 的 変 化 が 認 められたことから 一 部 の 施 設 で 角 膜 内 皮 細 胞 密 度 測 定 角 膜 厚 測 定 を 実 施 し 本 剤 による 影 響 を 検 討 した 角 膜 内 皮 細 胞 密 度 の 変 化 量 は 治 療 期 開 始 後 に 有 意 に 低 下 した 時 点 が 認 められたが 治 療 期 を 通 じた 変 化 に 一 定 の 傾 向 はなかった 角 膜 内 皮 細 胞 密 度 の 変 化 量 ( 全 コホート) ベースライン 変 化 量 28 週 52 週 注 ) フォローアップ 例 数 右 眼 2,544.7± ± ± ±2.8 左 眼 2,575.2± ±2.6 * -35.8±92.4 * -2.0±9.6 単 位 :/mm 2 平 均 値 ± 標 準 偏 差 *:p<0.05(wilcoxon 符 号 付 き 順 位 検 定 ) 注 ) 投 与 終 了 後 ~4 週 角 膜 厚 は 治 療 期 を 通 じて 0 週 からの 有 意 な 低 下 が 認 められた また 28 週 及 び 52 週 に 実 施 した 本 剤 点 眼 前 の 測 定 では 点 眼 後 に 測 定 した 場 合 と 比 べて 角 膜 厚 の 回 復 傾 向 が 認 められた 治 療 期 を 通 じて 認 められた 角 膜 厚 の 変 化 はわずかなものであり フォローアップ 期 では 初 期 値 へと 回 復 した これら 角 膜 厚 の 変 化 を 有 害 事 象 と 判 断 された 事 例 はなかった 23

29 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 ベース ライン 28 週 (9 時 : 点 眼 直 前 ) 角 膜 厚 の 変 化 量 ( 全 コホート) 28 週 ( 時 : 点 眼 2 時 間 後 ) 変 化 量 52 週 (9 時 : 点 眼 直 前 ) 52 週 ( 時 : 点 眼 2 時 間 後 ) フォロー アップ 注 ) (9 時 ) フォロー アップ 注 ) ( 時 ) 例 数 右 眼 53.6± ±0.3 ** -.5±0.8 ** -9.3±.2 ** -3.5±.4 ** -4.6±0.7 * -3.8±0.9 左 眼 530.9± ±.6 ** -0.9±.8 ** -9.0±2.5 ** -4.3±3.2 ** -3.5± ±2.3 単 位 :μm 平 均 値 ± 標 準 偏 差 *:p<0.05 **:p<0.0(wilcoxon 符 号 付 き 順 位 検 定 ) 注 ) 投 与 終 了 後 ~4 週 4) 興 和 ( 株 ) 社 内 資 料 : 第 III 相 長 期 投 与 試 験 (K-5-07) 4) 患 者 病 態 別 試 験 該 当 資 料 なし (6) 治 療 的 使 用 ) 使 用 成 績 調 査 特 定 使 用 成 績 調 査 ( 特 別 調 査 ) 製 造 販 売 後 臨 床 試 験 ( 市 販 後 臨 床 試 験 ) 本 剤 の 使 用 実 態 下 での 長 期 使 用 における 安 全 性 及 び 有 効 性 を 確 認 するため 特 定 使 用 成 績 調 査 ( 長 期 使 用 ) を 実 施 中 である 2) 承 認 条 件 として 実 施 予 定 の 内 容 又 は 実 施 した 試 験 の 概 要 該 当 しない 24

30 Ⅵ. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 Ⅵ. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目. 薬 理 学 的 に 関 連 ある 化 合 物 又 は 化 合 物 群 Rho キナーゼ 阻 害 薬 :Y HA-077(ファスジル) 2. 薬 理 作 用 () 作 用 部 位 作 用 機 序 本 剤 の 有 効 成 分 であるリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 は Rho キナーゼに 対 して 選 択 的 な 阻 害 作 用 を 有 する 薬 物 である Rho キナーゼは 低 分 子 量 G タンパク 質 である Rho と 結 合 するセリン スレオニン 蛋 白 リン 酸 化 酵 素 であり 平 滑 筋 細 胞 の 収 縮 各 種 細 胞 の 形 態 制 御 など 様 々な 生 理 機 能 における 情 報 伝 達 系 として 機 能 する ヒトでは Rho キナーゼのアイソフォームである ROCK- と ROCK-2 の 2 つ が 存 在 し 多 くの 組 織 に 発 現 している 眼 組 織 では 毛 様 体 筋 線 維 柱 帯 虹 彩 網 膜 及 び 角 膜 上 皮 で ROCK- と ROCK-2 の 発 現 が 確 認 されている Rho キナーゼ 阻 害 薬 は 眼 局 所 で 線 維 柱 帯 -シュレム 管 を 介 する 主 流 出 路 からの 房 水 流 出 量 を 増 加 させ 眼 圧 を 下 降 させる 作 用 を 示 す 房 水 動 態 と 本 剤 の 作 用 機 序 Rho キナーゼ 阻 害 薬 の 眼 圧 下 降 作 用 は 主 経 路 にある 線 維 柱 帯 細 胞 細 胞 外 マトリクス(ECM) シュレム 管 内 皮 細 胞 に 作 用 することが 報 告 されており これらの 作 用 によって 主 流 出 路 の 流 出 抵 抗 を 減 少 させ 眼 圧 が 下 降 すると 考 えられる (2) 薬 効 を 裏 付 ける 試 験 成 績 0 ) ) 酵 素 阻 害 作 用 (in vitro) リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 のヒト ROCK- 及 び ROCK-2(Rho キナーゼのアイソフォーム)に 対 す る 阻 害 作 用 は 他 の Rho キナーゼ 阻 害 薬 と 比 較 して 強 力 であった リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 のセ リン スレオニン 蛋 白 リン 酸 化 酵 素 に 対 する 阻 害 作 用 は Rho キナーゼ 阻 害 作 用 と 比 べて CaMK2α で 7 倍 PKACα 及 び PKC で 40 倍 以 上 弱 く リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 は Rho キナーゼ に 対 して 選 択 的 な 酵 素 阻 害 作 用 を 示 した 25

31 リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 及 びその 他 Rho キナーゼ 阻 害 薬 の セリン スレオニン 蛋 白 リン 酸 化 酵 素 に 対 する 阻 害 作 用 (IC 50 値 ) Ⅵ. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 ROCK- ROCK-2 PKACα PKC CaMK2α 0.05 [ ] Y a) 0. [ ] HA-077 a) 0.29 [ ] IC 50 値 [95% 信 頼 区 間 ](μmol/l) a) Rho キナーゼ 阻 害 薬 0.09 [ ] 0.7 [ ] 0.35 [ ] 2. [.9-2.4] 50 [38-70]. [ ] 27 [23-33] 32 [25-43] 7 [4-22] 0.37 [ ] 8. [3.9-9] 2.9 [.3-6.4] リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 の ROCK- 及 び ROCK-2 に 対 する 阻 害 作 用 (Ki 値 ) ROCK- ROCK-2 リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 Ki 値 (μmol/l) 方 法 :Rho キナーゼのアイソフォームである ROCK- ROCK-2 及 びその 他 代 表 的 なセリン スレオニン 蛋 白 リ 注 ン 酸 化 酵 素 であるプロテインキナーゼ ACα(PKACα) ) 注 2) プロテインキナーゼ C(PKC) 及 びカル モジュリンキナーゼ(CaMK2α) 注 2) に 対 するリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 及 び Y HA-077 の 阻 害 作 用 (IC 50 値 )を 評 価 した リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 については ROCK- 及 び ROCK-2 に 対 する 阻 害 定 数 (Ki 値 )も 算 出 した 注 )camp シグナルに 関 与 注 2)カルシウムチャネルに 関 与 2) 眼 圧 下 降 作 用 単 回 点 眼 による 眼 圧 下 降 作 用 の 検 討 ( 正 常 眼 圧 白 色 ウサギ) リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 は %から 有 意 な 眼 圧 下 降 を 示 し 濃 度 に 依 存 した 眼 圧 下 降 の 増 強 及 び 持 続 時 間 の 延 長 を 示 した また 眼 圧 下 降 度 の 総 和 についても 有 意 な 濃 度 依 存 性 が 認 められた 26

32 Ⅵ. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 正 常 眼 圧 白 色 ウサギにおけるリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 の 眼 圧 下 降 作 用 及 び 用 量 反 応 性 方 法 : 雄 性 白 色 ウサギの 片 眼 に リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 (リパスジルとして % 0.25% 0.25% 及 び 0.5%) 又 は 基 剤 を 50μL 単 回 点 眼 投 与 し 点 眼 5 時 間 後 までの 眼 圧 を 測 定 した また 各 濃 度 におけ る 眼 圧 下 降 度 の 総 和 を 用 いてリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 の 濃 度 と 眼 圧 下 降 作 用 の 関 係 を 最 大 対 比 法 によっ て 検 討 した 2 単 回 点 眼 による 眼 圧 下 降 作 用 の 検 討 ( 正 常 眼 圧 サル) リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 投 与 群 ( 及 び 0.4%)は 全 ての 濃 度 で 点 眼 2 時 間 後 ラタ ノプロスト 点 眼 液 0.005% 投 与 群 は 点 眼 4 時 間 後 をピークとする 眼 圧 下 降 作 用 を 示 した さらに リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 投 与 群 は 全 ての 濃 度 で 点 眼 時 間 及 び 2 時 間 後 にラタノプロスト 点 眼 液 投 与 群 と 比 較 して 有 意 な 眼 圧 下 降 を 示 した( 図 A) また 最 大 眼 圧 下 降 度 ( 点 眼 前 眼 圧 からの 最 大 眼 圧 変 化 )の 比 較 では リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.% 投 与 群 はラタノプロス ト 点 眼 液 0.005% 投 与 群 と 同 程 度 リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.4% 投 与 群 はラタノプロスト 点 眼 液 0.005% 投 与 群 と 比 べ 有 意 な 眼 圧 下 降 を 示 した( 図 B) 27

33 正 常 眼 圧 サルにおけるリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 の 眼 圧 下 降 作 用 Ⅵ. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 方 法 : 雄 性 カニクイザルの 片 眼 にリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 (リパスジルとして 0.% 0.2% 0.4%) 及 び ラタノプロスト 点 眼 液 0.005%を 20μL 単 回 点 眼 投 与 し 点 眼 8 時 間 後 までの 眼 圧 を 測 定 した 3 単 回 点 眼 による 眼 圧 下 降 作 用 の 検 討 ( 高 眼 圧 白 色 ウサギ) リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.4% 投 与 群 は 点 眼 時 間 後 から 4 時 間 後 まで 有 意 な 眼 圧 下 降 を 示 した ウサギ 高 眼 圧 モデルにおけるリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 の 眼 圧 下 降 作 用 方 法 : 白 色 ウサギの 片 眼 に 0.4%カルボキシビニルポリマーを 50μL 前 房 内 投 与 し 4~6 日 後 に 眼 圧 が 30~ 45mmHg に 上 昇 した 高 眼 圧 モデルに 対 し リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.4%(リパスジルとして) 又 は 基 剤 を 50μL 単 回 点 眼 投 与 し 点 眼 5 時 間 後 までの 眼 圧 を 測 定 した 4ラタノプロストとの 併 用 投 与 による 眼 圧 下 降 作 用 の 検 討 ( 正 常 眼 圧 サル) リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.4% 投 与 群 では 点 眼 2 時 間 後 ラタノプロスト 点 眼 液 0.005% 投 与 群 では 点 眼 4 時 間 後 をピークとする 眼 圧 下 降 を 認 めた リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.4% とラタノプロスト 点 眼 液 0.005%の 併 用 投 与 群 では 各 単 独 投 与 群 の 眼 圧 下 降 が 相 加 的 に 見 られ 全 ての 時 点 においてラタノプロスト 点 眼 液 0.005% 投 与 群 と 比 べ 有 意 な 眼 圧 下 降 を 示 した 28

34 Ⅵ. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 正 常 眼 圧 サルにおけるリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.4%とラタノプロスト 点 眼 液 0.005%との 併 用 効 果 方 法 : 雄 性 カニクイザルの 片 眼 にリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.4%(リパスジルとして)の 20μL 単 独 点 眼 投 与 ラタノプロスト 点 眼 液 0.005%の 20μL 単 独 点 眼 投 与 又 はリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.4%とラ タノプロスト 点 眼 液 0.005%を 5 分 間 隔 で 20μL ずつ 併 用 点 眼 投 与 し 点 眼 6 時 間 後 までの 眼 圧 を 測 定 し た 5ニプラジロールとの 併 用 投 与 による 眼 圧 下 降 作 用 の 検 討 ( 正 常 眼 圧 白 色 ウサギ) リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.4% 投 与 群 は 点 眼 0.5 及 び 2 時 間 後 ニプラジロール 点 眼 液 0.25% 投 与 群 は 点 眼 0.5 及 び 時 間 後 に 基 剤 投 与 群 と 比 較 して 有 意 な 眼 圧 下 降 を 示 した リパス ジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.4%とニプラジロール 点 眼 液 0.25%の 併 用 投 与 群 は 各 単 独 投 与 群 の 相 加 的 な 眼 圧 下 降 を 示 し 点 眼 及 び 4 時 間 後 に 基 剤 投 与 群 と 比 較 して 有 意 な 眼 圧 下 降 を 示 した 正 常 眼 圧 ウサギにおけるリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.4%とニプラジロール 点 眼 液 0.25%の 併 用 効 果 方 法 : 雄 性 白 色 ウサギの 片 眼 に 基 剤 の 50μL 単 独 点 眼 投 与 リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.4%(リパスジルと して)の 50μL 単 独 点 眼 投 与 ニプラジロール 点 眼 液 0.25%の 50μL 単 独 点 眼 投 与 又 はリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.4%とニプラジロール 点 眼 液 0.25%を 5 分 間 隔 で 50μL ずつ 併 用 点 眼 投 与 し 点 眼 5 時 間 後 までの 眼 圧 を 測 定 した 6ブリンゾラミドとの 併 用 投 与 による 眼 圧 下 降 作 用 の 検 討 ( 正 常 眼 圧 白 色 ウサギ) リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.4% 投 与 群 では 点 眼 及 び 3 時 間 後 ブリンゾラミド 点 眼 液 % 投 与 群 では 点 眼 2 3 及 び 4 時 間 後 に 基 剤 と 比 較 して 有 意 な 眼 圧 下 降 を 示 した リパ スジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.4%とブリンゾラミド 点 眼 液 %の 併 用 投 与 群 では 各 単 独 投 与 群 の 眼 圧 下 降 が 相 加 的 に 見 られ 点 眼 及 び 5 時 間 後 に 基 剤 投 与 群 と 比 較 して 有 意 な 眼 圧 下 降 を 示 した さらに リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.4%とブリンゾラミド 点 眼 液 % の 併 用 投 与 群 は 点 眼 及 び 5 時 間 後 にブリンゾラミド 点 眼 液 % 投 与 群 と 比 較 して 29

35 Ⅵ. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 点 眼 及 び 5 時 間 後 にリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.4% 投 与 群 と 比 較 して 有 意 な 眼 圧 下 降 を 示 した 正 常 眼 圧 ウサギにおけるリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.4%とブリンゾラミド 点 眼 液 %の 併 用 効 果 方 法 : 雄 性 白 色 ウサギの 片 眼 に 基 剤 の 50μL 単 独 点 眼 投 与 リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.4%(リパスジルと して)の 50μL 単 独 点 眼 投 与 ブリンゾラミド 点 眼 液 %の 50μL 単 独 点 眼 投 与 又 はリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.4%とブリンゾラミド 点 眼 液 %を 5 分 間 隔 で 50μL ずつ 併 用 点 眼 投 与 し 点 眼 5 時 間 後 まで の 眼 圧 を 測 定 した 3) 房 水 動 態 に 対 する 作 用 房 水 流 出 率 (ウサギ) 正 常 眼 圧 白 色 ウサギにリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.4%を 投 与 したとき 眼 圧 は 点 眼 前 と 比 べ 有 意 に 下 降 した( 図 A) また リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.4% 投 与 群 の 房 水 流 出 率 は 基 剤 投 与 群 と 比 べ 有 意 に 増 加 した( 図 B) 以 上 の 結 果 から リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 は 房 水 流 出 率 を 増 加 させることが 明 らかとなった 正 常 眼 圧 白 色 ウサギにおけるリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 の 房 水 流 出 率 に 対 する 作 用 方 法 : 正 常 眼 圧 白 色 ウサギの 初 期 眼 圧 を 測 定 後 片 眼 にリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.4%(リパスジルとし て) 又 は 基 剤 を 50μL 単 回 点 眼 投 与 した 点 眼 30 分 後 に 眼 圧 を 測 定 し 直 ちに 全 身 麻 酔 を 施 して 前 房 にカ ニューレを 挿 入 した このカニューレを 介 して 点 眼 前 眼 圧 より 2.5mmHg 及 び 2.5mmHg 高 い 灌 流 圧 で 灌 流 し 各 加 圧 時 に 消 費 した 灌 流 液 量 より 房 水 流 出 率 を 算 出 した(Two-level constant pressure 法 ) 2ぶどう 膜 強 膜 流 量 (ウサギ) 正 常 眼 圧 白 色 ウサギにリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.4%を 投 与 したとき 眼 圧 は 点 眼 前 と 比 べ 有 意 に 下 降 した( 図 A) また リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.4% 投 与 群 のぶどう 膜 強 膜 30

36 Ⅵ. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 流 量 は 基 剤 投 与 群 と 比 べ 統 計 学 的 な 有 意 差 が 認 められなかった( 図 B) 以 上 の 結 果 から リパ スジル 塩 酸 塩 水 和 物 はぶどう 膜 強 膜 流 量 に 作 用 しないことが 明 らかとなった 正 常 眼 圧 白 色 ウサギにおけるリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 のぶどう 膜 強 膜 流 量 に 対 する 影 響 方 法 : 正 常 眼 圧 白 色 ウサギの 初 期 眼 圧 を 測 定 後 片 眼 にリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.4%(リパスジルとし て) 又 は 基 剤 を 50μL 単 回 点 眼 投 与 した 点 眼 30 分 後 に 眼 圧 を 測 定 し 直 ちに 全 身 麻 酔 を 施 して 前 房 に 平 均 分 子 量 70,000 のフルオレセインイソチオシアネート(FITC)-Dextran 灌 流 液 で 満 たしたカニューレを 挿 入 した このカニューレを 介 して 点 眼 前 眼 圧 より 5mmHg 高 い 灌 流 圧 で 30 分 間 灌 流 し 灌 流 終 了 後 の 眼 球 を 摘 出 して 組 織 中 の FITC 量 を 測 定 し ぶどう 膜 強 膜 流 量 を 算 出 した(FITC-Dextran 灌 流 法 ) 3 房 水 流 量 (ウサギ) 正 常 眼 圧 白 色 ウサギにリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.4%を 投 与 したとき リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.4% 投 与 群 の 房 水 流 量 は 基 剤 投 与 群 と 比 較 して 統 計 学 的 な 有 意 差 が 認 められなか った したがって リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 は 房 水 流 量 に 作 用 しないことが 明 らかとなった 正 常 眼 圧 白 色 ウサギにおけるリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 の 房 水 流 量 に 対 する 影 響 方 法 : 正 常 眼 圧 白 色 ウサギの 片 眼 に 0%フルオレセインを 3 分 間 隔 で 5 回 回 0μL 点 眼 投 与 した 点 眼 終 了 7 時 間 後 にリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.4%(リパスジルとして) 又 は 基 剤 を 50μL 単 回 点 眼 投 与 し た フルオロフォトメーターを 用 いてリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.4% 又 は 基 剤 点 眼 投 与 前 後 の 角 膜 及 び 前 房 内 フルオレセイン 濃 度 を 測 定 し 房 水 流 量 を 算 出 した(Kanno らの 方 法 ) 以 上 より 房 水 流 出 率 の 増 加 を 示 した 一 方 で ぶどう 膜 強 膜 流 量 及 び 房 水 流 量 に 対 して 影 響 を 示 さなかったことから 眼 圧 下 降 作 用 機 序 として 線 維 柱 帯 -シュレム 管 を 介 する 主 流 出 路 からの 房 水 流 出 増 加 作 用 が 示 唆 された (3) 作 用 発 現 時 間 持 続 時 間 眼 圧 下 降 効 果 は 投 与 ~4 時 間 後 に 最 大 となり 朝 投 与 夜 投 与 共 に 投 与 7 時 間 後 までプラセボ に 対 して 有 意 となった( V.3.(3)3) 第 II 相 臨 床 薬 理 試 験 (K-5-04) の 項 参 照 ) 3

37 Ⅶ. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 Ⅶ. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目. 血 中 濃 度 の 推 移 測 定 法 () 治 療 上 有 効 な 血 中 濃 度 該 当 しない (2) 最 高 血 中 濃 度 到 達 時 間 VII..(3) 臨 床 試 験 で 確 認 された 血 中 濃 度 の 項 参 照 (3) 臨 床 試 験 で 確 認 された 血 中 濃 度 ) 第 I 相 単 回 投 与 試 験 (K-5-0) 5 ) 健 康 成 人 男 性 8 例 に 本 剤 滴 を 単 回 両 眼 点 眼 した 結 果 リパスジルは 点 眼 直 後 (0.250 時 間 後 ) に 最 高 血 漿 中 濃 度 を 示 し 点 眼 後 の 体 循 環 への 移 行 が 速 やかであった 血 漿 中 では 代 謝 物 M が 多 く 認 められ リパスジルに 対 する 割 合 は C max で 約 3.6 倍 であった 代 謝 物 M2 は 全 ての 時 点 で 定 量 下 限 未 満 であった リパスジル 及 び 代 謝 物 の 血 漿 中 濃 度 推 移 及 び 薬 物 動 態 パラメータ( 健 康 成 人 本 剤 単 回 両 眼 点 眼 時 ) AUC 0-t (ng hr/ml) C max (ng/ml) t max (hr) t /2 (hr) リパスジル 0.390± ± [97.] 0.620±0.22 a) 代 謝 物 M 8.608± ± [46.3] 2.659±0.48 平 均 値 ± 標 準 偏 差 ただし t max は 中 央 値 [ 変 動 係 数 (%)] n=8 ただし a) n=2 M M2: VII.5.()) 推 定 代 謝 経 路 (in vitro in vivo) の 項 参 照 2) 第 I 相 頻 回 反 復 投 与 試 験 (K-5-02) 6 ) 健 康 成 人 男 性 8 例 に 本 剤 滴 を 日 2 回 7 日 間 両 眼 点 眼 した 結 果 リパスジルの 血 漿 中 濃 度 は 初 回 7 日 間 反 復 投 与 後 共 に 点 眼 後 速 やかに 上 昇 し その 後 一 相 性 の 消 失 を 示 した また 7 日 間 復 投 与 後 の 消 失 は 速 かった 代 謝 物 M の 血 漿 中 濃 度 は 初 回 7 日 間 反 復 投 与 後 共 に 32

38 Ⅶ. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 時 間 で C max に 達 しており 最 終 投 与 後 の C max はリパスジルの 約 2.4 倍 であった リパスジ ル 及 び 代 謝 物 (M M2)の 投 与 直 前 の 血 漿 中 濃 度 は 定 量 下 限 未 満 か 定 量 下 限 付 近 で 推 移 してい たことから 本 剤 投 与 時 の 血 漿 中 濃 度 は 投 与 2 日 目 には 定 常 状 態 に 到 達 すると 考 えられた AUC 比 から 算 出 したリパスジル 及 び 代 謝 物 M の 累 積 係 数 の 平 均 値 は.434(n=7) 及 び.503 (n=8)であった 代 謝 物 M2 の 血 漿 中 濃 度 は 全 ての 時 点 で 定 量 下 限 未 満 であった リパスジル 及 び 代 謝 物 M の 血 漿 中 濃 度 推 移 及 び 薬 物 動 態 パラメータ ( 健 康 成 人 本 剤 日 2 回 7 日 間 両 眼 点 眼 時 ) AUC 0-τ (ng hr/ml) C max (ng/ml) t max (hr) t /2 (hr) リパスジル 点 眼 日 目 0.83± ± [0.0] a) - 点 眼 7 日 目 0.23± ± [56.6] b) 代 謝 物 M 点 眼 日 目 3.838± ± [37.6] - 点 眼 7 日 目 4.76± ± [3.4] 2.89±0.465 平 均 値 ± 標 準 偏 差 ただし t max は 中 央 値 [ 変 動 係 数 (%)] n=8 ただし a) n=7 b) n= M M2: VII.5.()) 推 定 代 謝 経 路 (in vitro in vivo) の 項 参 照 (4) 中 毒 域 該 当 資 料 なし (5) 食 事 併 用 薬 の 影 響 < 参 考 > 併 用 点 眼 時 の 眼 内 濃 度 (ウサギ) ) 雄 性 有 色 ウサギにリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 (リパスジルとして 0.4%)50μL 及 び 0.005% ラタノプロスト/0.5%チモロールマレイン 酸 塩 配 合 点 眼 液 50μL を 単 独 若 しくは 併 用 点 眼 したと きの 角 膜 眼 房 水 及 び 水 晶 体 中 リパスジル 濃 度 眼 房 水 中 チモロール 濃 度 及 び 眼 房 水 中 ラタノ プロスト 酸 濃 度 を 測 定 した 結 果 各 組 織 中 濃 度 は 単 独 と 併 用 でほとんど 差 が 認 められなかっ た (6) 母 集 団 (ポピュレーション) 解 析 により 判 明 した 薬 物 体 内 動 態 変 動 要 因 該 当 資 料 なし 33

39 Ⅶ. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 2. 薬 物 速 度 論 的 パラメータ () 解 析 方 法 該 当 資 料 なし (2) 吸 収 速 度 定 数 該 当 資 料 なし (3)バイオアベイラビリティ VII.3. 吸 収 の 項 参 照 (4) 消 失 速 度 定 数 該 当 資 料 なし (5)クリアランス 第 I 相 頻 回 反 復 投 与 試 験 (K-5-02) 6 ) 健 康 成 人 男 性 8 例 に 本 剤 滴 を 日 2 回 7 日 間 両 眼 点 眼 した 結 果 尿 中 のリパスジル 及 び 代 謝 物 M は 反 復 投 与 終 了 後 2 時 間 までにその 大 部 分 が 排 泄 され 定 常 状 態 の 腎 排 泄 クリアランス( 平 均 値 ± 標 準 偏 差 )は 7.2±5.488L/hr 及 び 7.56±3.28L/hr であった ) (6) 分 布 容 積 < 参 考 > 雌 雄 ラットにリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 mg/kg を 静 脈 内 投 与 したとき 分 布 容 積 ( 平 均 値 ± 標 準 偏 差 n=3)は 雄 性 ラットで,620±228mL/kg 雌 性 ラットで,90±426mL/kg であった < 参 考 2> 雄 性 白 色 ウサギにリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 3 0mg/kg を 単 回 静 脈 内 投 与 したとき 分 布 容 積 はそれぞれ 3,30±802mL/kg 2,800±785mL/kg( 平 均 値 ± 標 準 偏 差 n=3) 2,850mL/kg( 平 均 値 n=2)であった ) (7) 血 漿 蛋 白 結 合 率 平 衡 透 析 法 (in vitro)による 4 C-リパスジル 塩 酸 塩 (リパスジルとして 0~,000ng/mL)のヒト 血 漿 での 蛋 白 結 合 率 は 55.4~59.8%であった また ヒト 血 漿 の 構 成 蛋 白 であるヒト 血 清 アルブ ミ ン( HSA) 及 び 酸 性 糖 タンパク(α -AGP)に 対 する 蛋 白 結 合 率 はそれぞれ 9.7~22.7% 及 び 27.6 ~30.4%であった < 参 考 > 平 衡 透 析 法 (in vitro)による 4 C-リパスジル 塩 酸 塩 (リパスジルとして 0~,000ng/mL)のイヌ ウサギ 及 びラット 血 漿 での 蛋 白 結 合 率 はそれぞれ 4.8~43.% 4.2~4.9% 及 び 35.3~36.7%で あった 3. 吸 収 < 参 考 > 生 物 学 的 利 用 率 (ウサギ) ) 一 般 に 点 眼 した 薬 物 はそのほとんどが 鼻 涙 管 を 通 り 経 口 投 与 と 同 様 の 経 路 での 移 行 となるが 雄 性 白 色 ウサギにリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 (リパスジルとして.0%)50µL を 単 回 片 眼 点 眼 したときには 最 初 の 採 血 時 点 でリパスジルは 最 高 血 漿 中 濃 度 を 示 し(t max :6.26 分 C max : 63.9ng/mL) 点 眼 後 の 循 環 血 への 薬 物 移 行 が 速 やかであることが 示 された また 消 失 半 減 期 は 24.9 分 と 短 かったが 生 物 学 的 利 用 率 は 95.8%であり 高 い 体 循 環 移 行 性 を 認 めた 34

40 Ⅶ. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 4. 分 布 ) () 血 液 - 脳 関 門 通 過 性 < 参 考 > 雄 性 白 色 ラットに 4 C-リパスジル 塩 酸 塩 をリパスジルとして 3mg/kg の 投 与 量 で 単 回 経 口 投 与 し たとき 脳 での 放 射 能 濃 度 は 低 かった( VII.4.(5)その 他 の 組 織 への 移 行 性 < 参 考 5> の 項 参 照 ) (2) 血 液 - 胎 盤 関 門 通 過 性 < 参 考 > 妊 娠 ラットに 4 C-リパスジル 塩 酸 塩 をリパスジルとして 3mg/kg の 投 与 量 で 単 回 経 口 投 与 したと きの 全 身 オートラジオグラフィー 試 験 では 放 射 能 は 5 分 後 に 母 体 及 び 胎 児 のほとんどの 組 織 で 最 高 濃 度 を 示 し 胎 児 の 肝 臓 で 若 干 高 濃 度 を 示 したが 母 体 の 血 液 中 濃 度 を 下 回 った (3) 乳 汁 への 移 行 性 < 参 考 > 出 産 3~4 日 目 の 授 乳 期 ラットに 4 C-リパスジル 塩 酸 塩 をリパスジルとして 3mg/kg の 投 与 量 で 単 回 経 口 投 与 したとき 放 射 能 は 乳 汁 中 に 移 行 することが 確 認 されたが その 濃 度 は 血 漿 中 濃 度 の 低 下 に 伴 って 消 失 したことから 蓄 積 性 はないと 推 察 された (4) 髄 液 への 移 行 性 < 参 考 > VII.4.(5)その 他 の 組 織 への 移 行 性 < 参 考 5> の 項 参 照 (5)その 他 の 組 織 への 移 行 性 < 参 考 > 単 回 点 眼 時 の 眼 組 織 中 濃 度 (ウサギ) 雄 性 有 色 ウサギにリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 (リパスジルとして 0.4%)50μL を 単 回 両 眼 点 眼 した 結 果 角 膜 及 び 眼 房 水 では 最 初 の 採 取 時 点 である 0.25 時 間 で 最 高 濃 度 に 達 し その 後 速 やかに 消 失 した 水 晶 体 では 0.5 時 間 で 最 高 濃 度 に 達 し その 後 緩 やかに 消 失 した リパスジル は 点 眼 後 点 眼 部 位 から 角 膜 眼 房 水 その 後 内 部 組 織 という 順 に 移 行 することが 示 唆 された リパスジルの 眼 組 織 中 濃 度 推 移 及 び 薬 物 動 態 パラメータ ( 雄 性 有 色 ウサギ リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.4% 単 回 両 眼 点 眼 時 ) 35

41 Ⅶ 薬物動態に関する項目 AUC0-t ng hr/g 又は ng hr/ml Cmax ng/g 又は ng/ml t/2 hr 膜 43,277 眼房水 5,537 4, 水晶体 2, 角 68,35.4 tmax hr 平均値 3 例/6 眼 参考② ウサギにおける 4C-リパスジル塩酸塩点眼液を単回片眼点眼したときの眼部オートラジオグ ラフィー 4 雄性白色ウサギに C-リパスジル塩酸塩点眼液 リパスジルとして.0% 50μL を単回片眼 右眼 点眼したときの眼部オートラジオグラムにおいて 放射能は水晶体を除く眼組織で 点眼後 5 分に最高濃度を示し 良好な眼内移行性を認めた 水晶体は点眼後 4 時間に最高濃 度を示した 点眼側と非点眼側を比較すると 涙腺はおおむね同程度の濃度を示したが 眼 球の各組織では点眼側が高濃度を示した 網膜 脈絡膜には点眼後 5 分及び 時間で明確な 分布を認め 後眼部の組織にも薬物由来の放射能が到達することが示された 雄性白色ウサギに 4C-リパスジル塩酸塩点眼液.0 を単回片眼点眼した後の眼部オートラジオグラム AC 前房 CB 毛様体 Cn 結膜 Cr 角膜 Ir 虹彩 LG 涙腺 Ln 水晶体 OD 視神経乳頭 OL 嗅球 RC 網膜 脈絡膜 Vt 硝子体 雄性有色ウサギに同様に点眼したときの眼部オートラジオグラムにおいて メラニンを含有 しない組織の放射能分布は白色ウサギと同様であった メラニンを含有する虹彩 毛様体及 び網膜 脈絡膜の放射能分布は白色ウサギに比べ高濃度であり消失も緩やかであった 36

42 Ⅶ 薬物動態に関する項目 雄性有色ウサギに 4C-リパスジル塩酸塩点眼液.0 を単回片眼点眼した後の眼部オートラジオグラム AC 前房 CB 毛様体 Cn 結膜 Cr 角膜 Ir 虹彩 LG 涙腺 Ln 水晶体 OD 視神経乳頭 OL 嗅球 RC 網膜 脈絡膜 Vt 硝子体 2 ウサギにおける 4C-リパスジル塩酸塩点眼液を単回及び反復点眼したときの眼組織内分布 4 雄性有色ウサギに C-リパスジル塩酸塩点眼液 リパスジルとして.0% 50µL を単回点眼 投与したとき 速やかに各眼組織に移行し 眼組織における放射能濃度は特にメラニン含有 組織である虹彩 毛様体及び網膜 脈絡膜で高かった 日 2 回 7 日間反復投与したとき メラニン含有組織においては単回投与時と比較して放射能濃度が明らかに高くなったが い ずれの眼組織においても放射能濃度が消失する傾向が認められた 参考③ メラニン親和性 in vitro リパスジル及び代謝物 M 及び M2 の合成メラニンに対する結合率及び解離率を評価した結 果 それぞれのメラニン親和能は対照薬物としたクロロキンの 0 分の 以下であった M M2 VII.5. 推定代謝経路 in vitro in vivo の項参照 参考④ 角膜透過性 in vitro 摘出角膜を用いた in vitro でのリパスジルの角膜透過性はヒト サル イヌ及びウサギで 大き な種差は認めなかった 参考⑤ 組織分布 ラット 4 雄性白色ラットに C-リパスジル塩酸塩をリパスジルとして 3mg/kg の投与量で単回経口投与し たとき 経口投与後最初の採取時点である 5 分において ほとんどの組織で最も高い放射能濃 4 度を示し C-リパスジルの速やかな組織移行性を認めた 各組織内における放射能濃度は 肝臓 腎臓及び膀胱では高く 精巣 骨 被膜脂肪 眼球及び脳では低かった 経口投与後 68 時間では ほとんどの組織内での放射能濃度は減少し 組織への蓄積性はないと推察され た 雄性白色ラットに 4C-リパスジル塩酸塩を単回経口投与した後の組織内放射能濃度 組織 放射能濃度 μg eq./g tissue 5 分 4 時間 24 時間 72 時間 68 時間 血漿.20± ± ± ± ±0.000 血液 0.947± ± ± ± ±

43 Ⅶ. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 組 織 放 射 能 濃 度 (μg eq./g tissue) 5 分 4 時 間 24 時 間 72 時 間 68 時 間 血 球 0.54± ± ± ± ±0.004 大 動 脈.4± ± ± ± ±0.00 大 静 脈.52± ± ± ±0.022 ND 脳 0.256± ± ± ± ±0.00 脊 髄 0.57± ± ± ± ±0.00 眼 0.270± ± ± ± ±0.00 心 臓.5± ± ± ± ±0.00 腎 臓 0.6±2.6.29± ± ± ±0.009 膀 胱 尿 4.68±.86.30± ± ± ±0.00 肝 臓 4.3± ± ± ± ±0.04 肺 2.46± ± ± ± ±0.003 脾 臓 2.38± ± ± ± ±0.00 副 腎 2.23± ± ± ± ±0.00 ハーダー 腺.78± ± ± ± ±0.002 涙 腺 2.05± ± ± ± ±0.002 リンパ 節.57± ± ± ± ±0.002 膵 臓 3.42± ± ± ± ±0.00 下 垂 体 2.06± ± ±0.004 ND ND 唾 液 腺 2.42± ± ± ± ±0.00 胸 腺 0.879± ± ± ± ±0.00 甲 状 腺 2.02* 0.275± ± ±0.003 ND 前 立 腺 0.802± ± ± ± ±0.00 精 巣 0.242± ± ± ± ±0.00 大 腿 骨 0.369± ± ± ± ±0.00 骨 髄.67± ± ± ±0.003 ND 褐 色 脂 肪.7± ± ± ± ±0.006 被 膜 脂 肪 0.382± ± ± ± ±0.004 骨 格 筋 0.630± ± ± ± ±0.00 皮 膚 0.722± ± ± ± ±0.002 胃 壁 44.± ± ± ± ±0.00 小 腸 壁 7.96± ± ± ± ±0.002 大 腸 壁 3.58± ± ± ± ±0.00 平 均 値 ± 標 準 偏 差 (n=3) ND: 検 出 されず *:2 例 の 平 均 値 また 雄 性 有 色 ラットに 4 C-リパスジル 塩 酸 塩 をリパスジルとして mg/kg の 投 与 量 で 単 回 静 脈 内 投 与 したときの 放 射 能 は メラニンを 含 有 していない 組 織 では 投 与 後 68 時 間 まで 白 色 ラッ トとおおむね 同 様 の 分 布 を 示 したが メラニンを 含 有 する 眼 球 ぶどう 膜 などからの 消 失 は 緩 や かであった < 参 考 6> 血 球 移 行 性 (in vitro in vivo) 4 C-リパスジル 塩 酸 塩 (リパスジルとして 0~,000ng/mL)の in vitro 血 球 移 行 率 はヒト イヌ ウサギ 及 びラットでそれぞれ 37.7~45.8% 47.5~52.2% 47.6~50.9% 及 び 48.0~49.4%であった 雄 性 ラットに 4 C-リパスジル 塩 酸 塩 をリパスジルとして 3mg/kg の 投 与 量 で 単 回 経 口 投 与 したとき の 血 球 移 行 率 は 5 分 後 では 22%であったが 経 時 的 に 上 昇 して 68 時 間 後 では 86%を 示 した 38

44 Ⅶ. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 5. 代 謝 ) () 代 謝 部 位 及 び 代 謝 経 路 ) 推 定 代 謝 経 路 (in vitro in vivo) 代 謝 試 験 の 結 果 から 推 定 されるリパスジルの 代 謝 経 路 を 下 図 に 示 す リパスジルの 代 謝 経 路 は ヒトでは 主 に 肝 臓 においてアルデヒドオキシダーゼにより M へ 代 謝 され またわずかに CYP3A4/5 及 びアルデヒドオキシダーゼにより M2 へ 代 謝 され 続 けてア ルデヒドオキシダーゼにより M6 へと 代 謝 されることが 示 された また リパスジルは CYP2C8 CYP3A4/5 により M4 へ 代 謝 され その 他 M3 及 び M2 を 経 由 して M5 へ 代 謝 される 経 路 が 推 察 された リパスジルの 推 定 代 謝 経 路 2) 点 眼 後 の 眼 組 織 中 代 謝 物 (ウサギ) 雄 性 有 色 ウサギに 4 C-リパスジル 塩 酸 塩 点 眼 液 (リパスジルとして.0%)50μL を 単 回 両 眼 点 眼 した 結 果 角 膜 眼 房 水 及 び 虹 彩 毛 様 体 中 の 代 謝 物 として M のみを 認 めた 存 在 割 合 はリパ スジルよりも 明 らかに 低 い 値 であり 点 眼 後 の 眼 内 組 織 ではリパスジルが 薬 効 本 体 であること が 示 唆 された M: VII.5.()) 推 定 代 謝 経 路 (in vitro in vivo) の 項 参 照 39

45 Ⅶ. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 雄 性 有 色 ウサギに 4 C-リパスジル 塩 酸 塩 点 眼 液.0%を 単 回 両 眼 点 眼 後 の 眼 組 織 中 リパスジル 及 び 代 謝 物 濃 度 眼 組 織 化 合 物 濃 度 (ng eq./g 又 は ng eq./ml) 時 間 6 時 間 24 時 間 リパスジル 6, 角 膜 代 謝 物 M, 定 量 下 限 未 満 未 同 定 代 謝 物 5, リパスジル, 定 量 下 限 未 満 眼 房 水 代 謝 物 M 定 量 下 限 未 満 未 同 定 代 謝 物 リパスジル 54, , , 虹 彩 毛 様 体 代 謝 物 M,723.42,948.8, 未 同 定 代 謝 物 2,895.62, , 代 謝 物 分 析 は 3 例 の 組 織 をまとめて 分 析 試 料 とした 未 同 定 代 謝 物 濃 度 はすべての 未 同 定 代 謝 物 の 合 計 を 示 す M2,M3,M4,M5,M6 の 濃 度 は 全 て 定 量 下 限 未 満 であった (2) 代 謝 に 関 与 する 酵 素 (CYP450 等 )の 分 子 種 )CYP に 対 する 誘 導 作 用 (in vitro) ヒト 凍 結 肝 細 胞 を 用 いた in vitro 酵 素 誘 導 試 験 では 誘 導 倍 率 は 陽 性 対 照 と 比 較 し 明 らかに 低 い 倍 率 を 示 し リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 (リパスジルとして ~0μmol/L)による CYPA2 CYP2B6 及 び CYP3A4 に 対 する 誘 導 作 用 は 認 めなかった 2)CYP に 対 する 阻 害 作 用 (in vitro) ヒト 肝 ミクロゾームを 用 いた in vitro 試 験 では リパスジルは CYP2D6 阻 害 作 用 を 示 した( 競 合 阻 害 群 :IC 50 =5.μmol/L プレインキュベーション 群 :IC 50 =3.8μmol/L) また リパスジルは プレインキュベーション 群 で CYP3A4/5 阻 害 作 用 を 示 した(IC 50 =4μmol/L) その 他 の CYP 分 子 種 (CYPA2 CYP2C8 CYP2C9 及 び CYP2C9)に 対 する 阻 害 作 用 並 びに 代 謝 物 M の 各 CYP 分 子 種 に 対 する 阻 害 作 用 はほとんど 認 められなかった(IC 50 :>25μmol/L) M: VII.5.()) 推 定 代 謝 経 路 (in vitro in vivo) の 項 参 照 3)アルデヒドオキシダーゼに 対 する 阻 害 作 用 (in vitro) ヒト 肝 サイトゾルを 用 いた in vitro 試 験 では リパスジルはアルデヒドオキシダーゼ 阻 害 作 用 を 示 した(IC 50 =.4μmol/L) 陽 性 対 照 阻 害 剤 として 用 いたメナジオン(IC 50 =0.2μmol/L) 及 び ラロキシフェン(IC 50 =0.002μmol/L)と 比 較 し リパスジルの 阻 害 作 用 は 低 いことが 示 された (3) 初 回 通 過 効 果 の 有 無 及 びその 割 合 該 当 しない (4) 代 謝 物 の 活 性 の 有 無 及 び 比 率 ) 代 謝 物 の 酵 素 阻 害 作 用 (in vitro) 健 康 成 人 男 性 を 対 象 とした 第 I 相 頻 回 反 復 投 与 試 験 から 血 漿 及 び 尿 よりリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 の 主 代 謝 物 として M M2 及 び M6 の 存 在 が 確 認 された これらの 代 謝 物 の ROCK- に 対 する 阻 害 強 度 (IC 50 値 )はリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 と 比 較 して M は 約 /6 M2 は 約 /27 M6 は 約 /390 であり ROCK-2 に 対 する 阻 害 強 度 (IC 50 値 )はリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 と 比 較 して M は 約 /9 M2 は 約 /25 M6 は 約 /370 であった M M2 M6: VII.5.()) 推 定 代 謝 経 路 (in vitro in vivo) の 項 参 照 40

46 Ⅶ. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 代 謝 物 の Rho キナーゼ 阻 害 作 用 ROCK- ROCK-2 リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 0.05( ) 0.09 ( ) 代 謝 物 M 0.32 ( ) 0.7 ( ) 代 謝 物 M2.4 (.2-.7) 0.47 ( ) 代 謝 物 M6 20 (7-23) 7. (5.-0) IC 50 値 (95% 信 頼 区 間 )[µmol/l] 2) 代 謝 物 の 眼 圧 下 降 作 用 < 参 考 > リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 の 主 代 謝 物 である M の 眼 圧 下 降 作 用 を 正 常 眼 圧 白 色 ウサギを 用 い て 検 討 した 雄 性 白 色 ウサギの 片 眼 にリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.4% 又 は M 点 眼 液 0.4%を 50μL 単 回 点 眼 投 与 し 点 眼 5 時 間 後 までの 眼 圧 を 測 定 した リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 (リパスジル として 0.4%)は 点 眼 時 間 後 に 最 大 眼 圧 下 降 作 用 (-8.4mmHg)を 示 した M 点 眼 液 0.4%は 点 眼 2 時 間 後 に 最 大 眼 圧 下 降 作 用 (-2.8mmHg)を 示 し リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.4%と 比 較 して 約 /3 の 眼 圧 下 降 強 度 であった M: VII.5.()) 推 定 代 謝 経 路 (in vitro in vivo) の 項 参 照 リパスジルの 代 謝 物 の 眼 圧 下 降 作 用 :リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 0.4% :M 点 眼 液 0.4% 各 値 は 6 例 の 平 均 値 ± 標 準 誤 差 を 示 す (5) 活 性 代 謝 物 の 速 度 論 的 パラメータ VII..(3) 臨 床 試 験 で 確 認 された 血 中 濃 度 の 項 参 照 6. 排 泄 5 ) 6 ) ) () 排 泄 部 位 及 び 経 路 健 康 成 人 男 性 8 例 に 本 剤 滴 を 単 回 点 眼 投 与 したときのリパスジル 及 び 代 謝 物 (M 及 び M2) の 尿 中 薬 物 濃 度 を 測 定 した リパスジル 及 び 代 謝 物 M の 48 時 間 までの 尿 中 排 泄 率 ( 平 均 値 )はそれぞれ.34% 48.68%で あった リパスジルとしての 尿 中 への 排 泄 はわずかであり 尿 中 排 泄 の 大 部 分 が 代 謝 物 M で あった それらの 尿 中 排 泄 量 の 大 部 分 は 単 回 投 与 2 時 間 後 までに 排 泄 された また 代 謝 物 M2 の 総 尿 中 排 泄 率 はごくわずかであった 5 ) 4

47 Ⅶ. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 健 康 成 人 男 性 8 例 に 本 剤 滴 を 日 2 回 7 日 間 反 復 点 眼 投 与 したときのリパスジル 及 び 代 謝 物 (M 及 び M2)の 尿 中 薬 物 濃 度 を 測 定 した 尿 中 のリパスジル 及 び 代 謝 物 M は 反 復 投 与 終 了 後 2 時 間 までにその 大 部 分 が 排 泄 された 代 謝 物 M2 の 尿 中 排 泄 量 はごくわずかだった 反 復 投 与 終 了 後 48 時 間 までのリパスジルと 代 謝 物 (M M2)の 和 の 総 尿 中 排 泄 率 ( 平 均 値 )は 26.57%であり その 多 くは 代 謝 物 M であった 6 ) M M2: VII.5.()) 推 定 代 謝 経 路 (in vitro in vivo) の 項 参 照 注 )グラナテック 点 眼 液 0.4%:リパスジルとして 0.4% 承 認 された 用 法 用 量 : 回 滴 日 2 回 点 眼 する < 参 考 > 尿 糞 呼 気 中 排 泄 (ラット) ) 雄 性 及 び 雌 性 ラットにリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 をリパスジルとして 3 0mg/kg の 投 与 量 で 単 回 経 口 投 与 したとき 尿 中 にリパスジルとしてそれぞれ 0.570~3.55% 及 び 3.9~4.35%が 糞 中 にそれぞれ 0.324~0.693% 及 び 0.90~0.246%が 排 泄 された 雄 性 ラットに 4 C-リパスジル 塩 酸 塩 をリパスジルとして 3mg/kg の 投 与 量 で 単 回 経 口 投 与 したと き 投 与 放 射 能 の 43.80%が 尿 中 に 42.0%が 糞 中 に 3.60%が 呼 気 中 に 排 泄 された リパスジ ルとしての 排 泄 は 少 なく その 多 くが 代 謝 物 として 排 泄 されることが 示 唆 された < 参 考 2> 胆 汁 中 排 泄 (ラット) ) 胆 管 カニューレを 処 置 した 雄 性 ラットに 4 C-リパスジル 塩 酸 塩 をリパスジルとして 3mg/kg の 投 与 量 で 単 回 経 口 投 与 したとき 投 与 放 射 能 の 45.98%が 尿 中 に 38.9%が 胆 汁 中 に 9.84%が 糞 中 に 排 泄 されており ラットでの 体 循 環 からの 排 泄 経 路 は 尿 中 排 泄 並 びに 胆 汁 を 介 した 糞 中 排 泄 であることが 示 された (2) 排 泄 率 VII.6.() 排 泄 部 位 及 び 経 路 の 項 参 照 (3) 排 泄 速 度 該 当 資 料 なし 7.トランスポーターに 関 する 情 報 該 当 資 料 なし 8. 透 析 等 による 除 去 率 該 当 資 料 なし 42

48 Ⅷ. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目. 警 告 内 容 とその 理 由 該 当 しない 2. 禁 忌 内 容 とその 理 由 ( 原 則 禁 忌 を 含 む) 禁 忌 ( 次 の 患 者 には 投 与 しないこと) 本 剤 の 成 分 に 対 し 過 敏 症 の 既 往 歴 のある 患 者 Ⅷ. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目 ( 解 説 ) 本 剤 の 成 分 に 対 する 過 敏 症 の 既 往 歴 がある 患 者 では 本 剤 の 投 与 により 同 様 の 過 敏 症 が 再 発 す るおそれがある 本 剤 の 臨 床 試 験 では アナフィラキシー 血 管 浮 腫 等 の 重 篤 な 過 敏 症 の 報 告 はないが 過 敏 症 に 対 する 一 般 的 な 注 意 事 項 として 設 定 した なお 本 剤 にはリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 の 他 に 無 水 リン 酸 二 水 素 ナトリウム グリセリン 水 酸 化 ナトリウム 濃 ベンザルコニウム 塩 化 物 液 50 が 含 まれている 3. 効 能 又 は 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由 V. 治 療 に 関 する 項 目 を 参 照 すること 4. 用 法 及 び 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由 該 当 しない 5. 慎 重 投 与 内 容 とその 理 由 該 当 しない 6. 重 要 な 基 本 的 注 意 とその 理 由 及 び 処 置 方 法 重 要 な 基 本 的 注 意 急 性 閉 塞 隅 角 緑 内 障 に 対 し 本 剤 を 用 いる 場 合 には 薬 物 療 法 以 外 に 手 術 療 法 などを 考 慮 する こと ( 解 説 ) 急 性 閉 塞 隅 角 緑 内 障 は 薬 物 治 療 のみでは 治 療 できないため 設 定 した 7. 相 互 作 用 () 併 用 禁 忌 とその 理 由 該 当 しない (2) 併 用 注 意 とその 理 由 該 当 しない 8. 副 作 用 () 副 作 用 の 概 要 副 作 用 承 認 時 までに 実 施 された 臨 床 試 験 において 662 例 中 500 例 (75.5%)に 副 作 用 が 認 められた 主 な 副 作 用 は 結 膜 充 血 457 例 (69.0%) 結 膜 炎 (アレルギー 性 結 膜 炎 を 含 む)7 例 (0.7%) 眼 瞼 炎 (アレルギー 性 眼 瞼 炎 を 含 む)68 例 (0.3%) 等 であった ( 承 認 時 ) ( 解 説 ) 臨 床 試 験 において 発 現 頻 度 が 高 いものから 上 位 3 事 象 を 記 載 した (2) 重 大 な 副 作 用 と 初 期 症 状 該 当 しない 43

49 (3)その 他 の 副 作 用 Ⅷ. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目 次 のような 副 作 用 が 認 められた 場 合 には 中 止 等 の 適 切 な 処 置 を 行 うこと 眼 5% 以 上 0.~5% 未 満 結 膜 充 血 (69.0%) 注 ) 結 膜 炎 (アレル ギー 性 結 膜 炎 を 含 む) 注 2 ) 眼 瞼 炎 (ア レルギー 性 眼 瞼 炎 を 含 む) 注 2 ) 眼 刺 激 角 膜 上 皮 障 害 ( 角 膜 びらん 点 状 角 膜 炎 等 ) 眼 そう 痒 眼 の 異 常 感 眼 脂 眼 痛 結 膜 濾 胞 眼 圧 上 昇 過 敏 症 発 疹 紅 斑 注 ) 通 常 点 眼 時 に 一 過 性 に 発 現 するが 持 続 する 場 合 には 注 意 すること 注 2) 長 期 投 与 においてアレルギー 性 結 膜 炎 眼 瞼 炎 の 発 現 頻 度 が 高 くなる 傾 向 が 認 められて いる ( 解 説 ) 本 剤 の 臨 床 試 験 ( 合 計 662 例 )において 報 告 された 臨 床 検 査 値 異 常 を 含 む 副 作 用 について 発 現 例 数 が 3 例 以 上 の 副 作 用 を 記 載 した なお 副 作 用 は 類 似 の 副 作 用 を 統 合 して 頻 度 を 算 出 し た 主 な 副 作 用 を 以 下 に 示 す 結 膜 充 血 本 剤 の 臨 床 試 験 ( 合 計 662 例 ) 中 結 膜 充 血 の 副 作 用 は 457 例 (69.0%)に 認 められ 多 くが 点 眼 毎 に 発 現 と 消 失 を 繰 り 返 すものだった また 重 症 度 はいずれも 軽 度 又 は 中 等 度 すべて 回 復 又 は 軽 快 した 本 剤 の 薬 理 作 用 である Rho キナーゼ 阻 害 作 用 は 血 管 を 拡 張 させることが 報 告 されており 本 剤 で 認 められる 結 膜 充 血 は この 薬 理 作 用 に 基 づく 変 化 と 考 えられる なお 結 膜 充 血 は 点 眼 時 に 一 過 性 に 発 現 するが 持 続 する 場 合 には 注 意 すること < 参 考 > 健 康 成 人 男 性 に 対 しプラセボ 並 びにリパスジルの 0.05% 0.% 0.2% 0.4% 及 び 0.8%を 各 8 例 ( 計 40 例 ) 日 2 回 7 日 間 反 復 投 与 したところ 結 膜 充 血 の 副 作 用 が 24 例 (プラセボ 群 0 例 0.05% 群 例 0.% 群 例 0.2% 群 7 例 0.4% 群 7 例 0.8% 群 8 例 )に 認 められた 結 膜 充 血 は 反 復 投 与 期 間 中 に 点 眼 により 繰 り 返 し 発 現 した その 多 くは 投 与 30 分 後 までに 発 現 し 投 与 2 時 間 後 には 消 失 する 一 過 性 のものであった( V.3.(3)2) 第 I 相 頻 回 反 復 投 与 試 験 (K-5-02) の 項 参 照 ) 6 ) 結 膜 炎 (アレルギー 性 結 膜 炎 を 含 む) 眼 瞼 炎 (アレルギー 性 眼 瞼 炎 を 含 む) 本 剤 の 臨 床 試 験 ( 合 計 662 例 ) 中 における 副 作 用 の 発 現 頻 度 は 以 下 の 通 りである 短 期 投 与 (8 週 間 )と 長 期 投 与 (52 週 間 )の 結 膜 炎 眼 瞼 炎 (アレルギー 性 を 含 む)の 副 作 用 発 現 状 況 の 比 較 短 期 投 与 試 験 併 合 n=308 長 期 投 与 試 験 n=354 副 作 用 名 発 現 例 数 ( 発 現 率 %) 発 現 例 数 ( 発 現 率 %) 眼 瞼 炎 (0.3) 63 (7.8) アレルギー 性 眼 瞼 炎 0 (0.0) 4 (.) 結 膜 炎 0 (0.0) 6 (4.5) アレルギー 性 結 膜 炎 (0.3) 54 (5.3) 巨 大 乳 頭 結 膜 炎 0 (0.0) (0.3) : 投 与 期 間 8 週 間 の 4 試 験 の 本 剤 群 を 併 合 V.3() 臨 床 データパッケージ の 項 参 照 長 期 投 与 (52 週 間 )では 短 期 投 与 (8 週 間 )と 比 較 して アレルギー 性 結 膜 炎 眼 瞼 炎 の 発 現 頻 度 が 高 くなる 傾 向 が 認 められている 長 期 試 験 での 重 症 度 は 軽 度 又 は 中 等 度 で 投 与 中 止 に 至 った 例 は 眼 瞼 炎 で 33 例 ( 9.3%) アレルギー 性 眼 瞼 炎 例 ( 0.3%) 結 膜 炎 で 7 例 ( 2.0%) アレルギー 性 結 膜 炎 で 22 例 (6.2%) 巨 大 乳 頭 結 膜 炎 で 例 (0.3%)であった 44

50 Ⅷ. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目 (4) 項 目 別 副 作 用 発 現 頻 度 及 び 臨 床 検 査 値 異 常 一 覧 承 認 時 における 副 作 用 発 現 状 況 対 象 症 例 数 662 例 副 作 用 発 現 症 例 数 ( 発 現 率 ) 500 例 (75.5%) 副 作 用 の 種 類 発 現 例 数 (%) 眼 障 害 499 (75.4) 眼 の 異 常 感 2 (0.3) 眼 精 疲 労 2 (0.3) 眼 瞼 炎 64 (9.7) アレルギー 性 眼 瞼 炎 4 (0.6) 白 内 障 (0.2) 結 膜 濾 胞 3 (0.5) 結 膜 出 血 (0.2) 結 膜 浮 腫 2 (0.3) 結 膜 炎 6 (2.4) アレルギー 性 結 膜 炎 55 (8.3) 角 膜 びらん 7 (.) 糖 尿 病 網 膜 症 (0.2) 眼 乾 燥 (0.2) 眼 瞼 湿 疹 4 (0.6) 眼 瞼 紅 斑 4 (0.6) 眼 脂 5 (0.8) 眼 刺 激 6 (9.2) 眼 痛 3 (0.5) 眼 瞼 下 垂 (0.2) 巨 大 乳 頭 結 膜 炎 (0.2) 角 膜 炎 4 (0.6) 涙 液 分 泌 低 下 (0.2) 流 涙 増 加 2 (0.3) 高 眼 圧 症 (0.2) 羞 明 (0.2) 光 視 症 (0.2) 点 状 角 膜 炎 0 (.5) 睫 毛 乱 生 (0.2) 霧 視 2 (0.3) 虹 彩 色 素 過 剰 (0.2) 眼 の 異 物 感 6 (0.9) 結 膜 充 血 457 (69.0) 眼 瞼 そう 痒 症 5 (2.3) 眼 そう 痒 症 6 (0.9) 角 膜 障 害 3 (0.5) 瞼 裂 斑 炎 2 (0.3) 胃 腸 障 害 4 (0.6) 上 腹 部 痛 (0.2) 口 唇 炎 (0.2) 便 秘 2 (0.3) 副 作 用 の 種 類 発 現 例 数 (%) 臨 床 検 査 0 (.5) 血 圧 上 昇 (0.2) 血 中 尿 素 増 加 (0.2) 血 中 尿 酸 増 加 (0.2) γ-グルタミルトランスフェラ ーゼ 増 加 (0.2) 尿 中 ブドウ 糖 陽 性 (0.2) ヘマトクリット 減 少 (0.2) 尿 中 血 陽 性 (0.2) 眼 圧 上 昇 3 (0.5) 血 小 板 数 減 少 (0.2) 赤 血 球 数 減 少 (0.2) 白 血 球 数 減 少 (0.2) 神 経 系 障 害 2 (0.3) 浮 動 性 めまい (0.2) 頭 痛 (0.2) 呼 吸 器 胸 郭 および 縦 隔 障 害 2 (0.3) 鼻 閉 (0.2) アレルギー 性 鼻 炎 (0.2) 皮 膚 および 皮 下 組 織 障 害 6 (0.9) 接 触 性 皮 膚 炎 2 (0.3) 発 疹 2 (0.3) 皮 膚 潰 瘍 (0.2) 顔 面 腫 脹 (0.2) 血 管 障 害 (0.2) 高 血 圧 (0.2) ( 承 認 時 ) 副 作 用 名 は ICH 国 際 医 薬 用 語 集 日 本 語 版 (MedDRA/J Ver.6.0)の 器 官 別 大 分 類 (SOC) 及 び 基 本 語 (PT)で 集 計 した 45

51 Ⅷ. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目 (5) 基 礎 疾 患 合 併 症 重 症 度 及 び 手 術 の 有 無 等 背 景 別 の 副 作 用 発 現 頻 度 性 別 年 齢 別 (64 歳 以 下 65 歳 以 上 ) 及 び 前 治 療 薬 の 有 無 別 の 副 作 用 発 現 率 ( 承 認 時 )を 以 下 の 表 に 示 す 性 別 年 齢 背 景 因 子 副 作 用 発 現 率 (%) 単 独 併 合 併 用 併 合 全 データ 男 83/0(75.5) 22/79(68.2) 205/289(70.9) 女 40/65(84.8) 55/208(74.5) 295/373(79.) 64 歳 以 下 30/50(86.7) 44/85(77.8) 274/335(8.8) 65 歳 以 上 93/25(74.4) 33/202(65.8) 226/327(69.) 前 治 療 薬 無 6/39(83.5) 38/50 (76.0) 54/89(8.5) 有 07/36(78.7) 239/337(70.9) 346/473(73.2) 単 独 併 合 :K ( 単 独 コホート)の 併 合 解 析 併 用 併 合 :K ( 併 用 コホート)の 併 合 解 析 全 データ:K の 併 合 解 析 V.3() 臨 床 データパッケージ の 項 参 照 (6) 薬 物 アレルギーに 対 する 注 意 及 び 試 験 法 禁 忌 ( 次 の 患 者 には 投 与 しないこと) 本 剤 の 成 分 に 対 し 過 敏 症 の 既 往 歴 のある 患 者 副 作 用 次 のような 副 作 用 が 認 められた 場 合 には 中 止 等 の 適 切 な 処 置 を 行 うこと 注 2 眼 : 結 膜 炎 (アレルギー 性 結 膜 炎 を 含 む) ) 注 2 眼 瞼 炎 (アレルギー 性 眼 瞼 炎 を 含 む) ) (5% 以 上 ) 過 敏 症 : 発 疹 紅 斑 (0.~5% 未 満 ) 注 2) 長 期 投 与 においてアレルギー 性 結 膜 炎 眼 瞼 炎 の 発 現 頻 度 が 高 くなる 傾 向 が 認 められて いる 9. 高 齢 者 への 投 与 該 当 しない 0. 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 への 投 与 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 への 投 与 () 妊 婦 又 は 妊 娠 している 可 能 性 のある 婦 人 には 治 療 上 の 有 益 性 が 危 険 性 を 上 回 ると 判 断 される 場 合 にのみ 投 与 すること 妊 娠 中 の 投 与 に 関 する 安 全 性 は 確 立 していない (2) 授 乳 中 の 婦 人 には 投 与 しないこと やむを 得 ず 投 与 する 場 合 には 授 乳 を 中 止 させること 動 物 実 験 (ラット: 経 口 投 与 )で 乳 汁 中 へ 移 行 することが 報 告 されている ( 解 説 ) () 妊 婦 又 は 妊 娠 している 可 能 性 のある 婦 人 を 対 象 とした 試 験 は 実 施 していない また 臨 床 試 験 の 対 象 から 除 外 しており 使 用 経 験 が 少 ないことから 設 定 した なお 本 剤 の 臨 床 試 験 において 治 験 期 間 中 に 例 の 被 験 者 で 妊 娠 が 確 認 され 投 与 が 中 止 されたが 母 親 及 び 出 生 児 共 に 正 常 であった (2) 授 乳 中 の 婦 人 を 対 象 とした 試 験 は 実 施 していないこと 動 物 実 験 (ラット: 経 口 投 与 )で 乳 汁 中 に 移 行 することが 報 告 されていることから 投 与 を 避 け 投 与 する 場 合 には 授 乳 を 中 止 させることとした( VII.4.(3) 乳 汁 への 移 行 性 の 項 参 照 ) 46

52 Ⅷ. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目. 小 児 等 への 投 与 小 児 等 への 投 与 低 出 生 体 重 児 新 生 児 乳 児 幼 児 又 は 小 児 に 対 する 安 全 性 は 確 立 していない( 使 用 経 験 がな い ) ( 解 説 ) 低 出 生 体 重 児 新 生 児 乳 児 幼 児 又 は 小 児 における 使 用 経 験 がなく 安 全 性 が 確 立 していな いことから 設 定 した 2. 臨 床 検 査 結 果 に 及 ぼす 影 響 該 当 しない 3. 過 量 投 与 該 当 しない 4. 適 用 上 の 注 意 適 用 上 の 注 意 () 投 与 経 路 : 点 眼 用 にのみ 使 用 すること (2) 薬 剤 交 付 時 : 患 者 に 対 し 次 の 点 を 指 導 すること ) 点 眼 に 際 して 患 者 は 原 則 として 仰 向 けの 状 態 になり 患 眼 を 開 瞼 し 結 膜 嚢 内 に 点 眼 し ~5 分 間 閉 瞼 しながら 涙 嚢 部 を 圧 迫 した 後 開 瞼 すること 2) 薬 液 汚 染 防 止 のため 点 眼 のとき 容 器 の 先 端 が 直 接 目 に 触 れないように 注 意 するこ と 3) 他 の 点 眼 剤 と 併 用 する 場 合 には 少 なくとも 5 分 間 以 上 の 間 隔 をあけて 点 眼 すること 4)ソフトコンタクトレンズ 装 着 時 の 点 眼 は 避 けること 本 剤 に 含 まれているベンザル コニウム 塩 化 物 はソフトコンタクトレンズに 吸 着 されることがある ( 解 説 ) () 点 眼 剤 の 一 般 的 な 注 意 事 項 として 設 定 した 本 剤 は 点 眼 剤 であることから 点 眼 以 外 の 投 与 経 路 では 使 用 しないよう 注 意 すること (2) 薬 剤 交 付 時 に 患 者 さんに 指 導 していただきたい 事 項 を 記 載 した ) 涙 嚢 部 の 圧 迫 を 行 うことにより 本 剤 の 鼻 涙 管 への 流 出 による 鼻 粘 膜 からの 吸 収 を 防 ぎ 全 身 性 の 副 作 用 発 現 の 可 能 性 を 軽 減 できると 考 えられることから 設 定 した 2) 点 眼 時 に 容 器 の 先 端 が 眼 や 周 囲 の 組 織 に 触 れると 眼 脂 や 雑 菌 等 により 本 剤 が 汚 染 され 細 菌 汚 染 された 点 眼 剤 の 使 用 が 原 因 で 眼 に 障 害 をもたらすおそれがあることから 設 定 し た 3)2 種 類 以 上 の 点 眼 剤 を 点 眼 する 場 合 点 眼 間 隔 が 短 いと 先 に 点 眼 した 薬 液 は 後 に 点 眼 し た 薬 液 によって 洗 い 流 されてしまい 十 分 な 効 果 が 得 られないことがあるため 設 定 した 4)ソフトコンタクトレンズを 装 着 したまま 点 眼 すると 点 眼 剤 に 含 まれているベンザルコニ ウム 塩 化 物 がソフトコンタクトレンズ 内 に 吸 着 される 可 能 性 があることから 設 定 した 5.その 他 の 注 意 その 他 の 注 意 ()ウサギ 3 週 間 反 復 点 眼 投 与 試 験 の 2.0%(2 回 / 日 ) 投 与 群 及 びイヌ 3 週 間 反 復 点 眼 投 与 試 験 の 4.0%(4 回 / 日 ) 投 与 群 において 水 晶 体 前 部 の 縫 合 線 部 に 混 濁 を 伴 った 不 可 逆 性 の 水 晶 体 線 維 の 変 性 像 が 認 められた 水 晶 体 におけるこれらの 変 化 は 本 剤 の Rho キ ナーゼ 阻 害 作 用 によりアクチンストレスファイバーの 形 成 阻 害 が 起 き 水 晶 体 線 維 細 胞 への 分 化 その 後 の 伸 展 遊 走 が 阻 害 されたため 生 じた 変 化 であると 考 えられた (2) 臨 床 試 験 において 角 膜 厚 が 減 少 する 傾 向 が 認 められた 本 剤 投 与 による 角 膜 厚 の 減 少 は 可 逆 性 であった 47

53 Ⅷ. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目 ( 解 説 ) () 非 臨 床 試 験 (ウサギ イヌ)において 本 剤 投 与 群 で 水 晶 体 前 部 の 縫 合 線 部 に 混 濁 を 伴 っ た 不 可 逆 性 の 水 晶 体 線 維 の 変 性 像 が 認 められたことから 設 定 した これらの 水 晶 体 の 変 化 は 本 剤 の 作 用 機 序 である Rho キナーゼ 阻 害 作 用 により アクチンストレスファイバーの 形 成 阻 害 が 起 き 水 晶 体 の 形 態 形 成 に 必 要 な 水 晶 体 線 維 細 胞 の 分 化 伸 展 遊 走 が 阻 害 さ れたことにより 生 じたと 考 えられる 本 変 化 は 点 眼 投 与 後 の 眼 房 水 濃 度 の 違 いにより 発 現 に 種 差 が 生 じており ヒトの 眼 内 動 態 と 同 様 の 推 移 を 示 すイヌの 無 毒 性 量 [2.0%(4 回 / 日 )]は 臨 床 推 奨 用 量 [0.4%(2 回 / 日 )]の 0 倍 であった なお 本 剤 の 臨 床 試 験 ( 合 計 662 例 ) 中 白 内 障 の 副 作 用 は 例 ( 0.2%)で 認 められている < 参 考 > )ウサギ 3 週 間 反 復 点 眼 投 与 眼 毒 性 試 験 ウサギにリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 のプラセボ(2 回 / 日 ) 0.5%(2 回 / 日 ).0%(2 回 / 日 ) 2.0%(2 回 / 日 )を 3 週 間 反 復 点 眼 投 与 した 結 果 2.0%(2 回 / 日 ) 群 の 雌 で 水 晶 体 皮 質 浅 層 下 の 混 濁 が 認 められ 病 理 組 織 学 的 検 査 では 水 晶 体 線 維 の 変 性 が 認 められた ( IX.2.(4)6) 眼 毒 性 試 験 (ウサギ サル) の 項 参 照 ) 2)イヌ 水 晶 体 に 対 する 影 響 の 検 討 ( 高 濃 度 点 眼 液 による 3 週 間 反 復 投 与 試 験 ) イヌにリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 のプラセボ(4 回 / 日 ) 2.0%(4 回 / 日 ) 4.0%(4 回 / 日 ) 6.0%(4 回 / 日 )を 3 週 間 反 復 点 眼 投 与 した 結 果 4.0%(4 回 / 日 ) 群 及 び 6.0% (4 回 / 日 ) 群 で 縫 合 線 部 に 白 色 点 あるいは 混 濁 が 認 められ 病 理 組 織 学 的 検 査 では 縫 合 線 部 に 蛋 白 液 様 物 質 の 貯 留 / 線 維 変 性 が 認 められた (2) 長 期 投 与 試 験 において 角 膜 厚 が 減 少 する 傾 向 が 認 められた 角 膜 厚 の 減 少 は 可 逆 性 であり 投 与 終 了 により 回 復 した なお 角 膜 厚 の 変 化 を 副 作 用 として 判 断 された 症 例 はなかった ( V.3.(5)3) 安 全 性 試 験 第 III 相 長 期 投 与 試 験 (K-5-07) の 項 参 照 ) 6.その 他 該 当 しない 48

54 Ⅸ. 非 臨 床 試 験 に 関 する 項 目 Ⅸ. 非 臨 床 試 験 に 関 する 項 目. 薬 理 試 験 () 薬 効 薬 理 試 験 ( Ⅵ. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 参 照 ) (2) 副 次 的 薬 理 試 験 0) 血 液 房 水 柵 に 対 する 影 響 正 常 眼 圧 有 色 ウサギにリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液.0%を 頻 回 投 与 したとき 前 房 中 蛋 白 濃 度 及 び 前 房 中 細 胞 数 に 対 して 点 眼 側 と 非 点 眼 側 との 間 で 統 計 学 的 な 差 は 認 められなかった( 図 A 図 B) したがって リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 は 血 液 房 水 柵 に 影 響 を 与 えないことが 明 らかとな った 正 常 眼 圧 有 色 ウサギにおけるリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 の 血 液 房 水 柵 機 能 に 対 する 作 用 方 法 : 正 常 眼 圧 有 色 ウサギの 片 眼 にリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液.0%(リパスジルとして)を 30 分 間 隔 で 4 回 回 50μL 点 眼 投 与 した 最 終 点 眼 30 分 後 より 3 時 間 後 まで 30 分 間 隔 で 前 房 中 蛋 白 濃 度 及 び 前 房 中 細 胞 数 をレーザーフレアーセルメーターで 測 定 した (3) 安 全 性 薬 理 試 験 試 験 名 0) 動 物 種 [ 例 数 ] 一 般 症 状 雄 性 ラット 中 枢 神 経 系 [ 各 群 n=4] (Irwin 変 法 ) 呼 吸 器 系 心 血 管 系 雄 性 ラット [ 各 群 n=8] 雌 雄 イヌ [ 各 群 n=4] ウサギ プルキンエ 線 維 (in vitro) [ 各 群 n=6] HEK-293 細 胞 (in vitro) [ 各 群 n=3] 投 与 量 a) 結 果 又 は 濃 度 mg/kg 経 口 投 与 mg/kg 経 口 投 与 mg/kg 経 口 投 与 0.82~00 µmol/l ~,000 µmol/l 一 般 症 状 行 動 及 び 自 発 運 動 に 作 用 なし 30mg/kg: 耳 介 及 び 足 の 赤 色 化 と 一 過 性 の 体 温 低 下 ( 皮 膚 の 血 流 量 増 加 による 直 腸 温 度 低 下 ) 30mg/kg: 投 与 30 分 後 に 呼 吸 数 と 分 時 換 気 量 の 有 意 な 減 少 及 び 投 与 50 分 後 に 分 時 換 気 量 の 有 意 な 増 加 血 圧 心 拍 数 心 電 図 への 影 響 なし QT 延 長 作 用 なし 自 発 運 動 活 動 電 位 の 早 期 及 び 遅 延 性 後 期 再 分 極 に 作 用 なし 0.82µmol/L 以 上 :APD 50 の 延 長 8.2µmol/L 以 上 :APD 70 及 び APD 90 の 有 意 な 延 長 82µmol/L: 最 大 立 ち 上 がり 速 度 の 有 意 な 減 少 用 量 依 存 的 な herg 阻 害 (IC 50 =39.5µmol/L) 無 影 響 量 [ 臨 床 曝 露 比 b) ] 3mg/kg [803.7] 3mg/kg [803.7] 3mg/kg [293.3]

55 Ⅸ. 非 臨 床 試 験 に 関 する 項 目 a) リパスジルとしての 投 与 量 又 は 濃 度 b) ヒトに 本 剤 を 日 2 回 7 日 間 投 与 した 時 の 最 終 点 眼 後 の AUC 0-τ の 2 倍 値 (0.508ng hr/ml)に 対 する 曝 露 量 の 比 (4)その 他 の 薬 理 試 験 該 当 資 料 なし 2. 毒 性 試 験 2 ) () 単 回 投 与 毒 性 試 験 単 回 投 与 毒 性 試 験 成 績 動 物 種 ICR マウス SD ラット 例 数 雌 雄 各 5 例 / 群 雌 雄 各 5 例 / 群 a) リパスジルとしての 投 与 量 投 与 経 路 投 与 量 (mg/kg) a) 経 口 静 脈 内 経 口 静 脈 内 概 略 の 致 死 量 (mg/kg) [ 臨 床 曝 露 比 b) ] 雄 :20.42 雌 :> 最 大 非 致 死 量 :8.70mg/kg [( 雄 )27,362 ( 雌 )37,598] >20.42 b) ヒトに 本 剤 を 日 2 回 7 日 間 投 与 した 時 の 最 終 点 眼 後 の AUC 0-τ の 2 倍 値 (0.508ng hr/ml)に 対 する 曝 露 量 の 比 急 性 毒 性 試 験 成 績 動 物 種 ビーグル 犬 例 数 雌 雄 各 例 a) リパスジルとしての 投 与 量 b) 2 週 間 反 復 経 口 投 与 毒 性 予 備 試 験 での 漸 増 投 与 投 与 経 路 投 与 期 間 投 与 量 (mg/kg/ 日 ) a) 経 口 2~4 日 雄 :25 雌 b) : b) 最 大 耐 量 (mg/kg/ 日 ) 雄 :<25 雌 :8 付 近 (2) 反 復 投 与 毒 性 試 験 動 物 種 Dutch ウサギ ビーグル 犬 例 数 雌 雄 各 0 例 / 群 雌 雄 各 0 例 / 群 雌 雄 各 2 例 / 群 雌 雄 各 3 例 又 は 5 例 / 群 雌 雄 各 3 例 / 群 投 与 経 路 投 与 期 間 a) 投 与 量 点 眼 ( 左 眼 ) 26 週 間 基 剤.0% 2.0%( 各 々4 回 / 日 ) 無 毒 性 量 [ 臨 床 曝 露 比 b) ] 点 眼 ( 左 眼 ) 26 週 間 基 剤 0.5%.0%( 各 々2 回 / 日 ).0%(2 回 / 日 ) 点 眼 ( 両 眼 ) 9 週 間 基 剤 2.0%( 各 々4 回 / 日 ) 経 口 4 週 間 mg/kg/ 日 点 眼 ( 右 眼 ) 4 週 間 2.0%(2 回 / 日 ) - - 雄 :3.75mg/kg/ 日 [49] 雌 :7.5mg/kg/ 日 [,352] 2.0%(2 回 / 日 ) 50

56 Ⅸ. 非 臨 床 試 験 に 関 する 項 目 動 物 種 例 数 投 与 経 路 投 与 期 間 a) 投 与 量 無 毒 性 量 [ 臨 床 曝 露 比 b) ] ビーグル 犬 雌 雄 各 3 例 / 群 雌 雄 各 3 例 / 群 点 眼 ( 左 眼 ) 3 週 間 基 剤.0% 2.0%( 各 々4 回 / 日 ) 2.0%(4 回 / 日 ) 経 口 3 週 間 mg/kg/ 日 7.5mg/kg/ 日 [( 雄 )730 ( 雌 ) 53] カニクイザル 雌 雄 各 5 例 / 群 点 眼 ( 左 眼 ) 52 週 間 基 剤 (4 回 / 日 ).0%(2 回 / 日 ) 2.0%(2 回 / 日 ) 2.0%(4 回 / 日 ) 2.0%(4 回 / 日 ) SD ラット 雌 雄 各 0 例 / 群 経 口 4 週 間 mg/kg/ 日 雄 :0mg/kg/ 日 [5,53] 雌 :30mg/kg/ 日 [3,346] a) リパスジルとしての 投 与 量 b) ヒトに 本 剤 を 日 2 回 7 日 間 投 与 した 時 の 最 終 点 眼 後 の AUC 0-τ の 2 倍 値 (0.508ng hr/ml)に 対 する 曝 露 量 の 比 * 本 剤 はリパスジルを 0.4% 含 有 する 製 剤 である ウサギ 26 週 間 反 復 点 眼 投 与 毒 性 試 験 基 剤 (4 回 / 日 ) リパスジルとして.0%(4 回 / 日 ) 及 び 2.0%(4 回 / 日 )を 群 雌 雄 各 0 例 の Dutch ウサギの 左 眼 に 約 2 時 間 間 隔 で 26 週 間 反 復 点 眼 投 与 した 一 般 状 態 観 察 で 雌 雄 の.0%(4 回 / 日 ) 以 上 の 群 で 眼 瞼 結 膜 及 び 眼 球 結 膜 の 充 血 が 認 められた また 眼 科 学 的 検 査 では 雌 雄 の.0%(4 回 / 日 ) 以 上 の 群 で 水 晶 体 前 皮 質 の 白 色 点 が 認 められ 雌 の 2.0%(4 回 / 日 ) 群 では 水 晶 体 前 皮 質 の 混 濁 も 認 められた 病 理 組 織 学 的 検 査 では 水 晶 体 線 維 細 胞 への 分 化 その 後 の 伸 展 遊 走 を 阻 害 することによる 水 晶 体 前 部 の 線 維 の 変 性 像 ( 以 下 繊 維 変 性 )が 雌 雄 の 2.0%(4 回 / 日 ) 群 で 水 晶 体 前 部 の 上 皮 細 胞 多 層 化 が 雄 では 2.0%(4 回 / 日 ) 群 で 雌 では.0%(4 回 / 日 ) 以 上 の 群 で 認 められた ウサギ 26 週 間 反 復 点 眼 投 与 毒 性 試 験 ( 無 毒 性 量 確 認 試 験 ) ウサギ 26 週 間 反 復 点 眼 投 与 毒 性 試 験 では 水 晶 体 の 変 化 が 認 められ 無 毒 性 量 が 確 認 できなかった ため 無 毒 性 量 を 探 索 する 目 的 で 基 剤 (2 回 / 日 ) リパスジルとして 0.5%(2 回 / 日 ) 及 び.0% (2 回 / 日 )を 群 雌 雄 各 0 例 の Dutch ウサギの 左 眼 に 26 週 間 反 復 点 眼 投 与 し 眼 局 所 及 び 全 身 への 影 響 を 検 討 した 一 般 状 態 観 察 で 0.5%(2 回 / 日 ) 以 上 の 群 で 眼 瞼 結 膜 及 び 眼 球 結 膜 の 充 血 が 認 められたが 眼 科 学 的 検 査 病 理 組 織 学 的 検 査 ではリパスジルに 起 因 する 変 化 は 認 められなかった ウサギ 反 復 点 眼 投 与 による 水 晶 体 変 化 の 回 復 性 試 験 ウサギ 26 週 間 反 復 点 眼 投 与 毒 性 試 験 で 認 められた 水 晶 体 の 変 化 について その 回 復 性 を 確 認 す るため 基 剤 (4 回 / 日 ) リパスジルとして 2.0%(4 回 / 日 )を 雌 雄 各 2 例 の Dutch ウサギの 両 眼 に 9 週 間 反 復 点 眼 投 与 し 水 晶 体 変 化 を 誘 発 させた 後 変 化 の 認 められた 雌 雄 各 3 例 について 3 週 間 の 休 薬 期 間 を 設 け その 回 復 性 を 検 討 した 眼 科 学 的 検 査 で 認 められた 水 晶 体 前 皮 質 の 白 色 点 ( 斑 ) 及 び 混 濁 は 3 週 間 の 休 薬 期 間 でも 回 復 性 は 認 められなかった また 病 理 組 織 学 的 検 査 で 認 められた 水 晶 体 前 部 の 上 皮 細 胞 多 層 化 は 回 復 性 が 認 められたが 水 晶 体 前 部 の 線 維 変 性 は 程 度 の 増 強 はないものの 回 復 性 が 認 められず 水 晶 体 深 部 へと 移 動 することが 確 認 された イヌ 4 週 間 反 復 点 眼 及 び 経 口 投 与 毒 性 試 験 リパスジルとして 0( 対 照 ) mg/kg/ 日 を 群 雌 雄 各 3 例 又 は 5 例 のビーグル 犬 に 4 週 間 反 復 経 口 投 与 し 全 身 への 影 響 を 検 討 した また リパスジルとして 2.0%(2 回 / 日 )を 群 雌 雄 各 3 例 のビーグル 犬 の 右 眼 に 約 4 時 間 間 隔 で 4 週 間 反 復 点 眼 投 与 し 眼 局 所 及 び 全 身 への 影 響 を 検 討 した 更 に 0( 対 照 ) 及 び 5mg/kg/ 日 の 雌 雄 各 2 例 は 休 薬 期 間 を 4 週 間 設 け 回 5

57 Ⅸ. 非 臨 床 試 験 に 関 する 項 目 復 性 を 確 認 した 5mg/kg/ 日 群 の 雌 雄 で 痙 攣 による 切 迫 剖 検 例 が 認 められ 一 般 状 態 観 察 では 生 存 例 も 含 め 振 戦 自 発 運 動 減 少 硬 直 性 歩 行 などが 認 められた また 眼 球 の 充 血 及 び 瞬 膜 露 出 が 経 口 投 与 で は 雌 雄 の 3.75mg/kg/ 日 以 上 の 群 で 点 眼 投 与 では 雌 雄 の 2.0%(2 回 / 日 ) 群 で 認 められた また 病 理 組 織 学 的 検 査 では 5mg/kg/ 日 群 の 雄 で 肝 臓 の 炎 症 性 細 胞 集 蔟 を 伴 う 限 局 性 肝 細 胞 壊 死 精 巣 の 未 成 熟 及 び 分 節 的 低 形 成 が 認 められた 5mg/kg/ 日 群 で 休 薬 後 に 痙 攣 等 による 切 迫 剖 検 例 が 雄 で 例 認 められたが 休 薬 後 9 日 までの 一 般 状 態 に 変 化 は 認 められず また 血 漿 中 リパ スジル 濃 度 から 蓄 積 性 は 示 唆 されなかったことから リパスジル 投 与 との 因 果 関 係 については 不 明 であった なお 回 復 性 の 評 価 のできた 雌 では 回 復 性 が 認 められた イヌ 3 週 間 反 復 点 眼 及 び 経 口 投 与 毒 性 試 験 基 剤 (4 回 / 日 ) リパスジルとして.0%(4 回 / 日 ) 及 び 2.0%(4 回 / 日 )を 群 雌 雄 各 3 例 のビ ーグル 犬 の 左 眼 に 約 2 時 間 間 隔 で 3 週 間 反 復 点 眼 投 与 し 眼 局 所 及 び 全 身 への 影 響 を 検 討 した また リパスジルとして mg/kg/ 日 を 群 雌 雄 各 3 例 のビーグル 犬 に 3 週 間 反 復 経 口 投 与 し 全 身 への 影 響 を 検 討 した 一 般 状 態 観 察 で 点 眼 投 与 の 雌 雄 の.0%(4 回 / 日 ) 以 上 の 群 で 眼 球 結 膜 及 び 眼 瞼 結 膜 の 充 血 が 認 められたが その 他 にリパスジルに 起 因 した 変 化 は 認 められなかった サル 52 週 間 反 復 点 眼 投 与 毒 性 試 験 基 剤 (4 回 / 日 ) リパスジルとして.0%(2 回 / 日 ) 2.0%(2 回 / 日 ) 及 び 2.0%(4 回 / 日 )を 群 雌 雄 各 5 例 のカニクイザルの 左 眼 に 52 週 間 反 復 点 眼 投 与 し 眼 局 所 及 び 全 身 への 影 響 を 検 討 した 一 般 状 態 観 察 では 雌 雄 の 2.0%(4 回 / 日 ) 群 で 眼 球 結 膜 又 は 眼 瞼 結 膜 の 充 血 が 認 められた また 眼 科 学 的 検 査 の 角 膜 内 皮 細 胞 の 観 察 では 雌 雄 の.0%(2 回 / 日 ) 以 上 の 群 から 境 界 不 明 瞭 及 び 大 小 不 同 が 認 められたが その 他 にリパスジルに 起 因 した 変 化 は 認 められなかった ラット 4 週 間 反 復 経 口 投 与 毒 性 試 験 リパスジルとして 0( 対 照 ) mg/kg/ 日 を 群 雌 雄 各 0 例 の SD ラットに 4 週 間 反 復 経 口 投 与 し 全 身 への 影 響 を 検 討 した また 対 照 群 及 び 90mg/kg/ 日 群 は 4 週 間 の 休 薬 期 間 を 設 け 回 復 性 を 評 価 した 雄 の 90mg/kg/ 日 群 では 死 亡 例 痙 攣 歩 行 異 常 及 び 刺 激 に 対 する 過 敏 反 応 などを 示 す 動 物 が 認 められたため 投 与 を 5 日 間 で 終 了 し 途 中 剖 検 を 実 施 した 一 般 状 態 観 察 では 雌 雄 の 0mg/kg/ 日 以 上 の 群 で 四 肢 の 発 赤 が 認 められたが 薬 理 作 用 に 基 づく 変 化 と 判 断 された 肝 臓 では 雄 の 30mg/kg/ 日 以 上 の 群 及 び 雌 の 90mg/kg/ 日 群 で 小 葉 中 心 性 肝 細 胞 肥 大 が 雌 雄 の 90mg/kg/ 日 群 で 胆 管 過 形 成 が 認 められ これらに 伴 う 重 量 の 高 値 コレステロールの 高 値 PT の 延 長 などが 認 められた 肺 では 雄 の 30mg/kg/ 日 以 上 の 群 で 血 管 周 囲 でのマクロファージ 褐 色 色 素 沈 着 を 伴 う 炎 症 性 細 胞 浸 潤 肺 胞 でのマクロファージ 褐 色 色 素 沈 着 赤 血 球 貪 食 細 胞 増 加 などが 認 められ これらに 伴 う 重 量 の 高 値 好 中 球 数 単 球 数 の 高 値 などが 認 められた また 下 顎 や 腸 管 膜 のリンパ 節 でも 雄 の 90mg/kg/ 日 群 で 赤 血 球 増 加 及 び 赤 血 球 貪 食 細 胞 の 増 加 が 認 められ た また 血 液 学 的 検 査 では これらの 変 化 に 伴 う 赤 血 球 数 の 低 値 が 雄 の 90mg/kg/ 日 群 で 認 め られ 組 織 学 的 には 脾 臓 で 髄 外 造 血 が 認 められた 精 巣 上 体 では 雄 の 90mg/kg/ 日 群 で 管 腔 内 精 細 胞 変 性 精 子 数 減 少 精 液 瘤 肉 芽 腫 精 巣 上 体 管 拡 張 が 認 められ 重 量 の 高 値 も 認 められ た 精 巣 では 雄 の 90mg/kg/ 日 群 で 精 細 管 の 拡 張 などが 認 められ 重 量 の 高 値 が 認 められた 涙 腺 では 雄 の 30mg/kg/ 日 以 上 の 群 で 腺 房 細 胞 の 萎 縮 が 認 められた 腎 臓 では 雄 の 90mg/kg/ 日 群 で 皮 質 塩 基 性 尿 細 管 が 認 められた なお これらの 変 化 は 休 薬 期 間 で 完 全 に 回 復 若 しく は 回 復 傾 向 が 認 められた 52

58 Ⅸ. 非 臨 床 試 験 に 関 する 項 目 (3) 生 殖 発 生 毒 性 試 験 ) 授 胎 能 及 び 着 床 までの 初 期 胚 発 生 に 関 する 試 験 (ラット) リパスジルとして 0( 対 照 ) mg/kg/ 日 を 雄 の SD ラットに 経 口 投 与 した 結 果 30mg/kg/ 日 まで 親 動 物 の 一 般 毒 性 学 的 影 響 及 び 生 殖 能 に 及 ぼす 影 響 初 期 胚 発 生 に 及 ぼす 影 響 は 認 めら れなかった ( 無 毒 性 量 :30mg/kg/ 日 [ 臨 床 曝 露 比 注 ) :34,055]) 2) 受 胎 能 及 び 着 床 までの 初 期 胚 発 生 に 関 する 試 験 (ラット) リパスジルとして 0( 対 照 ) mg/kg/ 日 を 雌 の SD ラットに 経 口 投 与 した 結 果 30mg/kg/ 日 まで 親 動 物 の 一 般 毒 性 学 的 影 響 及 び 生 殖 能 に 及 ぼす 影 響 初 期 胚 発 生 に 及 ぼす 影 響 は 認 めら れなかった ( 無 毒 性 量 :30mg/kg/ 日 [ 臨 床 曝 露 比 注 ) :2,598]) 3) 胚 胎 児 発 生 への 影 響 に 関 する 試 験 (ラット) リパスジルとして 0( 対 照 ) mg/kg/ 日 を 雌 の SD ラットに 経 口 投 与 した 結 果 30mg/kg/ 日 群 で 母 動 物 の 体 重 体 重 増 加 量 及 び 摂 餌 量 の 低 値 が 認 められた また 胚 胎 児 への 影 響 は 30mg/kg/ 日 群 で 生 存 胎 児 数 の 低 値 着 床 後 死 亡 率 及 び 早 期 吸 収 胚 数 の 高 値 生 存 胎 児 体 重 の 低 値 胎 盤 重 量 の 高 値 胸 骨 分 節 の 不 完 全 骨 化 / 未 骨 化 の 発 現 例 数 の 高 値 傾 向 が 認 められた これらの 変 化 は 器 官 形 成 期 初 期 の 胚 発 生 阻 害 及 びそれに 伴 う 発 育 遅 延 に 起 因 した 変 化 と 判 断 された 胎 児 の 形 態 形 成 には 細 胞 遊 走 が 重 要 であること Rho キナーゼ 阻 害 薬 は 器 官 形 成 期 初 期 の 胚 発 生 を 阻 害 することが 報 告 されている リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 は 細 胞 遊 走 を 阻 害 する ことから 器 官 形 成 期 初 期 の 胚 発 生 阻 害 ( 早 期 吸 収 胚 数 の 高 値 )は リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 の 薬 理 作 用 (Rho キナーゼ 阻 害 作 用 )により 誘 発 された 可 能 性 があると 判 断 された ( 無 毒 性 量 : 0mg/kg/ 日 [ 臨 床 曝 露 比 注 ) :2,303]) 4) 胚 胎 児 発 生 への 影 響 に 関 する 試 験 (ウサギ) リパスジルとして 0( 対 照 ) mg/kg/ 日 を 雌 の NZW ウサギに 経 口 投 与 した 結 果 30mg/kg/ 日 群 の 母 動 物 で 継 続 的 な 痙 攣 や 後 肢 の 動 作 不 能 による 切 迫 剖 検 例 一 般 状 態 観 察 での 頻 呼 吸 痙 攣 部 分 閉 眼 自 発 運 動 減 少 自 発 運 動 増 加 流 涎 体 重 増 加 量 及 び 摂 餌 量 の 低 値 が 認 められたが 胚 胎 児 への 影 響 は 認 められなかった ( 母 動 物 に 対 する 無 毒 性 量 :0mg/kg/ 日 [ 臨 床 曝 露 比 注 ) :543] 胚 胎 児 発 生 に 対 する 無 毒 性 量 :30mg/kg/ 日 [ 臨 床 曝 露 比 注 ) :5,453]) 5) 出 生 前 及 び 出 生 後 の 発 生 並 びに 母 体 の 機 能 に 関 する 試 験 (ラット) リパスジルとして 0( 対 照 ) mg/kg/ 日 を 雌 の SD ラットに 経 口 投 与 した 結 果 母 動 物 の 30mg/kg/ 日 群 で 体 重 体 重 増 加 量 及 び 摂 餌 量 の 低 値 が 認 められ 生 殖 能 に 及 ぼす 影 響 として 30mg/kg/ 日 群 で 分 娩 率 の 低 値 及 び 妊 娠 期 間 の 軽 微 な 延 長 分 娩 兆 候 なし 分 娩 時 全 児 死 亡 が 認 められた また 出 生 児 では 30mg/kg/ 日 群 で 平 均 産 児 数 平 均 出 生 児 数 出 生 率 及 び 体 重 の 低 値 離 乳 後 のオープンフィールドテストでの 移 動 区 画 数 の 低 値 が 認 められた リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 投 与 による 乳 汁 移 行 が 確 認 されていることから 前 述 の 器 官 形 成 期 初 期 の 胚 発 生 阻 害 又 は 出 生 児 へのリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 曝 露 が これらの 変 化 を 誘 発 した 可 能 性 があると 判 断 された ( 無 毒 性 量 :0mg/kg/ 日 [ 臨 床 曝 露 比 注 ) :2,303]) 注 )ヒトに 本 剤 を 日 2 回 7 日 間 投 与 した 時 の 最 終 点 眼 後 の AUC 0-τ の 2 倍 値 (0.508ng hr/ml)に 対 する 曝 露 量 の 比 (4)その 他 の 特 殊 毒 性 ) 遺 伝 毒 性 試 験 (in vitro in vivo) 細 菌 を 用 いた 復 帰 突 然 変 異 試 験 は 陰 性 であったが 培 養 ヒトリンパ 球 を 用 いた 染 色 体 異 常 試 験 では 代 謝 活 性 化 なしの 短 時 間 処 理 法 ではリパスジルとして 36.5μg/mL 以 上 で 連 続 処 理 法 で は 8.25μg/mL で 倍 数 性 細 胞 の 増 加 が 認 められた しかし 倍 数 性 細 胞 数 の 増 加 が 認 められない 53

59 Ⅸ. 非 臨 床 試 験 に 関 する 項 目 用 量 (9.3μg/mL)は ヒト 臨 床 用 量 の C max の 約 4,000 倍 に 相 当 した また in vivo のラット 小 核 試 験 では ヒト 臨 床 用 量 の C max の 約 8,200 倍 の 曝 露 で 陰 性 であり 更 にウサギ 角 膜 UDS 試 験 ではヒト 臨 床 濃 度 の 5 倍 の 濃 度 で 陰 性 であった なお 有 糸 細 胞 分 裂 時 に 形 成 される 収 縮 環 の 収 縮 に Rho キナーゼが 関 与 していることが 報 告 さ れていることから リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 の 薬 理 作 用 (Rho キナーゼ 阻 害 作 用 )で 細 胞 分 裂 が 阻 害 され 倍 数 性 細 胞 数 の 増 加 が 認 められた 可 能 性 があると 判 断 された 2) 局 所 刺 激 性 試 験 (ウサギ) ウサギを 用 いた 眼 粘 膜 一 次 刺 激 性 試 験 [リパスジルとして 2.0%(8 回 / 日 )]では 結 膜 の 発 赤 が 認 められ 刺 激 性 は 極 軽 度 の 刺 激 性 あり に 分 類 された また 角 膜 上 皮 の 障 害 性 は 認 められな かった ウサギを 用 いた 眼 粘 膜 累 積 刺 激 性 試 験 [リパスジルとして 2.0%(4 回 / 日 ) 2 週 間 ]では 投 与 期 間 を 通 して 結 膜 の 発 赤 が 認 められ 刺 激 性 は 極 軽 度 の 刺 激 性 あり に 分 類 されたが 累 積 刺 激 性 は 認 められなかった また 角 膜 上 皮 の 障 害 性 眼 組 織 の 病 理 組 織 学 的 変 化 は 認 められなか った なお 結 膜 の 発 赤 はリパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 の 薬 理 作 用 (Rho キナーゼ 阻 害 作 用 )に 基 づ く 血 管 拡 張 作 用 に 起 因 した 結 膜 の 充 血 と 判 断 された 3) 皮 膚 感 作 性 試 験 (マウス モルモット) マウス 局 所 リンパ 節 増 殖 試 験 では 実 施 可 能 な 最 大 濃 度 (リパスジルとして 8.7w/v%)でも 皮 膚 感 作 性 は 認 められなかった モルモット 皮 膚 感 作 性 試 験 (Adjuvant and Patch Test 法 )では 2.0% 群 で 弱 い 陽 性 反 応 ( 非 常 に 軽 度 な 紅 斑 )が /0 例 (0%)に 認 められたが 30% 以 上 で 陽 性 反 応 が 認 められた 場 合 に 感 作 性 陽 性 と 判 断 するのが 一 般 的 であることから 感 作 性 を 有 する 可 能 性 は 低 いと 判 断 された 4) 皮 膚 光 感 作 性 試 験 (マウス モルモット) マウス 光 照 射 局 所 リンパ 節 増 殖 試 験 では 実 施 可 能 な 最 大 濃 度 (リパスジルとして 8.7w/v%) でも 皮 膚 光 感 作 性 は 認 められなかった モルモット 皮 膚 光 感 作 性 試 験 (Adjuvant and Strip 法 )で は 2.0% 群 でも 皮 膚 光 感 作 性 は 認 められなかった 5) 併 用 点 眼 時 の 眼 粘 膜 一 次 刺 激 性 及 び 充 血 確 認 試 験 (ウサギ) リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 (リパスジルとして 0.4%)と 併 用 薬 との 併 用 点 眼 に 関 する 試 験 として ウサギを 用 いた 眼 粘 膜 一 次 刺 激 性 及 び 充 血 確 認 試 験 ( 併 用 点 眼 )[0.4%(2 回 / 日 )]を 実 施 した 前 眼 部 刺 激 性 の 観 察 では チモロール 点 眼 液 0.5%との 併 用 点 眼 により 刺 激 性 が 実 際 上 刺 激 性 なし から 軽 度 の 刺 激 性 あり に 上 昇 したが リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 点 眼 液 での 発 赤 とチモロール 点 眼 液 0.5%での 分 泌 物 の 相 加 的 作 用 による 上 昇 であった また ラタノプロ スト 点 眼 液 0.005% 又 はラタノプロストとチモロールの 配 合 点 眼 液 との 併 用 点 眼 で 充 血 の 発 現 時 期 の 違 いによる 充 血 発 現 時 間 の 延 長 が 認 められたが 充 血 の 程 度 に 対 する 影 響 はほとんど 認 められなかった 6) 眼 毒 性 試 験 (ウサギ サル) ウサギ 3 週 間 反 復 点 眼 投 与 眼 毒 性 試 験 [ 基 剤 ( 2 回 / 日 ) リパスジルとして 0.5%(2 回 / 日 ).0% (2 回 / 日 ) 2.0%(2 回 / 日 )]では 2.0%(2 回 / 日 ) 群 の 雌 で 水 晶 体 皮 質 浅 層 下 の 混 濁 が 認 められ 病 理 組 織 学 的 には 水 晶 体 線 維 の 変 性 が 認 められた サル3 週 間 反 復 点 眼 投 与 眼 毒 性 試 験 [ 基 剤 ( 2 回 / 日 ) リパスジルとして.0%(2 回 / 日 ) 2.0%(2 回 / 日 )]では 2.0%(2 回 / 日 ) 群 でもリ パスジルに 起 因 した 眼 毒 性 は 認 められなかった 54

60 Ⅹ. 管 理 的 事 項 に 関 する 項 目 Ⅹ. 管 理 的 事 項 に 関 する 項 目. 規 制 区 分 製 剤 (グラナテック 点 眼 液 0.4%) 処 方 箋 医 薬 品 注 意 - 医 師 等 の 処 方 箋 により 使 用 すること 有 効 成 分 (リパスジル 塩 酸 塩 水 和 物 ) 劇 薬 注 ) 注 ) 劇 薬 指 定 はリパスジル その 塩 類 及 びそれらの 製 剤 ただし リパスジルとして 0.4% 以 下 を 含 有 する 点 眼 剤 を 除 く 2. 有 効 期 間 又 は 使 用 期 限 使 用 期 限 : 外 箱 等 に 表 示 ( 製 造 後 3 年 ) 3. 貯 法 保 存 条 件 気 密 容 器 室 温 保 存 4. 薬 剤 取 扱 い 上 の 注 意 点 () 薬 局 での 取 り 扱 い 上 の 留 意 点 について 該 当 しない (2) 薬 剤 交 付 時 の 取 扱 いについて( 患 者 等 に 留 意 すべき 必 須 事 項 等 ) < 留 意 事 項 > VIII.4. 適 用 上 の 注 意 の 項 参 照 < 患 者 用 使 用 説 明 書 > くすりのしおり: 有 り 患 者 用 使 用 説 明 書 : グラナテック 点 眼 液 0.4%を 使 用 される 患 者 さんへ XIII. 備 考 その 他 の 関 連 資 料 の 項 参 照 (3) 調 剤 時 の 留 意 点 について 該 当 しない 5. 承 認 条 件 等 該 当 しない なお リスク 管 理 計 画 が 公 表 されている 6. 包 装 5mL 5 本 5mL 0 本 5mL 30 本 7. 容 器 の 材 質 容 器 本 体 : 紫 外 線 吸 収 剤 含 有 ポリプロピレン 中 栓 : 低 密 度 ポリエチレン キャップ:ポリプロピレン 8. 同 一 成 分 同 効 薬 同 一 成 分 :なし 同 効 薬 :Rho キナーゼ 阻 害 薬 :なし 55

61 Ⅹ. 管 理 的 事 項 に 関 する 項 目 交 感 神 経 刺 激 薬 :ジピベフリン β 遮 断 薬 :チモロールマレイン 酸 塩 カルテオロール 塩 酸 塩 等 αβ 遮 断 薬 :ニプラジロール α 遮 断 薬 :ブナゾシン 塩 酸 塩 α 2 作 動 薬 :ブリモニジン 酒 石 酸 塩 副 交 感 神 経 刺 激 薬 :ピロカルピン 塩 酸 塩 プロスタグランジン 関 連 薬 :イソプロピルウノプロストン ラタノプロスト 等 炭 酸 脱 水 酵 素 阻 害 薬 :ドルゾラミド 塩 酸 塩 ブリンゾラミド 9. 国 際 誕 生 年 月 日 204 年 9 月 26 日 ( 日 本 国 内 開 発 ) 0. 製 造 販 売 承 認 年 月 日 及 び 承 認 番 号 製 造 販 売 承 認 年 月 日 :204 年 9 月 26 日 承 認 番 号 :22600AMX 薬 価 基 準 収 載 年 月 日 204 年 月 25 日 2. 効 能 又 は 効 果 追 加 用 法 及 び 用 量 変 更 追 加 等 の 年 月 日 及 びその 内 容 該 当 しない 3. 再 審 査 結 果 再 評 価 結 果 公 表 年 月 日 及 びその 内 容 該 当 しない 4. 再 審 査 期 間 8 年 :204 年 9 月 26 日 ~2022 年 9 月 25 日 5. 投 薬 期 間 制 限 医 薬 品 に 関 する 情 報 本 剤 は 投 薬 期 間 に 関 する 制 限 は 定 められていない 6. 各 種 コード グラナテック 点 眼 液 0.4% HOT(9 桁 ) 番 号 厚 生 労 働 省 薬 価 基 準 収 載 医 薬 品 コード レセプト 電 算 コード Q 保 険 給 付 上 の 注 意 該 当 しない 56

62 ⅩⅠ. 文 献 ⅩⅠ. 文 献. 引 用 文 献 ) 興 和 ( 株 ) 社 内 資 料 : 第 III 相 プラセボ 対 照 二 重 盲 検 比 較 試 験 (K-5-05) 2) 興 和 ( 株 ) 社 内 資 料 : 第 III 相 ラタノプロスト 点 眼 液 併 用 試 験 (K-5-06) 3) 興 和 ( 株 ) 社 内 資 料 : 第 III 相 チモロール 点 眼 液 併 用 試 験 (K-5-08) 4) 興 和 ( 株 ) 社 内 資 料 : 第 III 相 長 期 投 与 試 験 (K-5-07) 5) 興 和 ( 株 ) 社 内 資 料 : 第 I 相 単 回 投 与 試 験 (K-5-0) 6) 興 和 ( 株 ) 社 内 資 料 : 第 I 相 頻 回 反 復 投 与 試 験 (K-5-02) 7) 興 和 ( 株 ) 社 内 資 料 : 第 II 相 臨 床 薬 理 試 験 (K-5-04) 8) 興 和 ( 株 ) 社 内 資 料 : 第 II 相 用 量 反 応 試 験 (K-5-03) 9) 興 和 ( 株 ) 社 内 資 料 : 第 III 相 ラタノプロスト 点 眼 液 併 用 臨 床 薬 理 試 験 (K-5-0) 0) 興 和 ( 株 ) 社 内 資 料 : 非 臨 床 試 験 薬 理 試 験 ) 興 和 ( 株 ) 社 内 資 料 : 非 臨 床 試 験 薬 物 動 態 試 験 2) 興 和 ( 株 ) 社 内 資 料 : 非 臨 床 試 験 毒 性 試 験 2.その 他 の 参 考 文 献 概 要 に 関 する 参 考 文 献 参 ) 日 本 緑 内 障 学 会. 緑 内 障 診 療 ガイドライン( 第 3 版 ). 日 眼 会 誌 202;6(): 参 2) 厚 生 労 働 科 学 研 究 費 補 助 金 難 治 性 疾 患 克 服 研 究 事 業 網 膜 脈 絡 膜 視 神 経 萎 縮 症 に 関 す る 研 究. 平 成 7 年 度 総 括 分 担 研 究 報 告 書 2006 ;

63 ⅩⅡ. 参 考 資 料 ⅩⅡ. 参 考 資 料. 主 な 外 国 での 発 売 状 況 海 外 では 発 売 されていない 2. 海 外 における 臨 床 支 援 情 報 該 当 資 料 なし 58

64 ⅩⅢ. 備 考 ⅩⅢ. 備 考 その 他 の 関 連 資 料 配 合 変 化 試 験 試 験 方 法 グラナテック 点 眼 液 0.4% 及 び 各 種 点 眼 剤 を(:)の 容 量 比 で 配 合 し 配 合 変 化 を 評 価 した 保 存 条 件 等 保 存 条 件 : 室 温 室 内 散 光 下 測 定 時 点 : 配 合 前 配 合 直 後 配 合 30 分 後 試 験 項 目 外 観 変 化 ph 浸 透 圧 比 ( 生 理 食 塩 液 に 対 する 比 ) リパスジル 含 量 ( 対 表 示 量 %) 試 験 結 果 結 果 を 以 下 の 表 に 示 す 試 験 は 204 年 8 月 に 試 験 2( 追 加 で 6 種 類 の 点 眼 剤 について 試 験 を 実 施 )は 205 年 3 月 にそれぞれ 実 施 した 配 合 直 後 から 配 合 30 分 後 にかけて 外 観 ph 及 び 浸 透 圧 比 が 変 化 する 点 眼 剤 は 認 められなか った また 配 合 直 後 配 合 30 分 後 において グラナテック 点 眼 液 0.4%の 規 格 に 抵 触 する 点 眼 剤 は 認 められなかった(ただし エコリシン 点 眼 液 については 配 合 によりリパスジル 含 量 が 低 下 する 傾 向 であった) 評 価 したいずれの 点 眼 剤 についても グラナテック 点 眼 液 0.4%の 品 質 を 低 下 させる 配 合 変 化 は 認 められなかった 試 験 品 試 験 項 目 試 験 配 合 前 試 験 2 配 合 前 外 観 無 色 澄 明 無 色 澄 明 グラナテック 点 眼 液 0.4% ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) 配 合 薬 剤 試 験 項 目 配 合 前 配 合 直 後 配 合 30 分 後 試 験 アイビナール 点 眼 液 0.0% アイファガン 点 眼 液 0.% アゾルガ 配 合 懸 濁 性 点 眼 液 アレギサール 点 眼 液 0.% アレジオン 点 眼 液 0.05% ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) 外 観 微 黄 緑 色 澄 明 変 化 なし 変 化 なし ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) 外 観 白 色 懸 濁 変 化 なし 変 化 なし ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%)

65 ⅩⅢ. 備 考 配 合 薬 剤 試 験 項 目 配 合 前 配 合 直 後 配 合 30 分 後 試 験 インタール 点 眼 液 2% ウブレチド 点 眼 液 % エイゾプト 懸 濁 性 点 眼 液 % エコリシン 点 眼 液 エリックス 点 眼 液 0.25% オドメール 点 眼 液 0.% オルガドロン 点 眼 点 耳 点 鼻 液 0.% カタリン 点 眼 液 0.005% ガチフロ 点 眼 液 0.3% キサラタン 点 眼 液 0.005% クラビット 点 眼 液.5% コソプト 配 合 点 眼 液 ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) 外 観 白 色 懸 濁 変 化 なし 変 化 なし ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) 外 観 白 色 懸 濁 変 化 なし 変 化 なし ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) 外 観 黄 色 澄 明 変 化 なし 変 化 なし ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) 外 観 微 黄 色 澄 明 無 色 澄 明 変 化 なし ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) 外 観 黄 色 澄 明 微 黄 色 澄 明 変 化 なし ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%)

66 ⅩⅢ. 備 考 配 合 薬 剤 試 験 項 目 配 合 前 配 合 直 後 配 合 30 分 後 試 験 ザジテン 点 眼 液 0.05% ザラカム 配 合 点 眼 液 サンコバ 点 眼 液 0.02% サンテゾーン 点 眼 液 (0.%) サンピロ 点 眼 液 4% ジクアス 点 眼 液 3% ジクロード 点 眼 液 0.% ゼペリン 点 眼 液 0.% タプコム 配 合 点 眼 液 タプロス 点 眼 液 0.005% タリビッド 点 眼 液 0.3% タリムス 点 眼 液 0.% ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) 外 観 紅 色 澄 明 変 化 なし 変 化 なし ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) 外 観 淡 黄 色 澄 明 変 化 なし 変 化 なし ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) 外 観 白 色 懸 濁 変 化 なし 変 化 なし ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%)

67 ⅩⅢ. 備 考 配 合 薬 剤 試 験 項 目 配 合 前 配 合 直 後 配 合 30 分 後 試 験 チモプトール XE 点 眼 液 0.5% チモプトール 点 眼 液 0.5% ティアバランス 点 眼 液 0.3% デタントール 0.0% 点 眼 液 デュオトラバ 配 合 点 眼 液 トラバタンズ 点 眼 液 0.004% トルソプト 点 眼 液 % ニフラン 点 眼 液 0.% ネオシネジン コーワ 5% 点 眼 液 ネバナック 懸 濁 性 点 眼 液 0.% ノフロ 点 眼 液 0.3% ハイパジール コーワ 点 眼 液 0.25% ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) 外 観 淡 黄 色 懸 濁 変 化 なし 変 化 なし ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) ph 浸 透 圧 リパスジル 含 量 ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%)

68 ⅩⅢ. 備 考 配 合 薬 剤 試 験 項 目 配 合 前 配 合 直 後 配 合 30 分 後 試 験 パタノール 点 眼 液 0.% ヒアレイン 点 眼 液 0.3% ヒアロンサン 点 眼 液 0.3% ピバレフリン 点 眼 液 0.% フラビタン 点 眼 液 0.05% フルメトロン 点 眼 液 0.% ブロナック 点 眼 液 0.% ベガモックス 点 眼 液 0.5% ベトプティックエス 懸 濁 性 点 眼 液 0.5% ベトプティック 点 眼 液 0.5% ペミラストン 点 眼 液 0.% ミケラン LA 点 眼 液 2% ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) 外 観 黄 色 澄 明 変 化 なし 変 化 なし ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) 外 観 白 色 懸 濁 変 化 なし 変 化 なし ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) 外 観 黄 色 澄 明 変 化 なし 変 化 なし ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) 外 観 緑 黄 色 澄 明 微 緑 黄 色 澄 明 変 化 なし ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) 外 観 白 色 懸 濁 変 化 なし 変 化 なし ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%)

69 ⅩⅢ. 備 考 配 合 薬 剤 試 験 項 目 配 合 前 配 合 直 後 配 合 30 分 後 試 験 ミケラン 点 眼 液 2% ミドリン M 点 眼 液 0.4% ミロル 点 眼 液 0.5% ムコスタ 点 眼 液 UD2% ラタノプロスト 点 眼 液 0.005% センジュ ラタノプロスト 点 眼 液 0.005% ニットー ラタノプロスト 点 眼 液 0.005% わかもと リザベン 点 眼 液 0.5% リズモン TG 点 眼 液 0.5% リボスチン 点 眼 液 0.025% リンデロン 点 眼 点 耳 点 鼻 液 0.% リンデロン 点 眼 液 0.0% ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) 外 観 白 色 懸 濁 変 化 なし 変 化 なし ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) 外 観 微 黄 色 澄 明 変 化 なし 変 化 なし ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) 外 観 白 色 懸 濁 変 化 なし 変 化 なし ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%)

70 ⅩⅢ. 備 考 配 合 薬 剤 試 験 項 目 配 合 前 配 合 直 後 配 合 30 分 後 試 験 点 眼 点 鼻 用 リンデロン A 液 ルミガン 点 眼 液 0.03% レスキュラ 点 眼 液 0.2% 外 観 微 黄 色 澄 明 変 化 なし 変 化 なし ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) ph 浸 透 圧 比 リパスジル 含 量 (%) 社 内 実 施 試 験 ( 試 験 :204 年 8 月 実 施 試 験 2:205 年 3 月 実 施 ) 配 合 薬 剤 名 は 試 験 実 施 時 点 の 名 称 本 試 験 は 一 定 条 件 下 において 実 施 されており 条 件 等 により 異 なる 結 果 が 現 れることがある 患 者 用 使 用 説 明 書 グラナテック 点 眼 液 0.4%を 使 用 される 患 者 さんへ (A5 版 2 頁 冊 20 枚 綴 り 204 年 月 作 成 ) 同 内 容 の B7 版 4 頁 の 資 材 も 用 意 している 65

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