研究成果報告書

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なぎさやなぎしま
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1 様式 C-19 科学研究費補助金研究成果報告書研究種目 : 基盤研究 (C) 研究期間 : 2007~2008 課題番号 : 研究課題名 ( 和文 ) 網膜再生に向けた視細胞の分化調節機構の解析平成 21 年 6 月 16 日現在研究課題名 ( 英文 ) Themechanismofphotoreceptorcelldifferentiationtoutilizein retinalregenerativetherapy 研究代表者小沢洋子 ( OZAWA YOKO) 慶應義塾大学医学部講師研究者番号 : 研究成果の概要 : 自然経過では再生しない網膜視細胞を分化誘導し網膜機能を再生することは現代の大きな課題の一つであるしかしこれまでの研究では網膜細胞の中でも視細胞は誘導されにくいことが知られていた一方再生すべき網膜微小環境では通常とは異なった各種シグナルが活性化されているその中で今回我々は視細胞分化と炎症刺激でも活性化される Notch シグナルの関係を分子レベルで解析し Numb が視細胞分化を許容し得ることを明らかにした交付額 ( 金額単位 : 円 ) 直接経費間接経費合計 2007 年度 2,100, ,000 2,730, 年度 1,500, ,000 1,950,000 年度年度年度総計 3,600,000 1,080,000 4,680,000 研究分野 : 医歯薬学科研費の分科細目 : 外科系臨床医学眼科学キーワード : 網膜視機能発生再生炎症サイトカイン 1. 研究開始当初の背景自然経過では再生しない網膜視細胞を分化誘導するにはそのメカニズムに迫るデータが必要だがこれは明らかに不足していたさらにに再生を要する網膜では病的なサイトカインの発現上昇など微少環境の変化も生じているはずである治療に向けてはそのメカニズムを知り対処法を開発する必要があった 2. 研究の目的網膜視細胞の再生を促す着実な方法を開発するために再生過程の手本となるべき発生の段階での視細胞の分化に必要な条件を分子レベルで解明することを目的とした将来的にはその情報手法を再生医療に応用することを目標とした 3. 研究の方法網膜視細胞への分化が Notch シグナルにより制御されるメカニズムを細胞分裂に関わるマーカーおよび Crx ロドプシンなどの視細胞特異的マーカーを用いて分子レベルで解析したそのために網膜器官培養の系とノックアウトマウスを用いた 4. 研究成果網膜視細胞への分化は Notch シグナルにより抑制されるがその細胞内アンタゴニスト

2 である Numb は視細胞への分化を許容することを明らかにした網膜前駆細胞への Notch シグナル抑制剤の投与はクローンの視細胞への選択的分化を促進したまた Numb の抑制分子である Musashi に関してはノックアウトマウスの解析を開始しておりさらに掘り下げた研究が必要であると言えた 5. 主な発表論文等 ( 研究代表者研究分担者及び連携研究者には下線 ) 雑誌論文 ( 計 17 件 ) SasakiM,OzawaY,KuriharaT,Noda K,ImamuraY,KobayashiS,IshidaS, Tsubota K. Equally contributed. Neuroprotective Effect of an Antioxidant, Lutein, during Retinal Inflammation.InvestOphthalmolVis Sci.2009Mar;50(3): Nov7.[Epubaheadofprint] SuzukiK,KanekoJ,YamanoY,Nakamura K, Inami W, Yoshikawa T, Ozawa Y, ShibataS,MatsuzakiO,OkanoH,Chiba C.Musashi-1,anRNA-bindingprotein, is indispensable for survival of photoreceptors.expeyeres.2008jul 10. [Epub ahead of print] 2009 Mar;88(3): SatofukaS,IchiharaA,NagaiN,Noda K,OzawaY,FukamizuA,TsubotaK,Itoh H, Oike Y, Ishida S. (Pro)renin Receptor Promotes Choroidal NeovascularizationbyActivatingIts Signal Transduction and Tissue Renin-AngiotensinSystem.AmJPathol. 2008Nov13. 4 Ozawa Y, Ishida S, Tsubota K. Age-related macular degeneration (AMD);Frompathogenesisandapproved therapiestoproposedtreatmentsfor prevention Anti-Aging Medicine 20085(7): Ozawa Y, Kurihara T, Nakao K, Shimazaki T, Shimmura S, Ishida S, YoshimuraA,TsubotaK,OkanoH.Roles ofstat3/socs3pathwayinregulating the visual function and ubiquitin-proteasome-dependent degradation of Rhodopsin during retinalinflammation.j.biolchem. 2008Sep5;283(36): Kurihara T, Ozawa Y, Nagai N, ShinodaK,NodaK,ImamuraY,Tsubota K,OkanoH,OikeY,IshidaS. Equally contributed. Angiotensin II Type 1 Receptor Signaling Contributes to Synaptophysin Degradation and NeuronalDysfunctionintheDiabetic Retina.Diabetes.2008May Aug;57(8): HashizumeK,HirasawaM,ImamuraY, NodaS,ShimizuT,ShinodaK,Kurihara T,NodaK,OzawaY,IshidaS,Miyake Y, Shirasawa T, Tsubota K. Retinal dysfunction and progressive retinal celldeathinsod1-deficientmice.am JPathol.2008May;172(5): Izumi-Nagai K, Nagai N, Ohgami K, SatofukaS,OzawaY,TsubotaK,Ohno S, OikeY, IshidaS. Inhibition of choroidalneovascularizationwithan anti-inflammatory carotenoid astaxanthin. Invest Ophthalmol Vis Sci.2008Apr;49(4): Ohyama T, Furukawa A, Mashima T, SugiyamaT,OhgaraS,YamazakiT,Imai T, Okano H, Nagata T, Katahira M. Structural analysis of Musashi-RNA complex on the basis of long-range structuralinformation.nucleicacids SympSer(Oxf).2008;(52): Kawahara H, Imai T, Imataka H, Tsujimoto M, Matsumoto K, Okano H.

3 Neural RNA-bindingprotein Musashi1 inhibits translation initiation by competingwitheif4gforpabp.jcell Biol.2008May19;181(4): Izumi-Nagai K, Nagai N, Ohgami K, Satofuka S, Ozawa Y, Tsubota K, UmezawaK,OhnoS,OikeY,IshidaS. Macular pigment lutein is antiinflammatory in preventing choroidal neovascularization. ArteriosclerThrombVascBiol.2007 Dec;27(12): SatofukaS,ImamuraY,IshidaS,Ozawa Y,TsubotaK,InoueM.Rhegmatogenous retinal detachment associated with primary congenital glaucoma. Int Ophthalmol.2007Sep26 13 KotoT,NagaiN,MochimaruH,Kurihara T,Izumi-NagaiK,SatofukaS,Shinoda H,NodaK,OzawaY,InoueM,Tsubota K,OikeY,IshidaS.Eicosapentaenoic acid is anti-inflammatory in preventing choroidal neovascularization in mice. Invest Ophthalmol Vis Sci Sep; 48(9): Sugisaka E, Shinoda K, Ishida S, ImamuraY,OzawaY,ShinodaH,Suzuki K, Tsubota K, Inoue M. Patients' descriptions of visual sensations during pars plana vitrectomy under retrobulbar anesthesia. Am J Ophthalmol.2007Aug;144(2): Izumi-Nagai K, Nagai N, Ozawa Y, MiharaM,OhsugiY,KuriharaT,Koto T, Satofuka S, Inoue M,Tsubota K, Okano H, Oike Y, Ishida S. Interleukin-6 receptor-mediated activationofsignaltransducerand activatoroftranscription-3(stat3) promotes choroidal 16 neovascularization.amjpathol.2007 Jun;170(6): NagaiN,OikeY,Izumi-NagaiK,Koto T,SatofukaS,ShinodaH,NodaK,Ozawa Y, Inoue M, Tsubota K, Ishida S. Suppression of choroidal neovascularization by inhibiting angiotensin-converting enzyme: minimal role of bradykinin. Invest Ophthalmol Vis Sci May;48(5): Ohyama T, Furukawa A, Miyoshi T, TakadaY,OhgaraS,HiratsukaK,Imai T, Okano H, Nakagama H, Nagata T, KatahiraM.InteractionswithRNA/DNA ofproteinsinvolvedintheregulation of transcription, translation and telomere elongation. Nucleic Acids SympSer(Oxf).2007;(51): 学会発表 ( 計 10 件 ) 1 YokoOzawa,KeikoNakao,Toshihide Yoshimura, KazuoTsubota, Hideyuki Okano 網膜炎症による視機能障害に対する SOCS3 の神経保護効果の解析 SOCS3 is required to protect photoreceptorcellfunctionduring retinalinflammation. 第 31 回日本分子生物学会年会第 81 回日本生化学会大会合同大会神戸 2 Yoko Ozawa, Keiko Nakao, Toshihide Yoshimura, Kazuo Tsubota, Hideyuki Okano SOCS3is required toprotect photoreceptor cell function during retinalinflammation. 第 31 回日本神経科学会東京 3 Yoko Ozawa, Keiko Nakao, Toshihide

4 Yoshimura, Kazuo Tsubota, Hideyuki Okano SOCS3is required toprotect photoreceptor cell function during retinal inflammation. ARVO (The Association for Research in Vision and Ophthalmology) T.Kurihara,Y.Ozawa,N.Nagai,Y. Oike,H.Okano,K.Tsubota,andS. IshidaAngiotensinIItype1receptor (AT1R)-mediated post-transcriptional reduction of synaptophysininneuronalcells:a mechanism of neurodegeneration in the diabetic retina ARVO (The AssociationforResearchinVision and Ophthalmology) M.Sasaki,Y.Ozawa,T.Kurihara,S. Kobayashi, Y. Imamura, K. Noda, S. Ishida, K. Tsubota Neuroprotective rolesofluteininendotoxin-induced uveitis ARVO (The Association for ResearchinVisionandOphthalmology) Ft.Lauderdale, Florida USA 小澤洋子中尾啓子島崎琢也栗原俊英石田晋坪田一男岡野栄之網膜視細胞の分化調節機構 -SOCS3 による正の制御 -SOCS3 は視細胞分化を開始させる第 28 回炎症再生医学会総会東京 Yoko Ozawa, Keiko Nakao, Takuya Shimazaki, Shigeto Shimmura, Toshihide Kurihara, Susumu Ishida, Akihiko Yoshimura, Kazuo Tsubota, HideyukiOkanoSOCS3isrequiredto temporally fine-tune photoreceptor cell differentiation. ARVO (The Association for Research in Vision and Ophthalmology) T.Kurihara,Y.Ozawa,N.Nagai,Y. Oike,H.Okano,K.Tsubota,andS. Ishida Neuroprotective Effects of Angiotensin II type 1 (AT1-R) receptor blocker, Telmisartan in EarlyDiabeticretinopathyARVO(The AssociationforResearchinVision and Ophthalmology) 小澤洋子中尾啓子島崎琢也栗原俊英石田晋坪田一男岡野栄之網膜視細胞の分化調節機構 -SOCS3 による正の制御 -SOCS3 は視細胞分化を開始させる第 111 回日本眼科学会総会大阪 10 栗原俊英小沢洋子永井紀博篠田啓井上真尾池雄一坪田一男石田晋岡野栄之眼炎症による網膜機能障害に対するアンジオテンシン II 1 型受容体阻害剤の効果第 111 回日本眼科学会総会大阪図書 ( 計 0 件 ) 産業財産権出願状況 ( 計 0 件 ) 取得状況 ( 計 0 件 ) その他 6. 研究組織 (1) 研究代表者小沢洋子 (OZAWA YOKO) 慶應義塾大学医学部講師研究者番号 : (2) 研究分担者今井貴雄 (IMAI TAKAO) 慶應義塾大学医学部助教研究者番号 : 栗原俊英 (KURIHARA TOSHIHIDE)

5 慶應義塾大学医学部研究員 ( 非常勤 ) 研究者番号 : (3) 連携研究者なし

研究成果報告書

様式 C-19 科学研究費助成事業 ( 科学研究費補助金 ) 研究成果報告書研究成果の概要 ( 和文 ): 平成 24 年 5 月 15 日現在機関番号 :32612 研究種目 : 基盤研究 (C) 研究期間 :2009~2011 課題番号 :21592265 研究課題名 ( 和文 ) 再生に向けたヒト人工多能性幹細胞を用いた網膜変性疾患の病態解明研究課題名 ( 英文 ) AnanlysisoftheretinaldegenerativediseasesusingiPScells