歩行中のニューロンの活動の記録を行い, これらのニューロンの発火活動が肢軸の向きや肢にかかる負荷を表現している可能性を示唆している. すなわちは, 小脳に単に末梢感覚器の出力ではなく, むしろそれらをより統合した情報を送っていると考えられる. 歩行制御における小脳の機能を理解するために, 破壊や

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ありかつがうん
5 years ago
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1 歩行と小脳 6 YANAGIHARA Dai/ 東京大学大学院総合文化研究科生命環境科学系歩行において,1 つの肢の運動はいくつかの関節を含む多関節運動であり, さらにその多関節運動が複数の肢で実行される.1 つの関節の動きといえども, 主働筋, 協働筋, さらに拮抗筋の協調した活動によって実現されることを考慮すれば, 歩行は多数の筋活動の時間空間的パターンを同時並列的, かつ協調的に制御して, 初めて円滑に遂行されるといえる. 小脳は, 歩行時における筋緊張の制御, 肢運動の位相制御に関与し, それらを統合した結果の肢間協調 (interlimb coordination) に中心的役割を果たしている. さらに重要なことは, 小脳皮質におけるシナプス可塑性を利用して外乱, 外部環境の変化に対する適応性に貢献しているという, 歩行の神経生理学的研究の中では比較的新しい知見である. 本稿では, 歩行制御系の中での小脳の位置づけ, 種々の遺伝子変異マウスにおける小脳性歩行失調, ならびに動物およびヒトでの歩行の適応制御に関する研究動向を整理し, 概説する. Key words 小脳脊髄小脳路脊髄下オリーブ核小脳路肢間協調 splitbelt treadmill 長期抑圧 1 歩行制御系における脊髄小脳ループ小脳は, 吻尾側方向, すなわち体軸の前後方向において大きく 3 つの領域に分類され, 最も正中に位置する虫部, その外側の中間部 ( 傍虫部 ), 半球部から構成される. これらのなかで, 虫部と中間部は脊髄小脳 ( ) とも呼ばれているとおり, 脊髄との入出力関係が強く, 歩行の制御系において, いわゆる脊髄小脳ループ () 1) を形成している ( 図 1 A). 歩行におけるリズムパターンの生成は, 脊髄内に存在する歩行パターン生成機構 ( ;)( 特集 1: 高草木の稿を参照 ) によるが, 歩行中, 脊髄のの活動に関する情報はとして腹側脊髄小脳路 ( ;) を介して小脳に送られている. また, 各種体性感覚系の受容器由来の情報も, 背側脊髄小脳路 ( ;) を介して小脳にフィードバックされている. 苔状線維系として小脳皮質に送られてくるこれらの情報は, 顆粒細胞 - 平行線維を経由してプルキンエ細胞に伝達される. プルキンエ細胞は, この苔状線維系の入力を小脳皮質からの出力として変換し, 小脳核, 脳幹下行路のニューロンを介して脊髄内のニューロン活動を調節している. が, 小脳に苔状線維系入力として, どのような情報をしているのかについては, 最近, ら 2) によって新しい知見が提出された. 彼らは, 除脳ネコの中脳歩行誘発野 () の刺激によるトレッドミル 49(349)

2 歩行中のニューロンの活動の記録を行い, これらのニューロンの発火活動が肢軸の向きや肢にかかる負荷を表現している可能性を示唆している. すなわちは, 小脳に単に末梢感覚器の出力ではなく, むしろそれらをより統合した情報を送っていると考えられる. 歩行制御における小脳の機能を理解するために, 破壊や冷却などによって生じる脱落症状, すなわち歩行失調や, 歩行中のプルキンエ細胞の発火活動を記録解析することが従来行われてきた. 主として, ネコを用いての急性, 亜急性あるいは慢性実験から提出されてきた実験結果は, 現在でも歩行制御における小脳の役割を説明する際, 大変重要であり, 本稿でも以下に簡潔に説明しておく. 歩行中の小脳前葉のプルキンエ細胞の発火活動の記録解析により, 虫部および中間部のプルキンエ細胞は,1 歩行周期中, 発火頻度の変調を示すことが明らかとなった 3)6). 小脳皮質の特定部位を局所的に冷却し, その領域の神経細胞の活動を抑止すると, 特定の肢の屈曲または伸展が過度に生じる. ら 7)8) は, 歩行中のネコの小脳皮質を冷却した際の歩行パターンの変化を解析した. 小脳皮質中間部第 Ⅴ 葉の片側の冷却は, 同側前肢の過屈曲を引き起こす. この際, 同側前図 1 A: 歩行制御に関わる脊髄小脳ループ B: 虫部 B ゾーンのプルキンエ細胞と下オリーブ核, 登上線維系入力, 外側前庭核への出力 50(350)

3 肢の遊脚相が延長するので胴体は同側に大きく傾き, 同側から胴体を支持してやらない限り歩行を継続することが困難になる. また, 虫部第 Ⅴ 葉の片側を冷却した場合には, 同側の前後肢が過度に伸展したまま着地し, 胴体は反対側に倒れやすくなる. この小脳皮質の冷却において観察された部位による相違は, 虫部および中間部のプルキンエ細胞の出力先との対応で理解することができる. 虫部の正中に位置するゾーンにおいて, プルキンエ細胞の多くが, 室頂核に投射し, さらに室頂核の出力は脳幹網様体および前庭神経核に投射する. ゾーンの外側に位置するゾーンのプルキンエ細胞は, 外側前庭核に投射している ( 図 1 B). 中間部のゾーンに位置するプルキンエ細胞の多くは, 中位核に投射し, 脊髄小脳ループの中においては, 中位核から赤核への投射は重要である. 小脳虫部のプルキンエ細胞の出力先である外側前庭核ニューロンは, 前庭脊髄路を構成しているが, この外側前庭核ニューロンは, 歩行の接地相中に発火活動のピークを持つような発火頻度の変調を示す. また, この発火頻度の変調は伸筋の活動と関係づけられる. 9) は, 歩行中の外側前庭核ニューロンの発火頻度の変調が, 小脳皮質の除去によって消失し, さらに発火頻度が亢進することを示している. 網様体脊髄路を構成する網様体のニューロンも, 歩行の遊脚相中に発火活動のピークを示すが, やはり小脳の除去により発火頻度の変調は消失する 10). 以上より, 歩行のリズムパターンの生成そのものは, 脊髄固有のニューロン回路, すなわちによって生成され, それが多数の運動ニューロンを活動させることによるが, 小脳は脊髄から種々の情報を受け取り, 脳幹下行路を介して脊髄内の神経回路をで調節していると考えられる. 2 外乱に対する肢間協調と小脳歩行中の一肢に外乱が加えられると, 外乱が加えられた肢の歩行周期が外乱前とは変化する. この外乱に対する運動応答は, 外乱が加えられた肢のみならず, その他の肢にも生じて各肢の歩行周期や肢間の位相関係が変化する. しかしながら, このような運動応答は, 2~3 歩行周期の後では外乱が加えられる前の状態に戻る. この単発的な外乱に対する一過性の運動応答は, 肢間の協調が外乱に応じて制御されることを顕著に示している. ネコの歩行中, 接地相にある一肢に機械的刺激を与えると, その接地相は短縮される. この機械的刺激に対する応答は, 正常無傷のネコ, 除脳ネコ, 脊髄ネコのどの歩行標本においても基本的な違いはない. ここで, 一肢が接地相にある時に刺激が加えられると, 刺激が加えられた肢の反対側の肢は遊脚相にあるが, 正常無傷のネコと除脳ネコでは, この反対側の遊脚相が刺激に応じて短縮され, 接地が早められることにより両脚支持相が確保され, スムーズな体重移動が行われる 11)12). しかしながら, 脊髄ネコにおいては, 反対側の肢に刺激に応じた運動応答が観察されず, 左右の肢間での協調が生じない 13). このような所見は, 少なくとも脳幹小脳が肢間の協調性の制御に重要な役割を果たしていることを推測させる. 胸髄 (68) で脊髄を切断した慢性脊髄ネコにおいては, 後四半部を自発的に支持することができないが, トレッドミル上で歩行を発現することができる. しかしながら, 前肢および後肢の歩行周期などのパラメータの変動係数は, 脊髄切断前と比較して約 10 倍に増大する. また, 前肢と後肢の接地のインターバルも大きく変動し, 前肢と後肢との協調が著しく障害されることが判明している 14). また, 15) は, 脊髄のの活動に関するを小脳に送ると考えられているの胸髄レベルでの破壊後に, 前肢と後肢との位相関係が崩れ, 前肢と後肢との協調が障害されることを報告している. 以上より, 歩行における肢間協調 () において, 脊髄における神経機構だけでは, 少なくとも時間的 ( 位相的 ) に協調された歩行は実現できず, 脳幹および小脳が重要な役割を果たしていると考えられる. 3 種々の遺伝子変異マウスにおける小脳性歩行失調遺伝子改変動物の作製技術をはじめとする分子生物学, 遺伝子工学の急速な発展により, 特定の遺伝子, 蛋白質の変異欠損が, 小脳機能にどのような影響を生じるのかについて調べる研 51(351)

4 究は, 現在非常に盛んに行われている. 動物種としてはマウスを用いるが, マウスにおける歩行の解析は, 主として後肢の足跡 () や回転棒課題 () が簡便なためによく用いられている. これらのテストから, 運動の協調性 ( ) を観測するわけであるが, たとえば回転棒テストでの成績 ( 棒上での滞在時間, 歩行時間および試行を重ねることによる学習 ) が野生型マウスと比較して著しく悪いとしても, 歩行におけるどのような協調性が損なわれているのかを明らかにすることはできず, 歩行運動の厳密な解析とは言いがたい. しかしながら, 特定の遺伝子蛋白質の機能を, スライス標本あるいは培養標本での電気生理学的解析による生理機能と照らし合わせながら考察できるという点では非常に有用であり, 特にさまざまな疾患における歩行失調の解明という点では, これからより重要性が増してくると考えられる. 本稿では与えられた紙面の都合上, 特に小脳のシナプス可塑性に関連する受容体蛋白質などのノックアウトマウスの歩行失調について以下にまとめ, 脊髄小脳変性症モデルマウスなどの歩行失調などは別の機会とさせていただく. 代謝型グルタミン酸受容体 1 型 ( 1;1) は, 小脳プルキンエ細胞に強く発現し, 平行線維 -プルキンエ細胞シナプスにおける長期抑圧の発現に必要である. この 1 のノックアウトマウスでは, 小脳スライス標本での長期抑圧が欠損しており, まっすぐに歩行することができず, 足を引きずりながら歩く. 回転棒課題においても, ほとんど棒の上で歩くことができずにすぐに落ちてしまう 16). 1 ノックアウトマウスでは, 下オリーブ核から発する登上線維とプルキンエ細胞のシナプスに発達異常がある. 幼若動物においては, プルキンエ細胞はいくつかの登上線維によって, いわゆる多重支配を受けているが, 発達に伴って余剰な登上線維シナプスは除去され, 成熟後は,1 つのプルキンエ細胞は 1 本の登上線維によって支配される. ところが,1 ノックアウトマウスでは, 成熟後もプルキンエ細胞に対する登上線維の多重支配が残存してしまう 17).1 を介した細胞内信号伝達系の起点として, 蛋白質サブユニットの活性化があるが, プルキンエ細胞にはと 11 が発現している. ノックアウトマウスでは, 登上線維の多重支配の残 18) 存, 長期抑圧の欠損が観察され 19), 歩行失調も観察される. 回転棒課題においてもすぐに落ちてしまい, 成績の向上は生じない 18)19).11 ノックアウトマウスでは, 長期抑圧の発現は正常野生型と比べて減弱しているが, 回転棒課題においては, 野生型と同様に成績の向上が認められる 19). 蛋白質サブユニットの活性化は, 次にホスホリパーゼ (; ) の活性化を引き起こす. 小脳前葉のプルキンエ細胞には,4 が強く発現しているが, このノックアウトマウスでは, 登上線維の多重支配の残存が前葉に高い頻度で観察され 20), 長期抑圧の欠損, 軽微な歩行失調も生じており, 回転棒課題での学習も障害されている 21). の活性化は, リン脂質を分解してジアシルグリセロールとイノシトール三リン酸の合成を促し, さらにプロテインキナーゼ () の活性化を引き起こす. プルキンエ細胞に発現しているのノックアウトマウスでは, 登上線維の多重支配の残存はあるが 22), 長期抑圧は正常に生じる 23). このノックアウトマウスは軽微な歩行失調を有しており, 回転棒課題での学習も生じない 23). ら 23) は,1 ノックアウトマウスやノックアウトマウスにおける歩行失調や回転棒課題での学習障害の原因は, 両者の間に長期抑圧の障害の有無が認められるので長期抑圧ではなく, 一方, 登上線維の多重支配の残存は, 両方のノックアウトマウスともに観察されることから, 歩行の協調制御に必要な登上線維入力が混乱している可能性があり, これが歩行障害の原因と推測している. 上述してきたノックアウトマウスでは, 体のすべての細胞で標的としている遺伝子が欠損する. 通常, 標的とした遺伝子 ( 蛋白質 ) は, 脳のさまざまな部位, 多種類の神経細胞に発現している場合が多いので, 限られた神経回路の中での電気生理学的データと個体レベルでの運動行動とを直裁に議論するのは危険である. その意味では 1 も例外ではなく, 小脳プルキンエ細胞のみならず, 脳, 脊髄のほかの部位 ( たとえば海馬, 視床, 脊髄運動ニューロンなど ) にも存在するので, 52(352)

1 のノックアウトマウスのデータのみから小脳と歩行失調との関係を議論することは完全ではない.

1 レスキューマウスでは, 長期抑圧も正常に発現し, 登上線維の多重支配の残存もない. われわれは, 野生型,1 ノックアウトマウス, 1 レスキューマウスについて, トレッドミル歩行時の四肢の動作解析を行った 24).

また, トレッドミル歩行の場合, 各肢の歩行周期はベルトの速度に対応して一律に変化し, ベルトの速度 ( すなわち, 歩行速度 ) が速くなれば逆に歩行周期は短縮されるという反比例の関係を呈する. 野生型マウスと 1 図 2 mglur1 ノックアウトマウスにおける歩行失調 A:mGluR1 の免疫組織化学.

5 1 のノックアウトマウスのデータのみから小脳と歩行失調との関係を議論することは完全ではない. そこでわれわれの研究グループでは, 小脳プルキンエ細胞特異的に発現する 7 プロモータによって 1 を発現するトランスジーンを 1 ノックアウトマウスに導入し, 体細胞の中でプルキンエ細胞だけが 1 を発現するマウス (1 レスキューマウス ) を作製した ( 図 2 A) 24). 1 レスキューマウスでは, 長期抑圧も正常に発現し, 登上線維の多重支配の残存もない. われわれは, 野生型,1 ノックアウトマウス, 1 レスキューマウスについて, トレッドミル歩行時の四肢の動作解析を行った 24).1 ノックアウトマウスにおいては, 前肢, 後肢ともに左右対側肢の間の位相関係が著しく崩れていたが,1 レスキューマウスでは, 野生型マウスと同様に, 左右対側肢の間の位相関係に障害は観察されず, 円滑な歩行が行われた ( 図 2 B). また, トレッドミル歩行の場合, 各肢の歩行周期はベルトの速度に対応して一律に変化し, ベルトの速度 ( すなわち, 歩行速度 ) が速くなれば逆に歩行周期は短縮されるという反比例の関係を呈する. 野生型マウスと 1 図 2 mglur1 ノックアウトマウスにおける歩行失調 A:mGluR1 の免疫組織化学.a: 野生型マウス,b:mGluR1 ノックアウトマウス,c:mGluR1 レスキューマウス ( プルキンエ細胞のみに mglur1 が発現し, 他の神経細胞には mglur1 は発現していない ). B: 左右前肢間 (Forelimb) および左右後肢間 (Hindlimb) の位相関係のヒストグラム. マウスをトレッドミル上で歩行させ, 四肢の動きをビデオカメラシステムにおいて記録解析する. 野生型マウス (wild-type) においては, 左右で 1/2 周期 ( 図中では横軸 180 度に相当する ) の位相差に制御されている. もし, 左右の肢が同時に着地されると,0 度または 360 度となる.mGluR1 ノックアウトマウス (mglur1(-/-)) においては, ヒストグラムの分布が広がっている. C: トレッドミルのベルト速度に応じた歩行周期の変化. グレーのコラムは前肢, 青のコラムは後肢の歩行周期を示している. 横軸はベルトの速度である. ( 文献 24 より改変して引用 ) 53(353)

以上より, 小脳プルキンエ細胞における 1 が, 歩行時の肢間協調に重要な役割を果たしていると結論することができる. 2 型グルタミン酸受容体 (2) は, 中枢神経系において小脳プルキンエ細胞に特異的に発現している.

6 レスキューマウスにおいては, ベルトの速度の増加に応じた歩行周期の短縮が観察されたが,1 ノックアウトマウスでは, そのような変化は観察されず, さらに前肢と後肢の歩行周期が合致しておらず, 前後肢の協調にも障害が観察された ( 図 2 C). 回転棒課題において,1 ノックアウトマウスは全く学習することができないが, 1 レスキューマウスにおいては, 学習の効率が小脳プルキンエ細胞における 1 の発現量に依存していた. 最近, テトラサイクリン ( ) を用いた法により, 成熟後に 1 の発現をコントロールできるマウスが作製され, 正常に成熟後,1 を欠失させた場合に歩行失調が観察された 25). 以上より, 小脳プルキンエ細胞における 1 が, 歩行時の肢間協調に重要な役割を果たしていると結論することができる. 2 型グルタミン酸受容体 (2) は, 中枢神経系において小脳プルキンエ細胞に特異的に発現している. このグルタミン酸受容体サブユニットをアフリカツメガエル卵母細胞や培養細胞に単独発現させても, あるいは他のサブユニットと共発現させても, チャネル活性を検出することはできず, その図 3 δ2 型グルタミン酸受容体の阻害による学習の障害 A C: 小脳虫部に注入された GluRδ2 阻害抗体 (anti-δh2) を蛍光色素で標識し, その局在を観察した.anti-calbindin は,calbindin がプルキンエ細胞に強く発現していることから対比染色のために用いられ,GluRδ2 と二重染色された.GL: 顆粒細胞層,P: プルキンエ細胞層,ML: 分子層. D:GluRδ2 阻害抗体の注入によって生じる軽微な歩行失調. 後肢の足跡を示している.E:GluRδ2 阻害抗体注入後の回転棒課題の成績.*:6 時間後の試行を行わなかった sham operation のマウス. ( 文献 27 より改変して引用 ) 54(354)

7 機能は全く謎であった. ところが, 2 ノックアウトマウスは, 平行線維シナプスの減少, 登上線維シナプスの発達異常, 長期抑圧の欠損, 重篤な歩行失調と多くの小脳障害を呈し, その本質的メカニズムはわからないが, 小脳機能に深く関与していることが示唆されていた 26). われわれは,2 の阻害抗体 (2) を作製し, 成熟した正常な小脳皮質神経回路および歩行運動の学習記憶におけるこの受容体の機能を調べた 27). 成熟し, 正常な小脳神経回路においても,2 の活性化が型グルタミン酸受容体のクラスタリングの調節, 長期抑圧の発現に必要とされることが証明された. この抗体を成熟野生型マウスの小脳虫部直上のくも膜下腔に注入したところ, マウスは軽微な歩行失調を示した ( 図 3 D). 抗体注入 1 時間後に脳を灌流固定し, 抗体の局在を調べたところ, 抗体は小脳に限局して皮質内に浸透し, プルキンエ細胞樹状突起上の 2 と特異的に結合していた ( 図 3 A~C). 図 3 E は, 成熟した野生型マウスに阻害抗体を投与し, 回転棒課題を行わせた結果を示している. この阻害抗体を投与した 2,4 時間後においては, マウスは歩行失調のために学習も障害されていた. しかしながら, 急性の歩行失調が観察されなくなった 6 時間後においては, コントロール群 ( 阻害効果を有しない抗体 ( 2) を注入したグループやのみのグループ ) のマウスと同様に, 棒上に安定して歩行することができた. 抗体を投与してから 24 時間後に, もう一度回転棒課題を行わせ, 前日に学習したことを記憶しているかどうか調べたところ, コントロール群のマウスは試行の始めから安定に歩行していた ( すなわち記憶していた ) が,2 の阻害抗体を注入されたマウスはうまく乗れず, 再学習が必要であった. これらの結果は,2 が関与するシグナル伝達系が, 回転棒課題における学習記憶の保持 ( ) に関わっている可能性を示唆している. 図 4 splitbelt treadmill A: 除脳ネコ歩行標本におけるトレッドミル. ( 文献 28 より改変して引用 ) B: ヒトにおける左右分離型トレッドミル. splitbelt treadmill 4 を用いた歩行の適応制御研究と小脳の役割歩行は, 複数の肢の, 多数の筋の活動の, 時間空間的パターンを協調的に制御した結果, 円滑かつ安定に遂行される. 歩行中の肢間協調は, 外乱を加えることによって顕著に具現される. 予測できない外乱を歩行中に加えれば, それに対する肢間協調の動態を観察することができ, とりわけ, 外乱が毎歩, 一定の部位に一定の強さで加えられるようにすれば, 外乱を予測し適応する過程, すなわち歩行における感覚運動 55(355)

8 学習を調べることができる., すなわちベルトが分離されていて, 各ベルトを独立に制御できるトレッドミル ( ヒトの場合, 左右 2 つのベルトで構成されている. ネコの場合には 2~4 つのベルトで構成されている ) は, そのような研究目的に適合した実験装置といえる ( 図 4). ここでは, われわれが以前に行った除脳ネコにおけるにおける歩行時の肢間協調の適応学習と小脳の役割について 28)31), さらに, の研究グループ 32)34) による, ヒトでのにおける肢間協調の適応学習と小脳疾患患者における学習の障害について取り上げる. 実験には, 上丘の前縁と乳頭体の前縁を結ぶ前額断 ( ) で除脳された自発歩行能 ( ネコは ( 特集 1: 高草木の稿を参照 ) などの電気刺激なしでベルトの速度に応じて自発的に歩行する ) を有する除脳ネコを用いた. 左前肢下のベルトの速度のみを他のベルトの約 2 倍の速度で駆動すれば, 左前肢には毎歩接地するたびに他の 3 つの肢とは異なる速度で後方に伸展されるという外乱が加えられる. この外乱歩行が始められた初期には, 各肢の歩行周期の持続時間は安定せず, 非常に大きく変動しており, 定常的な歩行パターンを示すことができない 28)30). この外乱歩行中の小脳虫部第 Ⅴ 葉プルキンエ細胞から登上線維入力に伴う複雑スパイクを記録したところ, その発火の確率は, 外乱のない通常の歩行時と比較して, 外乱が加えられている位相特異的に顕著に高くなっていた 29). 記録した小脳虫部第 Ⅴ 葉のプルキンエ細胞は, いわゆるゾーンに位置し, その出力を同側の外側前庭脊髄路に送り脊髄内のニューロン活動を調節していると考えられるが ( 図 1 B), 両側の前肢のタップ刺激などで複雑スパイクが誘発されるものであり, 歩行中の左右の肢の状況をモニターするのに適した脊髄 - 下オリーブ- 小脳路系 ( ;) の典型といえる. ところで, 外乱のないトレッドミル歩行および床上での歩行では, 小脳虫部および中間部のプルキンエ細胞の複雑スパイクは, 発火頻度においても非常に低く, 歩行周期の特定の位相との関係も示さない 29)35). 複雑スパイク, すなわち下オリーブ核からの登上線維入力は, 何らかの誤差信号をプルキンエ細胞に伝送していると考えられるが, 前述した長期抑圧の発現に必要不可欠であり, 外乱に対する適応や回転棒課題での学習に重要である 36). この外乱歩行を約 100~200 歩続けていると, やがて各肢の歩行周期は安定し, 外乱を加えない歩行時の四肢間の位相関係とは異なる新しい位相関係を示すが, これは四肢間で新たな協調 ( ) を獲得したことを示唆している 28)30)31). 外乱に適応した後の両側前肢においては, 左右のベルトの速度が異なるにもかかわらず, 歩行周期は一致している. 外乱が加えられた左前肢においては, 主にその接地相の持続時間を短縮し, 一方, 右前肢においては, 遊脚相の持続時間を短縮させることで, 左右の歩行周期を合わせていた. 外乱に適応した安定な歩行における重要な要素として, 両脚支持相 () の確保がある. 両脚支持相とは, 対称肢の間で接地相が交代するに際し, その両方が同時に接地している位相であり, 体重支持機能の交代が円滑に行われるために重要な位相である. 前肢の左右間では, 左前肢が接地してから右前肢が離地するまでの両脚支持相と右前肢が接地してから左前肢が離地するまでの両脚支持相があり, 外乱を加えていない通常の歩行では, この 2 つの両脚支持相に差異はない. ところが, 外乱歩行の初期では, 特に右前肢が接地してから左前肢が離地するまでの両脚支持相がしばしば確保されず, すなわち左前肢から右前肢への体重支持の交代が円滑に行われていないことが観察された. 外乱に適応し, 歩行周期が安定した際には, 左前肢が接地してから右前肢が離地するまでの両脚支持相が, 右前肢が接地してから左前肢が離地するまでの両脚支持相の約 2 倍の持続時間を示した. これら両脚支持相の安定な確保 ( 左右で非対称的ではあるが ) は, 歩行を継続していく過程で獲得されていくものであり, 外乱歩行を行った直後から顕著に観察される, 外乱が加えられた左前肢における接地相の短縮と右前肢における遊脚相の短縮とは, それらが関わる制御系が異なることを想像させる. 実は, 両脚支持相における時間的に比較的ゆっくりとした適応過程は, 歩行における健常人において, 左右のベルト速度比を 2: 1,3:1,4:1 などに変更し, 連続し 56(356)

9 て約 100 歩, 歩行した際にも顕著に観察されている 32)33). ところで, ネコが外乱歩行に適応した後, また, ヒトが左右非対称なベルト速度での歩行に適応した後, もう一度, 外乱なし, すなわち左右のベルト速度が同じ条件での歩行が行われた際には, すぐには元々の外乱なしの通常の歩行パターンは示さず, 左右の両脚支持相の持続時間が逆転する, いわゆる後効果 ( ) が生じる. この後効果の存在は, その制御システム内で情報処理の履歴が次回の制御系に利用されること, すなわち何らかの情報が一時的にせよ保存記憶されていることを示唆する. 小脳皮質に運動の内部表現, 内部モデ 36) ルが生成されるという仮説があるが, 歩行における外乱に対する適応現象や後効果の存在も, この仮説に矛盾するものではないと思われる 30)31)33). 小脳における内部モデルの生成には, その神経回路内で長期抑圧などのシナプス可塑性が必要とされるが, 除脳ネコにおける外乱歩行における適応にも, 長期抑圧の発現に必要とされる一酸化窒素の発生が必要不可欠であることが示されている 30). また, 小脳疾患患者においては, におけるベルトの速度の左右差 2:1 の歩行において, 両脚支持相の調整などの歩行を続けることによって緩やかに生じる適応 ( 彼らは, と呼んでいる ) が生じないか, あるいは障害されていた 33)34). 小脳皮質虫部や中間部などで歩行に関係する何らかの内部表現, 内部モデルが生成されているかどうかについては, 生理学的実験による証拠はない. しかしながら, われわれが行ったネコにおける外乱歩行の適応現象についての非線形振動子を相互作用させた数理モデルや, それを四足歩行ロボットに適用した工学的研究では, 除脳ネコが示した適応現象が見事に再現された 31)37). この際に重要なのは, 振動子の間の位相差を勾配系として記述表現し, 振動子間の相互作用が減少するように勾配系, すなわちポテンシャル関数のアトラクタを調整することであった. おわりに歩行制御に小脳皮質内神経回路がどのような情報処理を行って機能しているのか, さらに, 近年の遺伝子変異マウスを用いた研究により端緒に着いたともいえる, 種々の分子, 蛋白質, およびそれらが携わる種々のシナプス伝達ならびにその可塑性が, 歩行制御系においてどのように生理学的に機能しているのかについては, 今もってほとんど明らかではなく, 今後の脳神経科学の重要なテーマのひとつであり, 脊髄小脳変性症などにおける歩行失調の臨床医学においても, 電気生理学的解析とバイオメカニクス的解析がより重要性を増してくると思われる. 文献 ₁ ) : 6: ₂ ): 175: ₃ ) : 46: ₄ ) : 352: ₅ ) : 385: ₆ ) : 57: ₇ ) : 160: ₈ ) : 44: ₉ ) :46: ) :40: ) :42: ) :46: ) :132: ) : 40: ) :29: ) : 79: ) :18: ) : 94: ) : 24: ) : 95: ) :13: ) 57(357)

10 :83: ) :83: ) :288: ) : 57: ) :81: ) :6: ) :18: ) : 19: ) : 93: ) : 78: ) :94: ) : 26: ) : 6: ) : 385: ) : 886: ) 伊藤聡, 湯浅秀男, 羅志偉ほか : 日本ロボット学会誌 17: (358)

4. 発表内容 : 1 研究の背景先行研究における問題点正常な脳では神経細胞が適切な相手と適切な数と強さの結合 ( シナプス ) を作り機能的な神経回路が作られていますこのような機能的神経回路は生まれた時に完成しているのではなく生後の発達過程において必要なシナプスが残り不要なシナプス

4. 発表内容 : 1 研究の背景先行研究における問題点正常な脳では神経細胞が適切な相手と適切な数と強さの結合 ( シナプス ) を作り機能的な神経回路が作られていますこのような機能的神経回路は生まれた時に完成しているのではなく生後の発達過程において必要なシナプスが残り不要なシナプス発達期小脳における自発神経活動の成熟過程を解明 1. 発表者 : 狩野方伸 ( 東京大学大学院医学系研究科機能生物学専攻神経生理学分野教授国際高等研究所ニューロインテリジェンス国際研究機構 (WPI-IRCN) 副拠点長 ) 2. 発表のポイント : 生まれたばかりの動物の小脳において多くのプルキンエ細胞 ( 注 1) の自発的神経活動が同期していることが明らかになりましたプルキンエ細胞の自発活動の同期は発達が進むにつれて次第に減少することを発見し