特 集 蕁麻疹研究の新展開 New development of the urticaria study - 特集に寄せて - 広島大学医学部皮膚科 ひで秀 みちひろ道広 秀道広 1984 年広島大学医学部卒業,'88 年広島大学大学院医学系研究科修了, 米国 NIH(NHLBI) 研究員,'90 年英国ロンドン大学 St Thomas's Hospital 研究員,'93 年厚生連尾道総合病院皮膚科部長,'96 年広島大学医学部皮膚科助手,'99 年広島大学医学部皮膚科講師,2001 年広島大学医学部皮膚科教授,'02 年より現職 Key words: 蕁麻疹,Ⅰ 型アレルギー, ヒスタミン, 食物依存性, 運動誘発アナフィラキシー, 凝固系 蕁麻疹は不思議な疾患である その皮疹はⅠ 型アレルギーの基本的検査法である皮内反応, プリック, スクラッチテストなどで模倣することができ, 多くの症例に抗ヒスタミン薬が有効で, また皮疹部ないし皮疹部を還流した静脈血の血漿ヒスタミン濃度が上昇している そのため, 皮膚マスト細胞の脱顆粒が病態の基本であることは広く受け入れられている 実際,Ⅰ 型アレルギーにおける責任抗原の同定と回避により問題解決できる症例は少なくない しかし, 実臨床においては徹底的なⅠ 型アレルギー検査を行っても責任抗原を見いだせないことがほとんどであり, また逆に,Ⅰ 型アレルギーが証明できた場合は明かな誘因無く症状出現を繰り返す蕁麻疹ほどには経口抗ヒスタミン薬の効果が得られないのが実情である また, 一般にⅠ 型アレルギーでは即時相に続いて遅発相を伴い, 顆粒球, リンパ球などの炎症細胞の浸潤が見られるが, 蕁麻疹ではこれらの細胞浸潤の程度は軽く, 特に光顕レベルでの器質的構造変化はない これは, アトピー性皮膚炎の他, 喘息, アレルギー性鼻炎, アレルギー性角結膜炎といったいわゆるアトピー性疾患との大きな違いである 一方,Ⅰ 型アレルギーとは無関係と思われる物理性蕁麻疹の諸病型でも, 特異的刺激による膨疹誘発試験において患者血清による受動的感作が成立する例があ り, さらに寒冷蕁麻疹, コリン性蕁麻疹, 慢性蕁麻疹などで抗 IgE モノクローナル抗体 ( オマリズマブ ) の有効例の報告が相次いでいる おそらく問題は, 蕁麻疹をすべて既知のⅠ 型アレルギーの機序で理解しようとする点にあり, またその解決は単に抗原の種類を同定することで得られるとは限らないところに臨床的課題がある 本特集では, この数年の間に展開してきた蕁麻疹を巡る話題について各先生方に執筆をお願いした 蕁麻疹における外来物質に対するⅠ 型アレルギーは, 古くて新しい話題であり, 最近, 抗原の種類により臨床的課題が大きく異なることが明らかになりつつある 特に石鹸に含まれる加水分解小麦が経皮的に個体を感作し, 食物依存性運動誘発アナフィラキシーを起こすことは誰もが予想だにしなかった現象である 慢性蕁麻疹では,1990 年代初めに発見された自己抗体によるマスト細胞活性化機序に続き, 近年凝固系の関与が明らかになりつつある さらに成人で治療に難渋することの多い機械性蕁麻疹, コリン性蕁麻疹の病態についても新たな知見が見出されつつある そして何より, 蕁麻疹治療の根幹をなす抗ヒスタミン薬の使い方について, より実際的な命題に対する最新のエビデンスが紹介された 本特集が, 蕁麻疹の研究ならびに診療にあたる多くの関係者にとって, 大いに役立てられることを期待したい 16 (474) アレルギーの臨床 31(6), 2011
特集 / 蕁麻疹 診断と治療 Up to date 1 I 型アレルギーによる蕁麻疹 Up to date Urticaria due to immediate type allergy 藤田保健衛生大学医学部皮膚科学 やがみ矢上 あきこまつなが晶子 松永 かよこ佳世子 矢上晶子 1996 年月藤田保健衛生大学医学部卒業 '98 年月同大学大学院医学研究科入学 ( 皮膚科学専攻 ),2002 年同大学大学院医学研究科修了, 同大学医学部助手,'04 年同大学医学部講師,'07 年国立成育医療センター研究所免疫アレルギー研究部 ( 斉藤博久部長 ) へ国内留学 '09 年帰局, '11 年藤田保健衛生大学医学部皮膚科学准教授, 現在に至る Key words:i 型アレルギー, プリックテスト, 食物アレルギー, 交叉反応性, 経皮感作 はじめに I 型アレルギー (immediate type allergy, 即時型アレルギー ) は, 肥満細胞あるいは好塩基球に固着した IgE 抗体とアレルゲンとの反応によって, これらの細胞より遊離される化学伝達物質から起こる 15 分 20 分を最高とする即時型反応である I 型アレルギーで説明される疾患は蕁麻疹のほか, アナフィラキシー, アレルギー性鼻炎, 花粉症, アトピー性気管支喘息, 食物アレルギーの一部が挙げられる 蕁麻疹の場合,I 型アレルギーとしてアレルゲンが確定することは比較的少なく多くの場合は原因不明である 1. I 型アレルギーによる蕁麻疹の原因アレルゲン 食物, 薬品 (β ラクタム環を有する抗生物質, ヨード造影剤, 抗血清 ワクチン, 局所麻酔剤,NSAIDs など ), 植物 ( 天然ゴム製品を含む ), ハチやヘビの毒素などが挙げられる 近年では, さまざまな種類の野菜や果物を摂取すると口腔粘膜に浮腫や違和感などを生じる患者が増えている この現象は花粉や天然ゴムであるラテックスと植物性食品との交叉反応性に基づいており, 花粉症に伴う口腔アレルギー症候群 (pollenfood allergy syndrome; PFAS) 1) やラテックスーフルーツ症候群 (latex-fruit syndrome;lfs) 2) と呼ばれる 交叉反応性を誘発する発症機序を理解した上で問診や検査を行うことが, その後の治療,QOL の向上のために大切である 2. I 型アレルギーの診断 病歴を聴取し, 血液検査 ( 特異的 IgE 抗体測定, ヒスタミン遊離試験など ), 皮膚テスト ( プリックテスト, スクラッチテストなど ) によって抗原特異的 IgE 抗体の存在を確認する さらに, 診断に必要と判断した場合には, 経口負荷試験 ( 口含み試験 ) を実施し, 総合的に判断する 1) 病歴の確認 ( 問診 ) 検査に先立ち, 原因検索に役立つ情報を得るため患者に詳しく問診する どのような物質をどのような方法で摂取 接触した場合に, どのような症状 ( 膨疹の性状, 持続時間など ) が出現したか また, 呼吸器症状, 消化器症状などを合併していたか等も確認する 患者の職業 ( 医療従事者, 美容師など ), アトピー性疾患 ( アトピー性皮膚炎, アレルギー性結膜炎 / 鼻炎, 気管支喘息 ) の合併や花粉症罹患の有無, 季節性や居住地などについて問診する 以上の問診を行ってもすぐに原因が特定しにくい場合には蕁麻疹日誌が有用である 2) 抗原特異 IgE 抗体価特異 IgE 抗体価は, CAP FEIA または AlaSTAT 法で測定し, 前者ではクラス 2 以上の結果を, 後者ではクラス 1 以上の結果を陽性と判断している 最近は, リコンビナント抗原を用いた特異 IgE 抗体の測定を行うことも可能となり, 研究用試薬 としてではあ アレルギーの臨床 31(6), 2011 (475) 17
特集 / 蕁麻疹 診断と治療 Up to date るがコンポーネントアレルゲンであるイムノキャップを利用することができる さらに, 最近, アレルゲンチップを用いたマイクロアレイ法による特異 IgE 抗体検出法が開発された (ImmunoCAP ISAC R Phadia) これは 20 μ Lの血清 血漿で,46 アレルゲンソースをカバーする 103 アレルゲンコンポーネント ( 吸入アレルゲン 54 コンポーネント, 食物アレルゲン 40 コンポーネント, その他アレルゲン 9 コンポーネント ) に対する特異的 IgE 抗体を網羅的に検出する次世代研究用試薬 (Component Resolved Diagnostics: CRD) である 研究段階であるため測定に関する詳細や問い合わせは, ファディア株式会社へ連絡されたい (0120-147 ー 075) しかしながら, これらの検査では偽陽性あるいは偽陰性の結果がもたらされる場合が少なくない そのため, 得られた特異 IgE 抗体値は臨床症状や皮膚テストの結果と共に評価する 3) 皮膚テスト ( プリックテスト ) プリックテストは水溶性抗原に高い感度を示し, ショックの危険性は皮内テストに比べて低い そのため新鮮な食物 果物, 薬剤, 天然ゴムなどを安全に検査することができる ( 図 1) 1アレルゲンの準備アレルゲンは物質ごとにその調整法が異なる 特に新鮮な野菜 果物を用いる場合はそのものを用いることが有用であり, ラテックスなどは抽出液を作製する 3) また,OAS や LFS の場合は, 交叉反応性が報告されている食品についても症状の有無を確認し, 必要があれば検査に追加する また, 被疑食品が生の場合は加工により摂取できる可能性があるため加工品についても検査を行う これら粗抗原抽出物に加え, 近年はリコンビナント抗原を用いる検査も可能である 患者ごとに反応している主要抗原に違いがあるため, 必要なアレルゲンを購入し検査に用いる (BIOMAY Produktions-und Handels AG Vienna 図 1 プリックテスト Competence Center, Austria, URL: http://www.biomay.com/) アレルゲンごとに 1, 10,100μg/mlと希釈系列を作製し検査を施行する 2プリックテストの方法詳しい検査の方法や判定については参考文献を参照されたい 4) 4) 経口負荷試験臨床症状とプリックテストの結果が食い違う場合は経口負荷試験を実施する まず口含み試験より開始し徐々に負荷量を増量する アナフィラキシー症状が誘発される可能性があるため, 入院の上, 点滴ルートを確保し実施する 近年, 薬剤内服試験では保険点数を請求できるようになった 貼布試験, 皮内反応, リンパ球幼若化検査等で診断がつかない薬疹の診断において, 入院中の患者に対して被疑薬を内服もしくは点滴 静注した場合に, 年 2 回に限り算定できる (1,000 点 ) 5) 検査における注意点 ( 特に, 内服している薬剤の中止期間について ) 5) いわゆる第三世代の抗ヒスタミン薬を内服している場合は 3 日間休薬する ただし, ケトチフェンは 15 日間など, より長い期間の休薬が必要な薬剤もある また, メチルプレドニン ( 経口 ) は,8mg/ 日以上を連日内服している場合に反応が減弱する傾向があり, 非ステロイド性抗炎症薬はコルチコステロイドの局所外用と同様に結果に影響を及ぼす 3. 食物アレルギー Up to date アレルギーの診療において日常的に遭遇する蕁麻疹は 食物アレルギー である 従 18 (476) アレルギーの臨床 31(6), 2011
特集 蕁麻疹 診断と治療 Up to date 来 食物アレルギー と は幼児における牛乳や大豆 などのアレルギー反応を指 していたが 近年 交叉反 応性に基づく反応や経皮感 作などが関与していること が明らかになった 後半で は 食物アレルギー を発 症機序より 3 つに分類し解 説する 1 従来の食物アレルギー 従来の食物アレルギーに 関する概念では 経口摂取 した食物に含まれる特殊な 蛋白質が分解されることな く腸管から吸収され 感作 が成立し その後同じ蛋白 質を再び摂取した際に ア レルギー反応の誘発に至る とされてきた この一連の 過程では 感作の原因とな る蛋白質抗原と症状を誘発 する蛋白質抗原の構造が一 致している そして熱や消 化酵素に対して安定な蛋白 質だけが分解されず腸管か ら吸収され 感作を成立さ 図2 せることから そのような 蛋白質のみが食物アレルギ ーの原因になると考えられてきた 最近にな って こうした古典的な概念に基づく食物ア レルギーは クラス 1 食物アレルギー class 1 food allergy 6) と呼ばれるようになった そ して そのようなアレルギー反応を誘発する 食物抗原は 完全食物アレルゲン complete food allergen と呼ばれている 図 2 完全 食物アレルゲンは 経口誘発抗原であると同 時に 経口感作抗原でもある 代表的なアレ ルゲンとしては 牛乳 大豆 卵 小麦が挙 げられる 2 交叉反応性に基づく食物アレルギー PFAS や LFS は 花粉やラテックス抗原と 食物抗原との交叉反応性により誘発される このような交叉反応に関与する主な抗原は 感 染 特 異 的 蛋 白 質 Pathogenesis-Related Protein: PR 蛋白質 を含む生体防御蛋白質群 食物アレルギーの推定メカニズム であることが既に明らかにされている 6) 交 叉反応性が誘発されるためには 抗原間で一 次構造の相同性が 7 割以上存在することが必 要とされている 7 抗原の交叉反応性により 誘発される食物アレルギーでは 感作の成立 段階と 症状の誘発段階に別々の蛋白質抗原 が関与している まず花粉を吸入したり ラ テックス製品に接触することで感作が成立す る その後 こうした抗原に対して交叉反応 性を示す蛋白質を含んだ果物や野菜を経口摂 取した際に口腔粘膜や消化管粘膜においてア レルギー症状が誘発される 食物に含まれる 蛋白質抗原は症状の誘発段階のみに関与し 感作の成立段階には関与しない したがって 経口感作を成立させ得る蛋白質に必須とされ る 熱や消化酵素に対する抵抗性を通常は持 っていない つまり加熱や消化酵素により容 アレルギーの臨床 31(6), 2011 (477) 19
特集 / 蕁麻疹 診断と治療 Up to date 3 自己免疫性蕁麻疹の診断と治療 Diagnosis and management of autoimmune urtiacaria 島根大学医学部皮膚科 もりた森田 えいしん栄伸 森田栄伸 1982 年広島大学医学部卒業 '86 年西ドイツキール大学留学,'96 年広島大学医学部附属病院講師,2004 年島根大学医学部皮膚科教授 研究テーマ : 食物アレルギー, 抗原解析, アトピー性皮膚炎 趣味 : モータースポーツ, 映画鑑賞 Key words: 慢性蕁麻疹, 抗 IgE 抗体, 抗高親和性 IgE 受容体抗体, 自己血清皮内テスト, 好塩基球ヒスタミン遊離試験, シクロスポリン, 血漿交換, 高用量免疫グロブリン, オマリズマブ Abstract 慢性蕁麻疹患者の一部は, 抗 IgE 抗体あるいは抗高親和性 IgE 受容体に対する自己抗体を保有し, 自己免疫性蕁麻疹と呼ばれる これらの抗体は病態と関連しており, 自己血清皮内テスト, 好塩基球からのヒスタミン遊離試験, 好塩基球活性化マーカーの発現, 免疫ブロットなどで検出される 重症例では免疫抑制療法が考慮される はじめに タミンであることはよく知られている 蕁麻疹の臨床像は多彩で, 日本皮膚科学会による 蕁麻疹診療ガイドライン (2011 年改訂版 ) では, 蕁麻疹は,I 特発性の蕁麻疹, II 刺激誘発型の蕁麻疹,III 血管性浮腫,IV 蕁麻疹関連疾患, の 4 群に分けられ,16 病型に分類される これらの病型別の頻度は, 特発性蕁麻疹が 7 割以上を占める 1) 特発性の蕁麻疹は経過により急性蕁麻疹と慢性蕁麻疹に区分される 慢性蕁麻疹の一部では, 自己の血清を皮内に投与すると膨疹を形成し, かつ血清を健常人の好塩基球に添加するとヒスタミンを遊離させる場合があり, 自己免疫機序が関与することが推定されている 蕁麻疹は, 皮膚肥満細胞の活性化により種々の生理活性物質が皮膚組織内へ放出されることにより引き起こされる皮膚の一過性炎症反応である その病態は皮膚微小血管の透過性亢進による血漿成分の漏出, 白血球の組織浸潤および知覚神経の刺激によるかゆみである 肥満細胞由来の生理活性物質のうち, 蕁麻疹の病態に関与する中心的なものはヒス 1. 自己免疫性蕁麻疹の診断慢性蕁麻疹患者の一部では, 血清中に皮膚肥満細胞や好塩基球を活性化する因子が存在することが, 以前から報告されていた 2) その後の解析により, この因子の主たるものは抗 IgE 抗体あるいは抗高親和性 IgE 受容体に対する自己抗体であることが明らかにされ 3), 28 (486) アレルギーの臨床 31(6), 2011