症 例 宮崎医会誌 2015 ; 39 : 51-5. 母体両側卵巣腫瘍を契機に発見された 胎児 16 トリソミーモザイクの 1 例 松澤聡史古川誠志古田賢西窪かなえ 住吉香恵子岩永巌鮫島浩 要約 : 母体両側卵巣腫瘍を契機に胎児 16トリソミーモザイクが判明した1 例を経験した 妊娠 18 週の妊婦健診時に両側の卵巣腫瘍を指摘され, 妊娠 20 週で当科へ紹介された 超音波断層法では両側卵巣腫瘍は多房性で,14cm大に腫大し, 腫瘍マーカーは CA19-9 : 0.8U/mL 未満,CA125: 25.8U/mL だった また血中 βhcgは440,000mlu/mlと著明に上昇していた 胸部レントゲン検査や骨盤部 MRI を行ったが, 絨毛性疾患を示唆する転移や嚢胞性変化は認めなかった 胎児は発育不全 (FGR) で経過していたため, 部分胞状奇胎を疑って羊水染色体検査を行ったところ,16トリソミーモザイクであった 16 トリソミーモザイクはFGR, 心奇形, 高 βhcgを合併することがあり, 今回の卵巣腫大の原因は16トリソミーモザイクに伴う絨毛組織での高 βhcg 産生過多が原因と考えられた 平成 26 年 12 月 5 日入稿, 平成 27 年 1 月 20 日受理 はじめに 症 例 染色体異常は胎芽死亡の50%, 胎児死亡の5~ 7%, 死産 新生児死亡の6~ 11% の原因となっている 1) 妊娠初期の流産の原因のうち,16% が16 トリソミーであり 1), 一方で16トリソミーモザイクは生児率 66% の疾患として報告されている 2) また妊娠に合併する卵巣腫瘍の頻度は約 0.1 ~ 0.2% であり, そのうち約 95 ~ 98% が良性腫瘍である 3) 妊娠初期に確認された卵巣腫瘍の多くは 20 週までには (96%) 自然に消失し, 臨床上は問題となることは少ない 4) 消失するものの多くは黄体嚢胞で,10cmを超えるものはなく,12 ~ 13 週以降では 7cmを超えるものはないとされている 5) 一方, 消失しない腫瘍では特に捻転や破裂, 悪性腫瘍を念頭に置いて管理する必要があるが, 今回妊娠 12 週以降でβhCGの著明な上昇による黄体嚢胞を契機に胎児 16トリソミーモザイクが判明した症例を経験したため, 文献的考察を含め報告する 宮崎大学医学部生殖発達医学講座産婦人科学分野 患者 :3X 歳, 女性 妊娠 分娩歴 :0 経妊 0 経産 既往歴 家族歴 : 特記事項なし 現病歴 : 自然妊娠成立し, 近医で妊娠管理されていた 妊娠初期に卵巣腫瘍の指摘はなく, 同院で妊娠管理を継続していた 妊娠 18 週時の妊婦検診で初めて両側卵巣腫大と胎盤肥厚を指摘され, 当科へ紹介となった 検査所見 :20 週時の腹部超音波断層法では多発卵胞嚢胞様で右卵巣が 13.8 7.0 8.6 cm, 左卵巣が 11.8 8.7 10.2cmと腫大していた ( 図 1) また胎児に関しては単一臍帯動脈と胎児発育不全 ( 推定体重 217g; 2.0SD), 胎盤肥厚を認めた 腫瘍マーカーは CA19-9:0.8U/mL,CA125:25.8U/mL と上昇していなかったが,β-hCG が 440,000mlU/mL( 妊娠中期での値 :17,000 ~ 70,000IU/mL) と著明に上昇しており, 絨毛性疾患や異所性 βhcg 産生腫瘍なども疑われた さらにβhCGの高値から胎児共存奇胎の可能性やFGRを認めることから部分胞状奇胎による3 倍体の可能性も考えられたため, 腹部 MRIおよび羊水染色体検査を施行した MRIでは 51
宮崎医会誌 第 39 巻 第１号 2015 年３月 妊娠子宮の右側に 11 10 子宮の背側に 11 12 の境界明瞭な多嚢胞性腫瘤を認める 図１ 経膣超音波断層法 両側卵巣に 12 程度の多嚢胞性嚢胞腫瘍を認め lutein cyst が疑われる また Multivesicular pattern を呈する絨毛部分は認めず 胎盤の肥厚のみを認めた 図２ 骨盤部 MRI T2WI 両側卵巣は多嚢胞性腫瘤の形態で lutein が疑われ 低形成を強く疑った 以上から胎児の予後は厳しい た 図 ２ ま た 胎 盤 に 関 し て は Multivesicular ことが予想された 家族説明後 胎児適応での帝王 pattern を示すような所見はなく 軽度の肥厚のみ 切開は行わないことを選択され 一旦 外来管理と を認めた 染色体検査では培養細胞の一部に 16 ト した 妊娠 32 週で前期破水のため再入院となり リソミーを認め 胎児 16 トリソミーモザイクであ 同日に死産となった 出生体重は 986 ｇと重度の発 ることが判明した 図３ 胎児の精査目的に妊娠 育遅延 3.1SD を認めたが 明らかな外表奇形 22 週で入院し経過をフォローしたが 胎児発育不 は認めなかった 剖検を行い 右肺低形成と左肺無 全は持続した 胎児超音波断層法で胎児心胸郭比 形成 左腎無形成 食道閉鎖 食道気管瘻 大動脈 CTAR の拡大や胸郭の低形成も認められたため 縮窄 心房中隔欠損を認めた 母体血中 β-hcg の 妊娠 25 週で MRI を施行した 図４ 肺は胸郭内に 推移は 妊娠 20 週でおよそ 440,000mlU/mL であっ 痕跡程度を認めるのみで 左肺は不明瞭であり 肺 たが その後緩やかに減少し 妊娠 28 週で 160,000 52
松澤 聡史 他 卵巣腫瘍を伴う 16 トリソミーモザイクの１例 左 16 トリソミー 右 正常核型 別々に培養した２培養フラスコを分析し 低頻度の 16 トリソミーを認めた フラスコ①では 23 細胞中３細胞に フラス コ②では 20 細胞中１個にそれぞれ 16 トリソミーを認めた 他の細胞はいずれも 46 xx の正常核型を示した 図３ 羊水染色体検査 胸郭の低形成と共に肺の低形成を認める 31 週の健常胎児 MRI 図４ 胎児 MRI mlu/ml まで低下したが 正常妊娠と比較しても非 た その原因は 胎児の 16 トリソミーモザイクと 常に高値で推移した 表１ しかし 分娩後には いう染色体異常に伴う絨毛での β-hcg 産生過多が 急激に低下し 産褥１カ月で 35.8mlU/mL ３ヵ月 原因と考えられた で 1.7mlU/mL まで減少した 両側卵巣腫瘍は分娩 妊娠中に発見される付属器腫瘤は全妊娠のおよそ 後には縮小傾向を認め 産褥１ヵ月の時点で右卵巣 0.01 １ とされる 多くは良性で 自然消失す 4.7 1.7 左卵巣 8.7 4.5 だった るが 悪性が疑われるもの ある程度大きいものは 考 ３ 手術の対象となる 産婦人科ガイドライン一産科編 察 で妊娠中の卵巣嚢胞の取り扱いは 超音波検査で良 今回我々は妊娠中の両側巨大卵巣腫瘍を経験し 悪性の評価を行い 類腫瘍性病変の場合には経過観 53
宮崎医会誌第 39 巻第 1 号 2015 年 3 月 表 1.βhCG(mlU/ml) の推移. 察を行うとされている また捻転や破裂 出血などを疑う場合や悪性 境界悪性が疑われる場合には, 妊娠週数に関わらず手術を行うとされている 本症例では腫瘍形態がovarian hyper stimulation syndrome(ohss) でよく遭遇する多発卵胞嚢胞様であり,MRIの画像診断上悪性が疑われるものではなかった ただβ-hCGの高値による卵巣過剰刺激を原因とした機能性嚢胞の可能性が高いと考えられた しかしながら本症例ではβ-hCGの産生母地がはっきりと特定できなかったこと,β-hCGが高値であれば胞状奇胎がまず鑑別に挙がること, 胞状奇胎であれば妊娠中断の判断を迫られることなどから管理に苦慮した また絨毛性疾患以外にも異所性 β-hcg 産生腫瘍も鑑別に挙げる必要があった ただし異所性 β-hcg 産生腫瘍でのhCGレベルは50 mlu/ml を越すことは稀であり 6-8), ホルモン産生母地が胎盤組織以外にある可能性は低いと判断した β-hcg 高値となる疾患の頻度を考慮すれば, 胎児共存奇胎や部分胞状奇胎を鑑別に挙げる必要がある 胎児共存奇胎であれば, 胎盤所見で正常部分と multivesicular patternを呈する部分が認められることが多い 9) 部分胞状奇胎では胎盤は一様に multivesicular patternとなり, 胎児は3 倍体のため発育不全を呈する 9) 本症例では胎盤にmulti- vesicular patternを認めなかった しかし, 必ずし も典型的な所見を示さないこともあり, 鑑別するために羊水検査を行った 結果は16トリソミーモザイクだった 16トリソミーは稀な疾患であるが, 染色体異常に起因する自然流産の中では最も頻度が高く 10), ほ とんどの症例で妊娠 8 週から15 週での流産となる 11) その一方で16トリソミーモザイクは生児率 66%, 平均出生週数 35.7 週, 平均出生体重 1.93SDと報告されている 2) 今回の症例も32 週で早産となり, 児の子宮内発育不全を認めた また児の剖検所見では右肺低形成, 左肺無形成, 左腎無形成, 食道閉鎖を認めていた 16トリソミーモザイクの報告例では出生児の45% が1つ以上の奇形を持ち, 主な奇形はVSDやASD, 尿道下裂などが多いとされている 2) 同報告では, 今回の症例と同様に肺の低形成を認めた例は29 症例中 3 症例であった また母体の血中 AFP β-hcgの上昇も来すと報告されており, 妊娠 20 週で平均 160,000mlU/mL( 正常妊娠は 18,000mlU/mL) であった 今回の妊娠でも妊娠 20 週で440,000mlU/mLと著明に上昇しており, 分娩後に急激な低下を認めたことからも,16 トリソミーモザイクによる β-hcg 上昇と考えられた β-hcgの産生過多に関しては, 絨毛そのものの形成障害の関連が疑われる 最も多いaneuploidである21トリソミーでもβ-hCGの上昇が知られているが 12),in vitro でトリソミー 21 の絨毛は糖鎖形成 54
松澤聡史他 : 卵巣腫瘍を伴う 16 トリソミーモザイクの 1 例 障害を来しβ-hCGの産生異常を起こすという報告がある 13,14) 症例の16トリソミーモザイクでも同様な変化が起こっていた可能性は高い 本症例の胎盤病理所見では肉眼的に水腫状の絨毛は認めず, 組織所見でもtrophoblastの異常増殖や幹絨毛血管の動脈瘤様拡張は認めなかった 今回の症例は両側卵巣嚢腫を契機に16トリソミーモザイクが判明し,β-hCGの著明な上昇による両側黄体嚢胞と考えられた β-hcg 上昇は胎児染色体異常に起因する場合があることを念頭に置いた検索も必要である 参考文献 1)Cunningham, Leveno, Bloom, et al. Williams Obsterics 23 rd edition. Mc Graw Hill 2010 : 267. 2)P J Yong, I J Barrett, D K Kalousek, et al. Clinical aspects, prenatal diagnosis, and pathogenesis of trisomy 16 mosaicism. J Med Genet 2003 ; 40 : 175-82. 3) 村田雄二編. 合併症妊娠. 改訂 2 版, メディカ出版, 東京,2003:345. 4) 東政弘. 卵巣腫瘍. 日産婦誌 1995;47:N197-200. 5) 青木陽一. 卵巣腫瘍. 日産婦誌 2007;59:N556-9. 6)Papapetrou PD, Sakarelou NP, braouzi H, et al. Ectopic production of human chorionic gonadotropin (hcg)by neoplasm. Cancer 1980 ; 45 : 2583-92. 7)Braunstein GD, Vaitukaitis JL, Carbone PP, et al. Ectopic production of human chorionic gonadotropin by neoplasm. Ann InternMed 1973 ; 78 : 39-45. 8)Hattori M, Fukase M, Yoshimi H, et al. Ectopic production of human chorionic gonadotropin in malignant tumors. Cancer 1978 ; 42 : 2328-33. 9) 大場隆. 胞状奇胎診断の up to date. 日産婦誌 2009;61:N321-4. 10)Hassold T, Merrill M, Adkins K, et al. Recombination and maternal age-dependent nondisjunction : molecular studies of trisomy 16. Am J Hum Genet 1995 ; 57 : 867-74. 11)Cusick W, Bork M, Fabri B, et al. Trisomy 16 fetus surviving into the second trimester. Prenat Diagn 1995 ; 15 : 1078-81. 12)M H Bogart, M R Pandian, O W Jones. Abnormal maternal serum chorionic gonadotropin levels in pregnancies with fetal chromosome abnormalities. Prenat Diagn 1987 ; 7 : 623-30. 13)J L Frendo, J Guibourdenche, G Pidoux, et al. Trophoblast production of a weakly bioactive human chorionic gonadotropin in trisomy 21- affected pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 2004 ; 89 : 727-32. 14)G Pidoux, P Gerbaud, O Marpeau, et al. Human placental development is impaired by abnormal human chorionic gonadotropin signaling in trisomy 21 pregnancies. Endocrinology 2007 ; 148 : 5403-13. Mosaic Trisomy 16 Diagnosed on Investigating Mother's Bilateral Ovarian Tumors Satoshi Matuzawa,Seishi Furukawa,Ken Furuta,Kanae Nishikubo, Kaeko Sumiyoshi,Iwao Iwanaga and Hiroshi Samejima Department of Obstetrics and Gynecology Faculty of Medicine University of Miyazaki Abstract Ovarian tumors are not always malignant. Most are benign cysts that spontaneously resolve. A 3x-year-old primiparous woman was referred to our hospital at 20 weeks of gestation due to large bilateral ovarian tumors. Abdominal ultrasonography showed that the bilateral tumors consisted of multiple cysts without solid parts and both were 14 cm in diameter. A fetal ultrasound examination revealed a fetus with severe growth restriction(iugr). We measured serum β-hcg, CA-125, and CA 19-9, revealing significantly elevated β-hcg(440,000mlu/ml). Serum CA-125(25.8U/mL)and CA 19-9(0.8U/mL)were not elevated. Ultrasound and MRI failed to detect the characteristic appearance of the placenta, revealing a partial molar pregnancy, although the placental appearance of a partial molar pregnancy can be variable. In order to clarify a partial molar pregnancy with IUGR, we performed amniocentesis to confirm fetal triploidy. Subsequently, the karyotyping of the fetus showed mosaic trisomy 16. Mosaic trisomy 16 is a rare chromosomal disorder. It has been reported to be associated with the variability of clinical features such as IUGR, heart deformity, and a rise of β-hcg. In this case, it was thought that mosaic trisomy 16 caused a rise of β-hcg followed by bilateral ovarian tumors. Assessment of the fetal karyotype is essential to differentiate benign tumors associated with elevated β-hcg. Key words : mosaic trisomy 16, ovarian tumor 55