日エンドメトリオーシス会誌 63 ランチョンセミナー 卵巣チョコレート嚢胞の癌化 その発生メカニズムと鑑別診断 近畿大学医学部奈良病院産婦人科 小畑孝四郎 考えられている また排卵現象に伴い卵巣表層 はじめに 卵巣表層上皮から発生する悪性腫瘍が卵巣癌 上皮が陥入して 卵巣封入嚢胞 inclusion cyst であるが その発生には排卵が関与している が発生するが 間質に深く入り込んだ卵巣表層 すなわち 排卵により卵巣表層上皮の一部が破 上皮は容易にホルモンや化学物質の暴露を受け 綻し その後 破綻した卵巣表層上皮の修復 やすく 遺伝子異常を起こして発癌する過程も 再生過程で遺伝子異常が起こり発癌するものと 想定されている 最近 経口避妊薬 OC に よる排卵抑制が卵巣癌の発生を低下させること 表 経口避妊薬 内服期間 内服なし 年未満 年 年 年 年以上 が報告され 表 これらの発癌過程は 経口避妊薬の卵巣癌予防効果 epidemiological studies 実際存在するものと考えられる さらに 卵巣 相対危険度 症例数 FCI Cases controls RR and Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer : Lancet 子宮内膜症の合併頻度に関する病理組織学的な 検討 表 から 卵巣子宮内膜症が 卵巣明細胞腺癌や卵巣類内膜腺癌の発生母地と なっている可能性が注目され また最近の遺伝 子解析 から 癌抑制遺伝子のつで ある PTEN 遺伝子の異常が卵巣類内膜腺癌へ の癌化に関与しているといわれるなど 卵巣子 宮内膜症の癌化がクローズアップされている そこで 今回は 卵巣子宮内膜症 卵巣チョ 図 atypical endometriosis 細胞異型 構造異型を伴う卵巣子宮内膜症
64 Scully et al Aure et al Kurman et al Brecia et al Crozier et al Jenison et al DePriest et al Vercellini et al McMeekin et al Cuesta et al Goff et al Jimbo et al Fukunaga et al Obata et al Total cystic endometriosis non-cystic endometriosis atypical endometriosis type type Atypical endometriosis endometriosis Atypical endometriosis. hyperchromasia. increased nuclear to cytoplasmic ratio. cellular crowding. stratification. tufting. crowding of glands cystic endometriosis non-cystic endometriosis atypical endometriosis non-cystic endometriosis type type atypical endometriosis Fukunaga hyperchromasian/c cellular crowding, stratification,tufting,crowding of glands cystic endometriosis
65 cystic endometriosis non-cystic endometriosis atypical endometriosis cystic endometriosis noncystic endometriosis atypical endometriosis SampsonScott cysic edometriosis Sampson, Scott ERPR ERPR Ber EP BerEP ERPR BerEP ER
66 cystic endometriosis ER noncystic endometriosistype ER non cyctic endometriosis type atypical endometriosis ER non cyctic endometriosis type atypical endometriosis ER PR ER non-cystic endometriosistype atypical endometriosis non cyctic endometriosis type atypical endometriosis PR PTEN atypical endometriosis q LOH PTEN qloh mutation PTEN PTEN protein Akt apotosis PTEN protein PTEN protein PTEN PTEN protein PTEN PTEN ovarian endometriosis atypical endometriosis K-ras PTEN K-ras K-ras DNA K-ras mutation K-ras mutation K-ras HERneucerbB HER
67 HER ERPRHER ER PR HER Obata K et alth World Congress on Endometriosis. Melbourne, Australia HER Over-expression in Clinical SpecimensImmunohistochemistry HER Over-expression Histological type Over-expression Histological type Over-expression Clear cell adenocarcinoma Serous adenocarcinoma Endometrioid adenocarcinoma Mucinous adenocarcinoma Ovarian endometriosis Atypical endometriosis Clear cell adenocarcinoma P vs. serous adenocarcinoma Fujimura M et al. Jpn J Cancer Res kda HER ERPR HER over-expression FISH ERPR HER over-expression
68 小畑 陽性率 Inclusion Cyst 卵巣子宮内膜症性嚢胞 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 68.2 図 90.9 86.4 77.3 34.6 30.8 0 Calretinin 34.6 23.1 Ber EP4 ER 抗体 図 92.3 PR Bcl 2 p 0.01 卵巣封入嚢胞および卵巣チョコレート嚢胞における免疫組織化学 染色 小池英爾 小畑孝四郎ほか 近畿大医誌 卵巣チョコレート嚢胞の発生仮説 A卵巣表層上皮の陥入と化生 図 卵巣チョコレート嚢胞の発生仮説 B子宮内膜類似上皮への化生 non cystic endometriosis typeの形成 卵巣癌における HER蛋白の発現は卵巣明 卵巣チョコレート嚢胞の発生機序として移植 細胞腺癌に多く 表 その発生に HER 説および化生説が有力であるが その進展様式 が関与しているかもしれない そこで 卵巣 として A癒着部分から広がる B封入嚢胞の 明細胞腺癌に合併する卵巣子宮内膜症におけ 化生から広がる C卵胞の生理的破裂部分から る HER蛋白の発現状態を検討したところ 広がるなどの諸説 がいわれているがいま 卵巣子宮内膜症 卵巣異型子宮内膜症 明細胞 だ明らかではない 卵巣チョコレート嚢胞の上 腺癌の順にその発現頻度は高くなった 表 皮には ER PR の発現が減弱していることや これらの結果から 卵巣子宮内膜症から卵巣 中皮のマーカーであるカルレチニンの発現がチ 明細胞腺癌の発癌過程に HER蛋白の関与が ョコレート嚢胞周辺に存在する non-cystic en- 示唆されるとともに 卵巣チョコレート嚢胞は dometriosis type やチョコレート嚢胞の上皮 卵巣明細胞腺癌の発生母地として最適な状態と の一部に認められることから 卵巣チョコレー 考えられた ト嚢胞も卵巣表層上皮の化生により発生してい 卵巣チョコレート嚢胞の発生と発癌 る可能性が高いと考えられる さらに 卵巣チ
卵巣チョコレート嚢胞の癌化 その発生メカニズムと鑑別診断 図 図 卵巣チョコレート嚢胞の発生仮説 C子宮内膜類似間質の誘導 cystic endometriosis の形成 卵巣チョコレート嚢胞の発生仮説 D間質の消退出血様反応と上皮の剥脱 表 年齢別に見た卵巣チョコレート嚢胞の卵巣癌 合併率 年齢 チョコレート嚢腫 卵巣癌合併数 69 中皮の性格を また封入嚢胞の上皮はミューラ ー管型上皮の性格を強くもつ 図 こ 合併率 とから卵巣チョコレート嚢胞の発生過程で封入 れらの所見から卵巣チョコレート嚢胞の発生機 嚢胞を介さない可能性が高いと考えられる こ 歳未満 歳代 歳代 歳代 歳代 歳代 歳以上 序を次のような段階を踏むと考えられた すな 合計 dometriosis typeの 形 成 図 C子 宮 内 日産婦生殖 内分泌委員会 エンドメトリオーシス研究 会会員を対象としたアンケート調査による わち 新たな卵巣チョコレート嚢胞の発生仮説 は A卵巣表層上皮の陥入と化生 図 B 子 宮 内 膜 類 似 上 皮 へ の 化 生 non-cystic en膜類似間質の誘導 cystic endometriosis の形 成 図 D間質の消退出血様反応と上皮の 剥脱 図 が起こり この反応が繰り返され ョコレート嚢胞の上皮と封入嚢胞の上皮の ER, ると上皮細胞のほとんど認めないわれわれが通 PR Ber EP カルレチニンの発現状態を比 常組織でよくみる典型的なチョコレート嚢胞が 較してみると 卵巣チョコレート嚢胞の上皮は 形成される 欠損した上皮細胞は修復 再生す
70 25.0 20.0 15.0 10.0 5.0 0.0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 20.0 18.0 16.0 14.0 12.0 10.0 8.0 6.0 4.0 2.0 0.0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Modugno MRI cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm CA CA STN CA U/mlCA U/mlSTN U/ ml CA U/mlCA U/mlSTN U/ml Malkasian CA Cut-off U/ml CA Cut-off U/ml CA Cut-off U/
71 ml Cut-off cm cm cm CT MRI cm cm cm CAU/ml CAU/ml cm CAU/ml mm cm CA CAU/ml cm cm cm cm Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer. Lancet Scully RE et al. The development of malignancy in endometriosis. Clin Obstet Gynecol Aure JC et al. Carcinoma of the ovary and endometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand Kurman RJ. Endometrioid and clear cell carcinoma of the ovary. Cancer Brescia BJ et al. Endometrioid and clear cell carcinoma of the ovary. Int J Gynecol Pathol Crozier MA et al. Clear cell carcinoma of the ovary : a Study of cases. Gynecol Oncol Jenison EL et al. Clear celladenocarcinoma of the
72 ovary : A clinical analysis and comparison with serous carcinoma. Gynecol Oncol DePriest PD et al. Endometrioid carcinoma of the ovary and endometriosis. Gynecol Oncol Vercellini P et al. Endometriosis and ovarian cancer. Am J Obstet Gynecol MacMeekin DS et al. Endometrioid adenocarcinoma of the ovary and its relationship to endometriosis. Gynecol Oncol Cuesta RS et al. Histologic transformation of benign endometriosis to early epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol Goff BA et al. Clear cell adenocarcinoma of the ovary : A distinct histologic type with poor prognosis and resistance to platinum-based chemotherapy in stage disease. Gynecol Oncol Jimbo H et al. Prevalence of ovarian endometriosis in epithelial ovarian cancer. Int J Obstet Gynecol Fukunaga M et al. Ovarian atypical endometriosis : Its close association with malignant epithelial tumours. Histopathology Obata K et al. Frequent PTEN?MMAC mutations in endometrioid but not serous or mucinous epithelial ovarian tumors. Cancer Res Obata K et al. Common genetic changes between endometriosis and ovarian cancer. Gynecol Obstet Invest Sato N et al. Loss of heterozygosity on q. and mutation of the tumor suppressor gene PTEN in benign endometrial cyst of the ovary : possible sequence progression from benign endometrial cyst to endometrioid carcinoma and clear cell carcinoma of the ovary. Cancer Res Dinulescu DM et al. Role of K-ras and Pten in the development of mouse models of endometriosis and endometrioid ovarian cancer. Nat Med Sampson JA. Endometrial carcinoma of the ovary, arising in endometrial tissue in that organ. Arch Surg Scott RB. Malignant changes in endometriosis. Obstet Gynecol Vercellini P et al. Analysis of p and ras gene mutations in endometriosis. Gynecol Obstet Invest Amemiya S et al. Malignant transformation of endometriosis and genetic alterations of K ras and microsatellite instability. Int J Gynecol Obstet Foulkes WD et al. Mutation analysis of RASK and the FLR exon of NF in sporadic ovarian carcinoma. Eur J Cancer K ras Berns EM et al. Prevalence of amplification of the oncogenes c myc, HER/neu, and int in one thousand human breast tumors : correlation with steroid receptors. Eur J Cancer HER neu Fujimura M et al. HER is frequently over expressed in ovarian clear cell adenocarcinoma : Possible novel treatment modality using recombinant monoclonal antibody against HER, Trastuzumab. Jpn J Cancer Res OC Horm Front Gynecol OC GnRH EP Muzii L et al. Postoperative administration of monophasic combined oral contraceptives after laparoscopic treatment of ovarian endometriomas : A prospective, randomized trial. Am J Obstet Gynecol GnRH Horm Front Gynecol Vercellini P et al. Postoperative oral contraceptive exposure and risk of endometrioma recurrence. Am J Obstet Gynecol e
73 Modugno F et al. Oral contraceptive use, reproductive history, and risk of epithelial ovarian cancer in women with and without endometriosis. Am J Obstet Gynecol Malkasian et al. Preoperative enaluation of serum CA levels in premenopausal and postmenopausal patients with pelvic masses : discrimination of benign from malignant disease. Am J Obstet Gynecol oncologist