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よしおあきます
4 years ago
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1 分子標的時代における病理診断の対応 : 乳癌増田しのぶ 1, 3, 津田均 3, 鬼島宏 2, 秋山太 2, 3 1 日本大学医学部病態病理学系病理学分野 2 日本病理学会精度管理委員会 3 同上乳癌ワーキンググループ

2 目次乳癌における標的分子 : ER, HER2 ER, PgR, HER2 免疫染色の現状 ER, PgR, HER2 免疫染色外部精度管理システム確立のために

molecular taxonomy by microarray analysis Intrinsic subtype Perou CM, et al. Nature 406; 747-752, 2000 Sorlie T, et al. PNAS 98; 10869-10874, 2001 Sorlie T, et al.

3 molecular taxonomy by microarray analysis Intrinsic subtype Perou CM, et al. Nature 406; , 2000 Sorlie T, et al. PNAS 98; , 2001 Sorlie T, et al. PNAS 100; , 2003 Stanford data set 115 tumor tissue Luminal A High ER, PgR Low HER2 Endocrine sensitive Luminal B ER positive Not lumina A Less endocrine sensitive HER2 HER2 overexpression Basal-like Not luminal Not HER2 Claudin-low Not luminal Not HER2 Others Endocrine dependent Endcocrine therapy Cell proliferation Chemotherapy

4 乳腺上皮細胞の分化と intrinsic subtype (Prat A, Perou CM, et al. Breast Cancer Res 12: R68, 2010)

5 組織型と intrinsic subtype (Weigelt B, et al. Mol Oncol 4: , 2010 より改変 ) Luminal IDC-NOS, SC>PT>ST Neuroendocrine Mucinous HER2 Molecular apocrine Basal-like Claudin-low Tubular IDC-NOS, PT>ST>SC Micropapillary Classic ILC Pleomorphic ILC Apocrine IDC-NOS, ST>PT>SC Adenoid cystic Medullary Metaplastic

6 carcinogenesis Intrinsic subtype grade Histological type Benign hyperplastic lesion CCL ADH ALH 16q loss Luminal A Low grade DCIS LCIS IDC ILC Tubular Low grade ductal (SC/PT/ST) Mucinous Classical lobular normal Estrogen Stimulation CDH1 loss Luminal B Intermediate grade LCIS pleomorphic ILC Neuroendocrine Pleomorphic lobular HER2 gene amplification 11q 13+ Molecular apocrine DCIS IDC Intermediate ductal (PT/ST/SC) Apocrine BRCA1 dysfunction P13K mutation 17q 12+ ERBB2 High grade HER2 + DCIS HER2+ IDC High grade ductal (ST/PT/SC) P13K mutation p53 mutation CCL:columnar cell lesion ADH:atypical ductal hyperplasia ALH:atypical lobular hyperplasia DCIS:ductal carcinoma in situ LCIS:lobular carcinoma in situ IDC:invasive ductal carcinoma ILC:invasive lobular carcinoma Basal-like Claudin-low basal-like DCIS non-invasive basal-like IDC invasive Adenoid cystic Medullary metaplastic 6

7 内因性サブタイプと新規治療薬 BRCA1 Luminal Tamoxifen AI PARP. inhibitors PI3K/Akt/mTOR P13K inhibitors mtor inhibitors TNBC Platinum Salts Anti-EGFR PARP inhibitors Trastuzumab T-DM1 Pertuzumab Lapatinib Neratinib HSP90 inhibitor HER 2 7

8 HER2 陽性乳癌に対する新たな治療薬 EGFR, HER2 Trastuzumab Pertuzumab T-DM1 Lapatinib Neratinib MAPK PI3K 阻害薬 PI3K AKT kras PTEN TSC1/2 HSP90 阻害薬 mtor 阻害薬 mtor 4E-P1 S6K1 elf-4e Protein synthesis Cyclin-D Growth and Proliferation Glut-1 Metabolism HIF-1 Angiogenesis

9 外部精度管理システム構築のための取り組み乳癌の免疫染色 (ER, PgR, HER2) に関する精度管理システム確立のための検討日本病理学会精度管理委員会乳癌ワーキンググループがん研究開発費本邦での乳癌検体におけるホルモン受容体 HER2 受容体発現評価の精度管理システム構築に関する研究青儀班病理診断の基盤的研究と精度保証システム確立津田班落合班との共同研究

10 ER, PgR, HER2 免疫染色の現状 1) アンケート調査による現状把握研究事務局 652 施設研究協力施設 A 研究協力施設 B 研究協力施設 C 研究協力施設 O 標本作製法染色過程判定法についてアンケート調査精度管理システムモデル検討参加希望の受付研究事務局 321 施設アンケート回収率 49.2% (321/652)

11 ER, PgR, HER2 免疫染色外部精度管理システム確立のために 2) 1 染色過程および判定における施設間差異に関する検討研究事務局未染標本を送付中央診断施設で染色判定された検体の tissue microarray 研究協力施設 A 施設 B 施設 Z 研究協力施設 A 研究事務局施設 B 施設 Z 各施設にて検査を施行判定を行い結果を返却中央および各施設間の判定一致率を解析結果の解析と施設へのフィートハック一致率の低い施設に再度標本を送付し検索を依頼研究事務局再度検査を施行判定を行い結果を戻す解析精度向上がみられたかどうかを最終評価経費人的負担の評価総括

12 ER, PgR, HER2 免疫染色外部精度管理システム確立のために 2) 1 染色過程および判定における施設間差異に関する検討研究事務局 172 施設未染標本を送付中央診断施設で染色判定された検体の tissue microarray 研究協力施設 A 施設 B 施設 Z 研究協力施設 A 研究事務局施設 B 施設 Z 各施設にて検査を施行判定を行い結果を返却中央および各施設間の判定一致率を解析結果の解析と施設へのフィートハック一致率の低い施設に再度標本を送付し検索を依頼研究事務局再度検査を施行判定を行い結果を戻す解析精度向上がみられたかどうかを最終評価経費人的負担の評価総括

13 配布未染色標本

14 7 参加施設で染色後返送サンプル番号 ER PgR HER

15 ER, PgR, HER2 免疫染色外部精度管理システム確立のために 2) 1 染色過程および判定における施設間差異に関する検討研究事務局 172 施設未染標本を送付中央診断施設で染色判定された検体の tissue microarray 研究協力施設 A 施設 B 施設 Z 研究事務局 158 施設各施設にて検査を施行判定を行い結果を返却中央および各施設間の判定一致率を解析研究協力施設 A 施設 B 施設 Z 結果の解析と施設へのフィートハック一致率の低い施設に再度標本を送付し検索を依頼研究事務局再度検査を施行判定を行い結果を戻す解析精度向上がみられたかどうかを最終評価経費人的負担の評価総括

16 評価委員会精度管理委員会委員長鬼島先生委員加藤先生笹島先生秋山先生和田先生柳澤先生大林先生羽場先生林先生木佐貫先生乳癌 WG 津田先生増田評価委員松野先生海崎先生大林先生丸山先生 * 北海道東北関東中部近畿中国四国九州地方からバランス良く参加計 15 名 1 グループ 3 名 5 グループに分かれて評価作業

17 参加施設で使用されている主な抗体モノクローナル抗体 ( クローン名 ) あるいはポリクローナル抗体 ER PgR HER2 DakoCytomation 1D5 PgR636 HercepTest RocheDiagnostics SP1 1E2 4B5 Nichirei 1D5 A9621 SV2-61γ SP1 polyclonal その他 CB11 PR88

18 評価委員会における判定の前に ER, PgR, HER2 について各試薬メーカーで適正に染色された標本を観察し目合わせをするメーカー毎の染色の特徴を観察する ER, PgR については Allred score を確認する HER2 については ASCO/CAP の判定基準によるスコアを確認する

19 評価委員会における判定メーカー ; ニチレイニチレイ DAKO ロシュ polyclonal SV2-61γ HercepTest 4B (~2+) (or 0) (or 0) (or 1+)

20 4B5 Nichirei Mono HercepTest Nichirei Poly

21 4B5 HercepTest Nichirei Mono Nichirei Poly

22 評価委員会における判定参加施設で染色された標本を観察するいずれの試薬メーカーの染色標本かを確認する ER, PgRについては Allred scoreで判定する HER2については ASCO/CAPの判定基準に従って判定する染色が適正か否かを判断する標本の剥離はないかバックグラウンドは高くないか細胞内局在が不適切ではないか ( 細胞質内の陽性所見など ) 染色性にムラがないかその他染色性に問題はないか

23 判定票中央診断委員判定票施設名 1 委員氏名標本抗体名 1. エストロゲンレセプター判定 6F11 判定結果染色評価判定評価強弱判定 Jスコア判定 Allred score 判定 A: 良好 B: A: 良好 B: ( 強中 ~ 弱陰性 ) ( スコア0~3) ( スコア0~8) C: 普通 D: C: 普通 D: 施設施設強度面積合計 E: 不良 E: 不良コメント 1 強 A B C D E A B C D E 2 陰性 A B C D E A B C D E 3 強 A B C D E A B C D E 4 強 A B C D E A B C D E 5 陰性 A B C D E A B C D E 6 陰性 A B C D E A B C D E 7 強 A B C D E A B C D E 抗体名 2. プロゲステロンレセプター判定 Novocastra 判定結果染色評価判定評価標本強弱判定 J スコア判定 Allred score 判定 A: 良好 B: A: 良好 B: ( 強中 ~ 弱陰性 ) ( スコア 0~3) ( スコア 0~8) C: 普通 D: C: 普通 D: 施設施設強度面積合計 E: 不良 E: 不良コメント 1 中 ~ 弱 A B C D E A B C D E 2 陰性 A B C D E A B C D E 3 強 A B C D E A B C D E 4 陰性 A B C D E A B C D E 5 陰性 A B C D E A B C D E 6 陰性 A B C D E A B C D E 7 強 A B C D E A B C D E

24 判定票標本抗体名 3. HER2 判定 4B5 判定結果染色評価判定評価 ASCO/CAP 2007 A: 良好 B: A: 良好 B: ( スコア ) C: 普通 D: C: 普通 D: 施設 E: 不良 E: 不良コメント 1 3+ A B C D E A B C D E 2 3+ A B C D E A B C D E 3 1+ A B C D E A B C D E 4 2+ A B C D E A B C D E 5 0 A B C D E A B C D E 6 0 A B C D E A B C D E 7 0 A B C D E A B C D E 判定

28 御理解御支援御協力をお願いいたします

29 外部検査委託 b) 他施設へ検査依頼, n=53, 34% a) 自施設 b) 他施設内にて検へ検査依 n=155 査, n=102, 頼, n=112, n=366 66% 31% a) 自施設内にて検査, n=254, 69% 29

30 染色方法不明, 12, 4% 不明, n=24, 21% 用手法, n=43, 38% 用手法, n=69, 24% 自動免疫染色装置, n=46, 41% n=113 自動免疫染色装置, n=209, 72% n=290 30

31 固定時間 8 日以上 (1) 1% 3~7 日 (24) 27% その他 (3) 3% 2004 n=89 25~48 時間 (39) 44% 12 時間未満 (0) 0% 12~24 時間 (22) 25% 2010 生検検体 25~48 時間 (28) 9% 2010 手術検体 8 日以上 (1) 0% 25~48 時間 (147) 43% 3~7 日 (3) 1% n=323 12~24 時間 (200) 62% 3~7 日 (47) 14% n= 時間未満 (92) 28% 8 日以上 (0) 0% 12 時間未満 (5) 1% 12~24 時間 (143) 42%

目次 0. 概要 3 1. 背景と意義 5 2. 目的 5 3. 検討方法 6 4. 検討期間 9 5. 倫理的事項 9 6. 結果の公表研究資金参考文献研究組織 11 2

乳癌の免疫染色 (ER, PgR, HER2) に関する精度管理システム確立のための検討実施計画日本病理学会医療業務委員会精度管理委員会乳癌ワーキンググループ ( 平成 22 年 3 月 30 日作成第 1 版 ) ( 平成 23 年 4 月 18 日作成第 2 版 )( 案 ) 1 目次 0. 概要 3 1. 背景と意義 5 2. 目的 5 3. 検討方法 6 4. 検討期間 9 5.