第 19 回肝炎治療戦略会議平成 31 年 2 月 22 日資料 2-2 厚生労働省肝炎治療戦略会議 全国 DAA 不成功例の拠点実態と対策 泉並木 武蔵野赤十字病院消化器科 Red Cross Hospital 0
国内における DAA 不成功例の薬剤耐性変異の測定と その後の治療薬の選定 全国都道府県の肝疾患診療連携拠点病院および赤十字病院の役割と薬剤耐性克服への道筋 Red Cross Hospital 1
100% 1 型 C 型肝炎に対するダクラタスビル + アスナプレビル 24 週間治療 ウイルス消失率 NS5A 耐性変異の有無別 SVR24( 全国赤十字病院 1,012 例 ) NS5A 変異 P<0.001 100% L31 変異 P<0.001 Y93 変異 P=0.019 2015 年集計 80% 93.4% 80% 92.4% 92.6% 60% 66.6% 60% 66.7% 68.3% 40% 40% 20% 20% 0% なし あり 946 例 66 例 0% なし あり なし あり 991 例 36 例 984 例 41 例 Fujii H, Kimura, Kurosaki, Izumi et al. et al Hep Res 2018;48:746 2
SOF/LDV 全国赤十字病院 G1に対するLDV SOF 背景因子別のSVR 全国赤十字病院 1461 例 (2017 年 6 月 ) 2015 年集計 ( 広島赤十字原爆病院辻恵一先生 ) p<0.0001 p<0.005 100 98.4 % 98.1 % 98.7 % 98.8 % 97.5 % 98.0 % 97.7 % 98.5 % 98.4 % 98.6 % 98.3 % 98.4 % 98.4 % 96.0 % 99.2 % 95.6 % 98.8 % SVR12 rates (%) 80 60 40 20 0 Total Male Female <75 75 TT non-tt East West Yes No Yes No Yes No Yes No Sex Age (years) IL-28B rs8099917 Geographic area History of IFN History of PR-DAA Cirrhosis History of HCC Tsuji, Mori, Kurosaki, Izumi et al. et al J Gastroenterology 2018;53:1142 Red Cross Hospital 3
インターフェロンフリー治療再治療の実施体制 診断書を作成する医師 診断書を作成する医師が肝疾患診療連携拠点病院に常勤する日本肝臓学会肝臓専門医である 2015 年 10 月 16 日全国 70 の拠点病院に周知 Yes No 診断書を作成する医師 診断書を作成する医師 必要な検査所見等を添えて 別紙様式例 2-9 インターフェロンフリー治療 ( 再治療 ) に対する意見書 を用いて 再治療の適正について照会 肝疾患診療連携拠点病院に常勤する日本肝臓学会肝臓専門医 上記意見書の返信 診断書を作成する医師 連携 肝炎等克服実用化研究事業 ( 泉班 ) 薬剤耐性変異の結果を報告 ( 意見書の添付の有無を問わず 助成の申請は可能 ) 申請者 都道府県の認定協議会 4
Nation wide 全国拠点病院 DAA 治療不成功例登録 1,681 例 Genotype 1: 1,420 Genotype 2: 175 Genotype 3: 8 ND: 78 Red Cross Hospital 5
C 型肝炎ウイルス DAA 治療の変遷再治療の Option C 型肝炎 GT1 2014 2015 2016 2017 Sep Sep Nov Nov Feb Nov 2018? NS3 ASV PTV/r GZR ASV GLE NS5A DCV LDV OBV EBR DCV PIB VEL NS5B SOF BEC SOF RBV (RBV) GT2 May Sep Nov Feb? NS3 PTV/r GLE NS5A OBV PIB LDV VEL NS5B SOF SOF SOF RBV RBV RBV (RBV) Red Cross Hospital 6
Nation wide Prevalence of NS5A RAS (%) 100% 75% 50% 25% 0% Genotype 1b DAA 治療不成功後薬剤ごとの NS5A 耐性変異頻度 DCV+ASV SOF/LDV OBV/PTV/r EBV+GZV DCV/ASV/BCV n=1143 n=197 n=25 n=23 n=25 87% 83% 82% 72% 76% 76% 68% 47% 16% 8.0% 5.9% 4.3% 5.8% 8.0% 6.6% 4.3% 2.0% 0.0% 4.0% 827/1143 93/197 4/25 19/23 19/24 67/1143 4/197 0/25 1/23 2/24 66/1143 13/197 1/25 1/23 1/24 863/1143 161/197 17/25 20/23 20/24 80% L31 P32 A92 Y93 ( F / I / M / V ) ( F / I / L / M / V / del ) ( E / K / T / V ) ( H / R / S ) Itakura J, Kurosaki M, Izumi N et al. et al J PLoS One 2016. Red Cross Hospital 7
Genotype 1 DAA 治療不成功例 DCV+ASV 治療不成功例に対する LDV/SOF 再治療 2014 2015 2016 2017 GT1 Sep Sep Nov Nov Feb Nov? NS3 ASV PTV/r GZR ASV GLE NS5A DCV LDV OBV EBR DCV PIB VEL NS5B SOF BEC SOF Re-Tx Red Cross Hospital 8
LDV/SOF for G1 DCV+ASV 治療不成功例に対する LDV/SOF 再治療成績 DCV+ASV Failed HCVRNA 検出せず (LLOQ) (%) 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 92% LDV/SOF 12W 100% 100% n=295 145 例が治療終了 12 週まで到達 81% 中間解析 71% 64% 0% W4 W8 W12 SVR4 SVR8 SVR12 Red Cross Hospital 9
LDV/SOF for G1 DCV+ASV 治療不成功例に対する LDV/SOF 再治療成績 DCV+ASV Failed 100% LDV/SOF 12W n=295 145 例が治療終了 12 週まで到達 HCVRNA 検出せず (LLOQ) (%) 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 92% 100% 100% 19% 29% 36% 高頻度の再燃 81% 71% 64% 0% W4 W8 W12 SVR4 SVR8 SVR12 Red Cross Hospital 10
Nation wide Genotype 1b DAA 治療不成功後薬剤ごとの NS5A P32del 頻度 10% 9% 8% 7% 6% 5% 4% 3% 2% 1% 0% 8.0% 3.7% 4.3% 2.0% 0.0% DCV+ASV LDV/SOF OBV/PTV/r GZR+EBV DCV/ASV/BCV n=1143 n=197 n=25 n=23 n=25 Red Cross Hospital 11
Genotype 1b NS5A 変異と耐性強度 Fold Changes of EC50 ピブレンタスビルに対する in vitro の耐性強度 Red Cross Hospital Krishnan P et al. Antimicrob Agents Chemother. 2018 12
Nation wide Genotype 1b DAA 治療不成功後 DAA 治療回数と NS3+NS5A 多重変異頻度 100% 86.7% NS3 +NS5A RAS の頻度 (%) 75% 50% 25% 0% 34% 55.3% 1 回 DAA 不成功 2 回 DAA 不成功 3 回 DAA 不成功 Red Cross Hospital 13
Nation wide Genotype 1b DAA 治療不成功後 GLE/PIB 再治療 545 例全国拠点病院 DAA 治療回数 1 回 2 回 3 回 DAA 薬剤使用歴 DCV+ASV LDV/SOF EBR+GZR OBV/PTV/r DCV/ASV/BCV 478(88%) 55(10%) 12(2%) 76% 25% 4% 4% 4% Red Cross Hospital 14
ダクラタスビル + アスナプレビル不成功例に対する GLE/PIB (12 週間リバビリンなし ) 国内第 Ⅲ 相試験 2014 2015 2016 2017 2018 GT1 Sep Sep Nov Nov Feb Nov? NS3 ASV PTV/r GZR ASV GLE NS5A DCV LDV OBV EBR DCV PIB VEL NS5B SOF BEC SOF 治療前 P32 欠損がみられた 2 例は 2 例とも治療不成功で SVR が得られず. Re-Tx Red Cross Hospital 15 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 93% 28/30
JRC Cohort Genotype 1 DAA 治療不成功例に対するGPによる再治療前治療歴と薬剤耐性全国赤十字病院 NS3 変異 NS5A 変異 Case Prior DAA 168 31 32 92 93 1 OBV/PTV/r wild wild 2 OBV/PTV/r wild wild wild wild Y/H 3 DCV+ASV wild wild wild wild wild 4 DCV+ASV wild wild wild wild H 5 DCV+ASV wild M wild wild H 6 LDV/SOF wild M wild wild H 7 DCV+ASV wild I/M/V wild wild H 8 LDV/SOF wild I wild wild H 9 DCV+ASV wild M wild wild Y/H 10 LDV/SOF wild M wild wild wild 11 DCV+ASV NA wild wild A/E/K/T wild 12 DCV+ASV NA wild wild wild wild 13 DCV+ASV N/S/T/Y M wild wild H 14 DCV+ASV E wild wild wild wild 15 DCV+ASV LDV/SOF E I wild wild H 16 LDV/SOF wild wild wild wild H 17 EBV+GRZ wild M wild wild H 18 DCV+ASV wild F wild wild wild 19 DCV+ASV wild wild wild wild wild 20 LDV/SOF wild wild wild wild H 21 DCV+ASV NA M/V wild wild H 22 DCV+ASV E I wild wild H 23 DCV+ASV E F wild wild H 24 DCV+ASV NA wild wild E/K/T wild Red Cross Hospital 16
Nation wide Genotype 1b DAA 治療不成功後 GLE/PIB 再治療全国拠点病院 GLE/PIB 12W 100% 3 例が非陰性化 7 例が非陰性化 10 例が非陰性化 97.7% 99.2% 97.9% 95.8% 95.8% 90% 80% 80.7% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 371/374 329/336 204/213 227/237 4w 8w 12w SVR4 SVR8 SVR12 Red Cross Hospital 17
JRC + Nation wide GLE/PIB 再治療不成功の 12 例全国拠点病院 Age Sex Prior DAA IFN IL28 LC D168 L31 P32 A92 Y93 S282 1 84 F DCV+ASV LDV/SOF NR TG LC E I wild wild H wild 2 75 F DCV+ASV naive ND LC E wild wild A/E/K/T H ND 3 74 F DCV+ASV LDV/SOF NR ND LC wild wild wild wild wild ND 4 78 M DCV+ASV naive ND CH wild F wild wild wild ND 5 81 F DCV+ASV DCV/ASV/BCV NR TG CH E wild wild wild wild wild 6 61 M DCV+ASV NR ND LC V wild del wild H NA 7 56 F LDV/SOF DCV/ASV/BCV NR TG LC wild wild wild wild H wild 8 56 F DCV+ASV NR ND CH wild F del wild wild ND 9 68 F DCV+ASV NR ND CH wild M wild wild H ND 10 79 F DCV+ASV naive TG CH wild wild wild K wild ND 11 74 M DCV+ASV LDV/SOF naive ND CH wild F del wild wild ND 12 69 M DCV+ASV NR ND CH wild M wild wild H ND Red Cross Hospital 18
Nation wide DAA 治療歴と GLE/PIB 再治療成績全国拠点病院 SVR4 SVR8 SVR12 1 98% 95% 95% 100% 100% 100% 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 267/273 164/172 184/193 56/56 36/36 41/41 DCV+ASV or DCV/ASV/BCV LDV/SOF Red Cross Hospital 19
Nation wide NS5A 変異 P32del A92K と GLE/PIB 再治療成績全国拠点病院 SVR4 SVR8 SVR12 1 99% 98% 97% 98% 97% 97% 0.9 88% 83% 88% 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 40% 0.3 0.2 25% 25% 0.1 0 2/5 1/4 1/4 7/8 6/7 7/8 P32del あり P32del なし A92K あり A92K なし Red Cross Hospital 20
DAA 治療不成功で P32del 陽性 GLE/PIB 再治療を受けた 7 症例全国拠点病院 Nation wide Age Sex Prior DAA IFN IL28 LC D168 L31 P32 A92 Y93 SVR 1 61 M DCV+ASV NR ND LC V wild del wild H nonsvr 2 56 F DCV+ASV NR ND CH wild F del wild wild nonsvr 3 74 M DCV+ASV LDV/SOF naive ND CH wild F del wild wild nonsvr 4 73 F DCV/ASV/BCV NR Major CH A V del wild wild nonsvr 5 74 F LDV/SOF NR ND LC E F del wild wild SVR4 6 67 M DCV+ASV naive ND LC N F del wild wild 7 65 M DCV+ASV NR ND CH wild F del wild wild Red Cross Hospital 21
Nation wide Genotype 1 DAA 治療不成功例 NS5A P32del 耐性変異例の治療状況全国拠点病院 DCV/ASV/BCV GLE/PIB LDV/SOF 治療待機不明 16 2 1 DCV/SV/BCV 7 GLE/PIB Non-SVR 4 SVR4 1 SVR12 0 治療中 2 治療待機 今後エプクルサで治療される可能性あり LDV/SOF 19 Non-SVR 5 SVR24 11 治療中 3 Red Cross Hospital 22
治療中及び治療終了後の HCVRNA 陰性化率 (ITT) 赤羽他石巻赤十字病院 100 SOF+RBV (%) 80 60 40 20 0 4 週目 81.3% (671 / 825) 治療終了時 99.2% (907/ 914) SVR12 96.6% (883/ 914) Akahane T, Kurosaki, Izumi et al. et al Hep Res 2018 in press. 23
Nation wide Genotype 2 DAA 治療不成功後 GLE/PIB 再治療全国拠点病院 GLE/PIB 12W 100% 90% 95% 98% 100% 100% 100% 100% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 61/61 37/37 40/40 4w 8w 12w SVR4 SVR8 SVR12 Red Cross Hospital 24
DAA 治療不成功例における薬剤耐性変異測定の流れ 都道府県拠点病院 LSI 匿名化検体提出 紹介受診 資材 研究班あての研究参加同意書 (1 回のみ )*2 症例登録票 ( 各症例ごと )*2 症例データ *3 耐性変異結果 患者 同意 *4 非拠点病院 匿名化検体提出 *1 *1LSI に事前連絡 協議が必要 *2 各拠点病院で取りまとめて研究班に提出 *3 必要な検査項目は拠点病院に一任 研究班に提出するデータは拠点病院で取りまとめて Excel 入力 *4 同意取得の要否は各拠点病院に一任 同意書を取得した場合には拠点病院で管理 25
肝疾患診療連携拠点病院以外の医療機関用 関連文書 3-1( 肝疾患診療連携拠点病院以外の医療機関用 ) 同意書 インターフェロンフリー治療薬による再治療にあたって 係る診療情報や画像 検査所見等について 肝疾患診療連携拠点病院を通じて肝炎等克服実用化研究事業 ( 泉班 ) の研究に提供 報告するなどして協力し 活用されることを同意します 平成年月日 ( 患者様本人 ) 氏名 ; 主治医医療機関名 ; 主治医氏名 ; 26
関連文書 1-3 肝炎等克服実用化研究事業 (C 型肝炎インターフェロンフリー治療の実態と不成功例に対する全国規模の診療指針に関する研究 ) 症例登録票 ( 必要な検査所見等 ) 肝疾患診療連携拠点病院以外の医療機関 各都道府県の拠点病院 匿名化符号 過去のインターフェロンフリー治療 11 回目治療期間平成年月 ~ 年月 11 回目治療内容 ( 薬剤名 : ) 22 回目治療期間平成年月 ~ 年月 22 回目治療内容 ( 薬剤名 : ) 33 回目治療期間平成年月 ~ 年月 33 回目治療内容 ( 薬剤名 : ) 検体提出の必要条件 HCV RNA が 3.0 Log IU/mL 以上である Yes No (3.0 未満では変異が測定できません ) AST ALT 血小板数 直近の検査結果 LSI 以外で耐性変異を測定している場合 (LSI での再検は不要です 結果を下記に記載いただくが 結果のコピーをお送りください ) 耐性変異測定方法 NS3 NS5A NS5B の耐性変異 ( すべて列挙ください ) NS3: NS5A: NS5B: 次に予定している治療法と時期 再治療予定時期平成年月 ~ 年月 治療予定内容 ( 薬剤名 : ) 平成年月日 医師氏名 ; 医療機関名 ; 印 27
治療不成功 DAA の種類ごとに専用伝票伝票ごとに検査項目が異なるので注意ください 28
P32del の報告レポート例 29
謝辞 全国都道府県肝疾患診療連携拠点病院 関連施設 愛知医科大学 秋田赤十字病院 旭川医科大学 旭川赤十字病院 石巻赤十字病院 伊勢赤十字病院 岩手医科大学 愛媛大学 大分大学 大阪赤十字病院 大津赤十字病院 岡山大学 岡山赤十字病院 香川県立中央病院 鹿児島大学病院 唐津赤十字病院 関西医科大学滝井病院 北里大学 京都第一赤十字病院 京都大学 京都第二赤十字病院 熊本大学 久留米大学 群馬大学 埼玉医科大学 佐賀大学 札幌医科大学 札幌緑愛病院 自治医科大学 島根大学 順天堂大学静岡病院 湘南藤沢徳洲会病院 市立砺波総合病院 信州大学 聖マリアンナ医科大学 高槻赤十字病院 高松赤十字病院 東海大学 東北大学 東京医大茨城医療センター 徳島大学 獨協医科大学 鳥取大学 鳥取赤十字病院 富山赤十字病院 長崎医療センター 名古屋市立大学 名古屋大学 名古屋第二赤十字病院 那須赤十字病院 成田赤十字病院 新潟大学 浜松医科大学 日立総合病院 姫路赤十字病院 兵庫医科大学 弘前大学 広島赤十字病院 福井県済生会病院 福島県立医科大学 福山市民病院 藤田保健衛生大学 北海道大学 松江赤十字病院 松山赤十字病院 三重大学 宮崎大学 武蔵野赤十字病院 山形大学 山口大学 山梨大学 横浜市大市民総合医療センター 琉球大学 Red Cross Hospital 30