06 資料２－１　SOF／VEL配合錠によるDAA不成功例の再治療と非代償性肝硬変治療（会議時口答修正反映4・５頁）

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れんまいなくら
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1 第 19 回肝炎治療戦略会議平成 31 年 2 月 22 日資料 2-1 厚生労働省肝炎治療戦略会議ソホスブビル / ベルパタスビル配合錠による DAA 不成功例の再治療と非代償性肝硬変治療泉並木武蔵野赤十字病院消化器科 Red Cross Hospital 0

2 COI 開示発表者名 ( 全員 ): 泉並木演題発表に関連し開示すべき COI 関係にある企業などとして 1 顧問 : 2 株保有利益 : 3 特許使用料 : 4 講演料 : 5 原稿料 : 6 受託研究共同研究費 : 7 奨学寄付金 : 8 寄付講座所属 : 9 贈答品などの報酬 : なしなしなし Gilead, AbbVie, MSD, なしなしなしなしなし Red Cross Hospital 1 1

3 本日の内容ソホスブビル (SOF)/ ベルパタスビル (VEL) 配合錠 ( エプクルーサ配合錠 ) による DAA 不成功例に対する治療成績 SOF/VEL 配合錠による非代償性肝硬変の治療成績 Red Cross Hospital 2

4 HCV の非構造蛋白領域と DAA の作用点エプクルーサ配合錠は NS3/4A プロテアーゼ阻害薬を含有しない (PI フリー ) 非構造蛋白領域 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B NS3/4A プロテアーゼ阻害薬 NS5A 阻害薬ポリメラーゼ阻害薬シメプレビルアスナプレビルパリタプレビルグラゾプレビルグレカプレビルダクラタスビルレジパスビルオムビタスビルエルバスビルピブレンタスビルベルパタスビル非核酸型ベクラブビル核酸型ソホスブビルエプクルーサ配合錠 Halfon,P et al. J Hepatol 2011;55: を参考に作図 Schinazi R, et al. Liver Int 2014;34(Suppl 1):69-78より改変日本肝臓学会肝炎診療ガイドライン作成委員会編 :C 型肝炎治療ガイドライン ( 第 6.2 版 ), より改変 Red Cross Hospital 3

5 エプクルーサとは SOF NS5B 核酸型ポリメラーゼ阻害薬 Sofosbuvir (SOF) C 型肝炎のゲノタイプ 1~6 に有効 1 日 1 回内服, 400-mg 錠 SOF VEL NS5A 阻害薬 VEL Velpatasvir (VEL) ピコモルの濃度でゲノタイプ 1 6 に有効耐性獲得が改善された第二世代 NS5A 阻害薬 SOF/VEL 合剤毎日経口投与, 固定用量 (400/100 mg) Red Cross Hospital 4

6 DAA 不成功歴を有する例に対する 2 群間無作為比較週 n=57 SOF/VEL + リバビリン SVR12 n=60 SOF/VEL + リバビリン SVR12 非盲検ゲノタイプ1 型 : NS5A 阻害薬を含んだDAA 治療で不成功ゲノタイプ2 型 : いずれのDAAでもよいので不成功になった人患者は 1:1 に無作為割り付け SOF/VEL + RBV 12 or 24 週間ゲノタイプと代償性肝硬変を層別化因子とした主要評価項目 : SVR12 SOF/VEL + RBV 24 週間治療群は治療前の薬剤耐性変異と効果を解析 Izumi N et al. Hepatol Int, 2019 in press. 5

7 患者背景 SOF/VEL RBV 12 週 n=57 SOF/VEL RBV 24 週 n=60 平均年齢歳 ( 範囲 ) 62 (21-81) 63 (35-79) 男性例 (%) 23 (40) 27 (45) Asia 人例 (%) 57 (100) 60 (100) 平均 BMI, kg/m2 ( 範囲 ) 24 (18-33) 24 (18-36) 肝硬変例 (%) 18(32) 24(18-36) ゲノタイプ例 (%) 1 47 (82) 48 (80) 1a 2 (4) 1 (2) 1b 45 (79) 47 (78) 2 10 (18) 12 (20) IL28B CC, 例 (%) 23 (40) 27 (45) 平均 HCVRNA, log10iu/ml( 範囲 ) 6.3 ( ) 6.1 ( ) Red Cross Hospital 6

8 前治療で用いた DAA GT 1: NS5A 阻害薬 GT 2: DAAs 症例, % DCV LDV ダクラタスビルレディパスビル 3 95 Other SOF Other Red Cross Hospital 7

9 治療終了 12 週間後 HCVRNA 陰性化 (SVR 12) SVR12, % SOF/VEL + RBV 12 Weeks (n=57) 24 Weeks (n=60) Overall GT 1 GT 2 再燃その他 Red Cross Hospital 8

10 代償性肝硬変の有無別効果 SOF/VEL + RBV 12 Weeks (n=57) 24 Weeks (n=60) SVR12, % No Cirrhosis 肝硬変なし Cirrhosis 肝硬変あり Red Cross Hospital 9

11 耐性変異 (RAS) 別効果 100 SOF/VEL + RBV ゲノタイプ 1 12 Weeks (n=56) 24 Weeks (n=60) ゲノタイプウイルス排除率 SVR12, % L31any ± Other Y93any ± Other L31 + Y93 ± Other L31any ± Other Red Cross Hospital 10

12 ベースラインに P32 欠損 (deletion) を有する例の効果ゲノタイプ肝硬変前治療 DAAs ベースライン NS5A RASs SVR12 SOF/VEL+RBV 12 週間 1b No DCV+ASV L31F, P32del Yes 1b no DCV+ASV; GLE/PIB L31F, P32del Yes 1b No DCV+ASV L31L/V, P32del No SOF/VEL+RBV 24 週間 1b Yes SIM; DCV+ASV; LDV/SOF P32del Yes 1b Yes DCV+ASV P32del Yes Red Cross Hospital 11

13 有害事象症例数, n (%) SOF/VEL + RBV 12 週間 n=57 SOF/VEL + RBV 24 週間 n=60 有害事象 46 (81) 45 (75) Grade 3 4 有害事象 0 4 (7) 重篤な有害事象 0 4 (7) 有害事象薬剤に起因した重篤な有害事象 0 0 有害事象による中止 1 (2)* 2 (3) 死亡 0 0 検査値以上 Grade (11) 16 (27) 中止に至った有害事象 ; 発疹肝血管肉腫うつ Red Cross Hospital 12

14 10% 以上にみられた自覚症状の有害事象症例, 例数 (%) SOF/VEL + RBV 12 週間 n=57 SOF/VEL + RBV 24 週間 n=60 上気道炎症状 20 (35) 13 (22) 貧血 14 (25) 13 (22) 頭痛 11 (19) 2 (3) Red Cross Hospital 13

15 C 型非代償性肝硬変患者を対象とした国内第 3 相臨床試験 Red Cross Hospital 14

16 非代償性肝硬変に対する 2 群間無作為比較対象は Child-Pugh(CP) スコア 7~12 の C 型非代償性肝硬変を有する 20 歳以上の男性または妊娠 / 授乳中ではない女性とした C 型非代償性肝硬変を有する患者 102 例無作為化 1:1 エプクルーサ配合錠群 51 例エプクルーサ配合錠 + RBV 群 51 例 SVR12 SVR12 : C 型非代償性肝硬変における本剤とリバビリンとの併用は国内未承認以降は承認を受けた用法用量の成績のみを紹介している ( 週 ) Red Cross Hospital 15

17 患者背景 1 年齢中央値 ( 範囲 ) エプクルーサ配合錠 12 週投与群 (n=51) 67 歳 (43~82) 65 歳 29 例 (56.9%) 男性 18 例 (35.3%) BMI( 平均値 ± 標準偏差 ), kg/m ±4.37 IL28B CC 遺伝子型 1 33 例 (64.7%) HCV RNA 量 ( 平均値 ± 標準偏差 ),( 範囲 ), log 10 IU/mL 5.7±0.70(3.7~7.1) HCV RNA 5 log 10 IU/mL 43 例 (84.3%) ALT 値中央値 (25パーセンタイル~75パーセンタイル), U/L 37(27~53) egfr(cg 式 2 )( 平均値 ± 標準偏差 ), ml/min 93.1±36.08 HCV 治療歴なし 27 例 (52.9%) あり 3 24 例 (47.1%) Red Cross Hospital 16

18 患者背景 2 Child-Pugh(CP) 分類は 78.4% が B であった CP 分類 MELD スコア * ジェノタイプエプクルーサ配合錠 12 週投与群 (n=51) CP-A [5-6] 1 例 (2.0%) CP-B [7-9] 40 例 (78.4%) CP-C [10-12] 10 例 (19.6%) < 例 (19.6%) 例 (70.6%) 例 (7.8%) 例 > 25 1 例 (2.0%) 1 41 例 (80.4%) 1a 1 例 (2.0%) 1b 40 例 (78.4%) 2 9 例 (17.6%) 2( 未確定 ) 5 例 (9.8%) 2a/2c 2 例 (3.9%) 2b 2 例 (3.9%) 3 1 例 (2.0%) 3b 1 例 (2.0%) Red Cross Hospital 17

19 エプクルーサ投与完遂率患者全員が 12 週間のエプクルーサ配合錠の投与を完遂した治療完遂 100%(51/51) Red Cross Hospital 18

20 国内第 3 相臨床試験 [C 型非代償性肝硬変例 ] SVR12 率 * SVR12 率は全体で 92.2% GT1 で 95.1% であった SVR12 率 * ( 主要評価項目 ) S V R 12 率 (%) % 95.1% 47/51 * 投与終了 12 週間後のウイルス持続陰性化率 80.0% 39/41 8/10 全体 GT1 GT1 以外 [CP スコア 7~12] S V R 12 率ジェノタイプ別 SVR12 率 * ( サブグループ解析 ) (%) 社内資料 : 承認時評価資料 ( 国内第 3 相臨床試験 :GS-US ) Takehara T, et al. J Gastroenterol 2018 Sep 10. doi: /s x. [Epub ahead of print] 利益相反 : 本研究はギリアドサイエンシズ, Inc. の資金提供および支援により行われた Red Cross Hospital 19

21 国内第 3 相臨床試験 [C 型非代償性肝硬変例 ] 年齢別 SVR12 率 * ( サブグループ解析 ) 65 歳以上の高齢者において SVR12 率は 96.6% であった (%) % 86.4% * 投与終了 12 週間後のウイルス持続陰性化率単独投与群 S V R 12 率 /22 28/29 65 歳未満 65 歳以上社内資料 : 承認時評価資料 ( 国内第 3 相臨床試験 :GS-US ) Takehara T, et al. J Gastroenterol 2018 Sep 10. doi: /s x. [Epub ahead of print] 利益相反 : 本研究はギリアドサイエンシズ, Inc. の資金提供および支援により行われた Red Cross Hospital 20

22 国内第 3 相臨床試験 [C 型非代償性肝硬変例 ] ベースライン時 CP 1 分類別 SVR12 率 * ( サブグループ解析 ) CP-B で SVR12 率は 95.0% CP-C で 80.0% であった S V R 12 率 (%) /1 95.0% 80.0% 38/40 8/10 CP-A 2 CP-B CP-C [CPスコア12 以下 ] * 投与終了 12 週間後のウイルス持続陰性化率 1 Child-Pugh 2 スクリーニング時 ( 投与開始 28 日前まで ) に CP-B と判定されたがベースライン時に CP-A であった症例単独投与群社内資料 : 承認時評価資料 ( 国内第 3 相臨床試験 :GS-US ) Takehara T, et al. J Gastroenterol 2018 Sep 10. doi: /s x. [Epub ahead of print] 利益相反 : 本研究はギリアドサイエンシズ, Inc. の資金提供および支援により行われた Red Cross Hospital 21

23 国内第 3 相臨床試験 [C 型非代償性肝硬変例 ] ウイルス学的転帰 ( 副次評価項目 ) 投与期間中のウイルス学的治療不成功は認められず再燃は 4 例であった単独投与群 SVR12 ウイルス学的治療不成功再燃例試験完了全体 (n=51) 47/51 (92.2%) 4/51 (7.8%) 4/51 (7.8%) 4/51 (7.8%) GT1 (n=41) 39/41 (95.1%) 2/41 (4.9%) 2/41 (4.9%) 2/41 (4.9%) GT1 以外 (n=10) 8/10 (80.0%) 2/10 (20.0%) 2/10 (20.0%) 2/10 (20.0%) 投与中止 0/0 0/0 0/0 投与期間中のウイルス学的治療不成功 0/51 0/41 0/10 その他 0/51 0/41 0/10 社内資料 : 承認時評価資料 ( 国内第 3 相臨床試験 :GS-US ) Takehara T, et al. J Gastroenterol 2018 Sep 10. doi: /s x. [Epub ahead of print] 利益相反 : 本研究はギリアドサイエンシズ, Inc. の資金提供および支援により行われた Red Cross Hospital 22

24 国内第 3 相臨床試験 [C 型非代償性肝硬変例 ] ベースライン時の NS5A 耐性変異有無別 SVR12 率 ( サブグループ解析 ) ( その他の有効性評価項目 ) NS5A 耐性変異 (RAS) の検出された患者において SVR12 率は 82.4% であった単独投与群 ( 耐性解析対象集団 ) SVR % NS5A RAS なし 66.7%(34/51) NS5A RAS あり 33.3%(17/51) SVR % 33/34 14/17 15% カットオフ GT1 で Y93H のある 7 例全員 GT2 で L31M のある症例 7 例中 6 例が SVR12 を達成したベースライン時に核酸型 NS5B 阻害薬に対して RAS ありの症例はいなかった社内資料 : 承認時評価資料 ( 国内第 3 相臨床試験 :GS-US ) Takehara T, et al. J Gastroenterol 2018 Sep 10. doi: /s x. [Epub ahead of print] 利益相反 : 本研究はギリアドサイエンシズ, Inc. の資金提供および支援により行われた Red Cross Hospital 23

25 国内第 3 相臨床試験 [C 型非代償性肝硬変例 ] SVR12 達成例における CP 1 分類の変化 ( 投与終了後 12 週時 ) ( 副次評価項目 ) 参考情報 SVR12 達成例 47 例のうち 10 例は CP-B から CP-A となった CP-B CP-C 2.1% (1/47) CP-B CP-A CP-C CP-B 23.4% (11/47) 内訳 CP-B CP-A 10 例 CP-C CP-B 1 例単独投与群内訳 CP-A 2 CP-A 1 例 CP-B CP-B 27 例 CP-C CP-C 7 例不変 74.5% (35/47) 1 Child-Pugh 2 スクリーニング時 ( 投与開始 28 日前まで ) に CP-B と判定されたがベースライン時に CP-A であった症例社内資料 : 承認時評価資料 ( 国内第 3 相臨床試験 :GS-US ) Takehara T, et al. J Gastroenterol 2018 Sep 10. doi: /s x. [Epub ahead of print] 利益相反 : 本研究はギリアドサイエンシズ, Inc. の資金提供および支援により行われた Red Cross Hospital 24

26 国内第 3 相臨床試験 [C 型非代償性肝硬変例 ] SVR12/24 達成例 1 における CP 2 分類の変化 ( 副次評価項目 ) 参考情報 CP-BでSVR12/24 達成例のうち31.6% が投与終了後 24 週時にCP-Aとなり CP-Cの8 例中 5 例がCP-BとなったベースラインCP-Bの患者の推移 (n=38) (%) ベースライン投与終了後 12 週時 31.6 投与終了後 24 週時 CP-C CP-B CP-A ベースライン CP-A 3 の患者の推移ベースライン 1 SVR12 達成例と SVR24 達成例は一致 2 Child-Pugh 3 スクリーニング時 ( 投与開始 28 日前まで ) に CP-B と判定されたがベースライン時に CP-A であった症例投与終了後 12 週時ベースライン CP-C の患者の推移単独投与群投与終了後 24 週時 CP-C 0 0 CP-B 0 0 CP-A ベースライン投与終了後 12 週時投与終了後 24 週時 CP-C CP-B 1 5 CP-A 0 0 社内資料 : 承認時評価資料 ( 国内第 3 相臨床試験 :GS-US ) Takehara T, et al. J Gastroenterol 2018 Sep 10. doi: /s x. [Epub ahead of print] 利益相反 : 本研究はギリアドサイエンシズ, Inc. の資金提供および支援により行われた Red Cross Hospital 25

27 国内第 3 相臨床試験 [C 型非代償性肝硬変例 ] 副作用エプクルーサ配合錠 12 週間投与群の 51 例中 9 例 (17.6%) に副作用が認められた主な副作用は発疹 2 例 (3.9%) 等であった ( 承認時 ) 死亡例及び投与中止に至った有害事象は認められなかった重篤な有害事象として肝性脳症 1 例胃癌 1 例直腸腺癌 1 例食道静脈瘤 1 例重篤な副作用として胃癌 1 例が認められた安全性評価対象例数副作用発現症例数副作用発現症例率 51 例 9 例 17.6% エプクルーサ配合錠 12 週間投与群全体 CP-B CP-C 副作用発現例数 (%) 9( 17.6%) 8( 19.5%) 1( 10.0%) 副作用の種類例数 (%) 一般全身障害および投与部位の状態 1( 2.0%) 1( 2.4%) 0 末梢性浮腫 1( 2.0%) 1( 2.4%) 0 感染症および寄生虫症 1( 2.0%) 1( 2.4%) 0 膀胱炎 1( 2.0%) 1( 2.4%) 0 良性悪性および詳細不明の新生物 ( 嚢胞およびポリープを含む ) 1( 2.0%) 1( 2.4%) 0 胃癌 1( 2.0%) 1( 2.4%) 0 神経系障害 1( 2.0%) 1( 2.4%) 0 頭痛 1( 2.0%) 1( 2.4%) 0 腎および尿路障害 1( 2.0%) 1( 2.4%) 0 頻尿 1( 2.0%) 1( 2.4%) 0 呼吸器胸郭および縦隔障害 2( 3.9%) 2( 4.9%) 0 口腔咽頭不快感 1( 2.0%) 1( 2.4%) 0 口腔咽頭痛 1( 2.0%) 1( 2.4%) 0 皮膚および皮下組織障害 2( 3.9%) 1( 2.4%) 1( 10.0%) 発疹 2( 3.9%) 1( 2.4%) 1( 10.0%) 血管障害 1( 2.0%) 1( 2.4%) 0 高血圧 1( 2.0%) 1( 2.4%) 0 社内資料 : 承認時評価資料 ( 国内第 3 相臨床試験 :GS-US ) Takehara T, et al. J Gastroenterol 2018 Sep 10. doi: /s x. [Epub ahead of print] 利益相反 : 本研究はギリアドサイエンシズ, Inc. の資金提供および支援により行われた Red Cross Hospital 26

28 国内第 3 相臨床試験 [C 型非代償性肝硬変例 ] 死亡例 ( エプクルーサ配合錠 +RBV 投与群 ) エプクルーサ配合錠 +RBV12 週間投与群において 3 例の死亡が報告された治験責任医師により治験薬と関連なしと判断された治療群 CP 分類原因コメントエプクルーサ +RBV 12 週間投与群エプクルーサ +RBV 12 週間投与群 CP-C CP-C 細菌性敗血症肝細胞癌 59 歳女性食道静脈瘤の病歴を有しておりエプクルーサ配合錠 +RBV 12 週間投与群にランダム割付けされた Day 2 に食道静脈瘤出血 (Grade 3 重篤な有害事象 ) により入院し同日に RBV の投与を中止した SOF/VEL は Day 2 から Day 8 まで休薬し Day 43 に中止した入院継続中の投与終了後 Day 2 に急性腎障害 (Grade 2 重篤な有害事象 ) を発現し投与終了後 Day 5 に細菌性敗血症 (Grade 4 重篤な有害事象 ) により死亡した 51 歳男性エプクルーサ配合錠 +RBV 12 週間投与群にランダム割付けされた投与終了後 Day 70 に試験治療下外での肝細胞癌 (Grade 3 重篤な有害事象 ) を発現し当該事象により投与終了後 Day 155 に死亡した治験薬との関連 ( 治験責任医師 ) なしなしエプクルーサ +RBV 12 週間投与群 CP-C 胃静脈瘤出血 67 歳男性胃静脈瘤の病歴を有しておりエプクルーサ配合錠 +RBV 12 週間投与群にランダム割付けされた Day 50 に胃静脈瘤出血 (Grade 3) により治験薬の投与を中止し当該事象により投与終了後 Day 17 に死亡したなし Red Cross Hospital 27

29 まとめ : C 型非代償性肝硬変に対する国内第 3 相臨床試験有効性忍容性 C 型非代償性肝炎患者においてエプクルーサ配合錠 12 週間投与により SVR12 率 92.2% という高い有効性が得られた肝予備能 ALT 総ビリルビン等の改善が認められ海外臨床試験と同様に SVR24 達成患者の 36% で投与終了後 24 週までに CP 分類の改善が認められた忍容性エプクルーサ配合錠単独投与群の全例が治療を完遂したエプクルーサ配合錠はアンメットメディカルニーズとして残された課題であった C 型非代償性肝炎患者を対象とした国内第 3 相臨床試験において高い有効性と良好な忍容性を示した Red Cross Hospital 28

B型慢性肝炎における発癌リスク因子のデータマイニング解析と慢性肝炎治療ガイドラインの検証

B型慢性肝炎における発癌リスク因子のデータマイニング解析と慢性肝炎治療ガイドラインの検証第 19 回肝炎対策推進協議会平成 29 年 3 月 1 日資料 5-1 C 型肝炎に対するインターフェロンフリー治療の現状 ; 不成功例の実態と今後の課題武蔵野赤十字病院消化器科泉並木 C 型肝炎ウイルスが増えるためにはウイルスがつくる 3 種類のたんぱく質が必要肝細胞 C 型肝炎ウイルス肝臓の細胞に感染 C 型肝炎ウイルス血中に放出 NS3 ウイルスの増殖 NS5B NS5A 遺伝子型

06 資料２－１ SOF／VEL配合錠によるDAA不成功例の再治療と非代償性肝硬変治療（会議時口答修正反映4・５頁）

06 資料２－１　SOF／VEL配合錠によるDAA不成功例の再治療と非代償性肝硬変治療（会議時口答修正反映4・５頁）