第 16 回医療機器レギュラトリーサイエンス研究会 再生医療等製品の開発と産業化にかかる課題 国立成育医療研究センター 梅澤明弘 1
ES 細胞をつくる 国立成育医療研究センター もみじの家 研究所 病院 運営棟
役に立つお薬 化成品 解熱薬 ステロイド バイオ薬 ホルモン抗体ワクチン再生医療製品
上市された再生医療等製品 軟骨表皮骨髄間質骨格筋
ES 細胞と ips 細胞は兄弟 ES 細胞 胚性幹細胞 Embryonic Stem Cells ips 細胞 人工多能性幹細胞 induced Pluripotent Stem Cells
国立成育医療研究センターにて ES 細胞をつくる
ES 細胞 ( 胚性幹細胞 ) エバンス先生 2007 年ノーベル医学生理学賞
ES 細胞 ( 胚性幹細胞 ) 無限に増える どんな細胞にもなれる
ES 細胞を用いた再生医療
小児難病に対する ES 細胞を用いた再生医療尿素サイクル異常症アンモニアを肝臓で代謝できない へその緒を通じて投与し 肝臓へ
11 Products cell (hepatocyte) haes (ESC-drived) LB (ipsc-derived) HepaStem (stromal cell)
12 haes 原料 phaes-wcb 治験薬 HAES 50 μm
13 全体計画 - 治験届提出まで - A) 高アンモニア血症を生じる尿素サイクル異常症に対する治験 a. 治療プロトコールの作成 b. 医師主導治験 B) 品質管理 C) 効力裏付試験 D) 非臨床安全性試験 E) 投与方法の標準化と教育訓練 F) バンクの維持 管理
14 臨床試験 適応案 重症高アンモニア血症を生じる先天代謝異常症の患者で 低体重 ( 体重 6kg 以下 ) 循環器疾患等合併症 ドナー不在 などの理由により 即時的な肝臓移植手術は困難であるが 将来肝臓移植手術が可能と考えられる場合で 食事療法 薬物治療 血液浄化療法等 通常の医療による血中アンモニア値の制御が困難で このままでは重篤な不可逆的脳障害を起こすと考えられる症例
Treatment protocol (design) Diagnosis Injection haes Liver transplantation Birth Portal vein Best care Injection of hesc-derived hepatocytes into portal vein or umbilical vein
haes 投与 Cell injection from portal vein 16
治験 17
臨床利用のための新規 ES 細胞の樹立とストック作製に関する研究 18 最新の国際動向もふまえ ガイドラインをまとめる 新規にES 細胞の樹立及びストック作製 広く社会に公開し 社会的な合意を形成する
我が国のヒト ES 細胞株 ヒト ES 細胞株の名称樹立機関の名称樹立完了報告書の提出日 1 KhES-1 京都大学再生医科学研究所平成 15 年 8 月 8 日 KhES-2 KhES-3 KhES-4 KhES-5 SEES1 SEES2 SEES3 同上同上独立行政法人国立成育医療研究センター研究所 平成 15 年 11 月 28 日 平成 20 年 12 月 5 日 平成 22 年 11 月 5 日 SEES4 同上平成 23 年 12 月 5 日 SEES5 SEES6 SEES7 同上 平成 25 年 1 月 29 日 1 ES 樹立 分配指針 17 条に基づく国への提出日 19
弊所パイプライン上の製品 ES 細胞由来 肝細胞 間質細胞 軟骨 開発品 治験薬 開発品 20
Origin of mesenchymal stromal cells ⅰ) Bone marrow ⅱ) Fat ⅲ) Fetus ⅳ) Menstrual blood ⅴ) Endometrium ⅵ) Umbilical cord ⅶ) Placenta ⅷ) Amnion ⅸ) Embryonic stem cell ⅹ) ips cell
Origin of knst Stromal cells = 間質細胞 kanshitsu knst Umezawa, A., et al.. Mol. Cell. Biol. 11: 920-927, 1991
Target diseases for cell-based therapy using knst Spinal cord injury Cerebral infarction Lysosomal storage disease Scarless wound healing Ischemic limb Cardiovascular disease Duchenne muscular dystrophy
Toluidine Blue 24
Toluidine Blue 25
ヒト ES 細胞の取扱いに関する制度 新制度 基礎的研究 臨床研究 治験 医療 樹立手続 & 樹立の倫理 ES 樹立 分配指針 樹立指針 (H26 年 11 月 25 日 ) 品質 安全性 利用手続 & 利用の倫理 分配使用指針 (H26 年 11 月 25 日 ) 再生医療等安全性確保法 (H26 年 11 月 25 日 ) 医薬品医療機器等法 ( 改正薬事法 ) 再生医療等安全性確保法 文科省厚労省文科 厚労両省共管 予防 診断及び治療のみを目的としたもの ( 文部科学省 ) 26
ヒト ES 細胞の主な流れと適用される手続き 基礎的研究利用のみの場合 再生医療等安全性確保法の適用を受ける場合 医薬品医療機器等法の適用を受ける場合 樹立指針分配 使用指針 樹立機関分配機関使用機関 加工 ES のみ 樹立機関細胞培養加工施設 使用機関細胞培養加工施設 細胞培養加工施設 樹立機関 使用機関 ( 治験依頼者 or 製造販売業 ) 治験依頼者 or 製造販売業 使用機関 再生医療等提供機関 医療機関 基礎的研究機関 再生医療等安全確保法 医薬品医療機器等法 : ヒト ES 細胞の流れ : ヒト ES 細胞由来の分化細胞の流れ 27
CMC Development Clinical Study Approval Non- Clinical Study Phase 1 Phase 2 Phase 3 Post- Approve l Target product Profile Establishment of Design Quality and Product Quality by CMC study Process Validation Control Strategy Control Strategy Control Strategy Quality Attributes Process Parameters CQA CPP Control Strategy Consistency Equivalency Knowledge Management/Quality Risk Management GMP for Investigational Product GCTP
Establishment of Commercial Manufacturing Stage Research and Development Transfer Commercial Manufacturing Knowledge management and Techical Transfer Activity Knowledge Management in Research &/or Development Division Investigational products Production (Pilot &/or Commercial Scale) Technical Transfer Control Strategy PV Knowledge Knowledge Management in Manufacturing Plant Control Strategy Commercial Batches Manufacturing Approach of Evaluation Manufacturing Process Design Development Manufacturing Process Improvement Verification Process of Investigational product Validation Analytical method, Computer Systems, Sterility assurance Manufacturing Process Verification Manufacturing Process Process Monitoring Validation Qualification of Equipment Process Validation/Verification Change Control Revalidation Consistency of Process and Product Quality
GMP for Investigational products Management & Supervision System (Release, Deviation, Change Control, Self-inspection, Training/Education, Complaint, Recall) Quality Control System (Laboratory system) Supplier Management System Product Quality Review Validation / Verification Manufacturing Control System (operation performance of process, Sterility assurance, Product quality monitoring) Facility & Equipment System (qualification, calibration, maintenance) Document Management System (Product master file, specification, statement, SOPs, record) Reflecting product marketing authorization documents Quality Risk Management / Knowledge Management
国立成育医療研究センターが提供する再生医療製品 ES 細胞由来 肝細胞 治験薬 間質細胞 開発品 軟骨製品 開発品
病気の克服に向けて 医療従事者 患者 AMED 病 気 産業界 行政 研究者