神 経 成 長 因子(NGF)の その合 成 促 進物 質 神 経 成 長 因 子(nerve growth factor; NGF)は,神 生 理 的意 義 と 経 栄 養 因 子 の一 つ で あ り,ア 古 川 昭 栄 1 河 岸 洋 和 2 ル ツハ イ マ ー型 痴 呆 症 に 密 接 に 関連 し,そ の 予防 あ る い は 治療 へ の有 効 性 を指 摘 され て い る タ ン パ ク質 で あ る.本 稿 で は,NGFの 意 義 と,in vitroに て 論 じ,NGFの お け るNGF合 生理 的 成 を 促 進 す る活 性 を 持 つ 物 質 に つ い て 将 来 の 医 薬 品 と して の 可 能 性 を 含 め 研 究 の 現 状 を紹 介 す る. 生 体 内 で は分 化 した 種 々の 細 胞 が そ れ ぞ れ の 特 殊 な役 割 を 果た して い る.た とえ ば,筋 肉細 胞 は 性 を,後 半 で は化 合 物 の実 際 を 論 じて み た い. NGFに ついて 収 縮 や 弛 緩 を繰 り返 して個 体 の運 動 を 支 え て い る し,眼 の レ ン ズ細 胞 は透 過光 を網 膜 に集 め る役 割 NGFは ア ミノ酸118個 の 同 一 ポ リペ プチ ド鎖 を 担 っ て い る.こ れ らの細 胞 は そ の役 割 に最 も適 が 非 共 有 結 合 した 二 量 体 構 造 を 持 つ塩 基 性 タ ンパ した 形 態 や 機 能 を 持 つ よ うに分 化 して い る.神 経 ク質 で あ る.ヘ 細 胞 は刺 激 情 報 を 体 の す み ず み ま で伝 達 す るた め れ て い る こ とが 幸 い し,物 質 と して 容 易 に 得 られ に特 殊 化 され た 細 胞 であ る.形 態 的 に は長 い神 経 る こ とか らそ の後 の 研 究 が 大 き く発 展 した(た だ 突 起 を伸 ば し,な か には 細 胞 体 の 直 径 の百 万倍 に し,こ れ らの組 織 中 のNGFは も達 す る も の も あ る.こ れ ら神 経 細 胞 は い った ん い な い 点 に 注意).NGFは 機 能 し始 め る と 自己分 裂 す る 能 力 を 失 って し ま 覚 神経 細 胞,中 枢 神 経 系 の前 脳 基 底 核 コ リ ン作 動 い,死 ん で しま っ て も 自己増 殖 に よって補 うこ と 性 神経 細 胞,線 が で きな い.こ れ は 他 の 細 胞 には な い大 き な特 徴 の 分 化 促進 や 生 存 機 能 維持 作用 を示 ず1,2).な で あ る. お,NGFの この 神経 細 胞 の特 殊 化 を 支 え るの が 神 経 栄 養 因 子(neurotrophic factor; NTF)で あ る.NTF ビ毒 や マ ウス 顎 下 腺 に 大 量 に 含 ま 生 理 的 に機 能 して 末 梢 交 感 神 経細 胞,知 条体 内在 性 コ リン作 動 性 神 経 細 胞 詳 しい分 子 特 性,生 物活 性について は 他 の 総説(1 5)を 参 照 され た い. 生 体 内に は種 々の 神 経 細 胞 が あ り,NGFは そ は 神 経 細 胞 を 分 化方 向 に誘 導 し,神 経 突 起 の伸 長 の す べ てに 作 用 す る の で は な い.た を 促 し,神 経 細 胞 の 生 存 を維 持 す るた め に必 要 な 期 の ニ ワ トリ胚 の 交 感 神 経 細 胞 を 培 養 液 で 維 持 し 因 子 で あ る と考 え られ て い る.生 体 内 に は多 くの よ うと して も1 2日 種 類 のNTFが か し,培 養 液 に10ng/ml程 機 能 して い る と 考 え られ て い る とえ ば,胎 生 以 内に 死 滅 して しま う.し 度 のNGFを 添加 し が,そ の 機 能 の 全 貌 や 合 成調 節機 構 は い ま だ解 明 て お くと長 期 間 生 か してお くこ とが で きる.単 に され て い な い. 生 存 して い るだ け で な く,神 経 伝 達物 質 の 合成 酵 本 稿 の主 題 で あ る神 経 成 長 因 子(nerve growth 素 や電 気 刺 激 に対 す る応 答 性 な ど神 経 細 胞 と して factor; NGF)は,最 も有 名 で特 性 が 明確 に な っ の 特 性 を徐 々 に備 え て くる.と て い る 代表 的NTFで あ る.本 稿 で は,低 分 子 化 経 細 胞 はNGFを 合 物 に よるNGFの 合 成 調 節 に焦 点 を 絞 り,前 半 で は そ の生 理 的 意 義 と将 来 の 医 薬 品 と して の有 用 Physiological Substances *1 Shoei *2 640 Hirokazu Significance of Nerve FURUKAWA KAWAGISHI and Growth,岐 the Factor Synthesis-promoting (NGF) 添 加 して も効 果 は な く,眼 の 抽 出 物 を 加 え る と生 存 で き る.こ れ は 副 交 感 神 経 細 胞 のNTFが 眼 球 に含 まれ て い る こ と,NGFは この発 生 段 階 で は 副 交感 神経 細 胞 のNTFと 無 効 で あ る こ とを示 して い る. 阜 薬 科 大 学 分子 生 物 学 講 座,静 ころが,副 交 感 神 岡 大 学農 学 部 化 学 と生 物 Vol.29, No.10 して
4) H. Thoenen & Y.A. Barde: Physiol. Rev., 60, 1284 (1980). 5) B.A. Yankner & E.M. Shooter: Ann. Rev. Biochem., 51, 845 (1982). 6) S. Korsching, G. Auburger, R.S. Heumann, J. Scott & H. Thoenen: EMBO J., 4, 1389 (1985). 7) H. Thoenen, C. Bandtlow & R. Heumann: Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol., 109, 145 (1987). 8) S.R. Whittemore & A. Seiger: Brain Res. Rev., 12, 439 (1987). 9) F. Hefti & B. Knusel: Neurobiol. Aging, 9, 689 (1988). 10) D.J. Hepler, D.S. Olton, G.L. Wenk & J.T. Coyle: J. Neurosci., 5, 866 (1985). 11) C. Ayer-LeLievre, L. Olson, T. Ebendal, A. Seiger & H. Persson: Science, 240, 1339 (1988). 12) C.M. Gall & P.J. Isackson: Science, 245, 758 (1989). 13) M.G. Spillantini, L. Aloe, E. Alleva, R. De Simone, M. Goedert & R. Levi-Montalcini: Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 86, 8555 (1989). 14) F. Zafra, B. Hengerer, J. Leibrock, H. Thoenen & D. Lindholm: EMBO J., 9, 3545 (1990). 15) S. Furukawa, Y. Furukawa, E. Satoyoshi & K. Hayashi: Biochem. Biophys. Res. Commun., 136, 57 (1986). 16) S. Furukawa, Y. Furukawa, E. Satoyoshi & K. Hayashi: Biochem. Biophys. Res. Commun., 142, 395 (1987). 17) T.H. Large, S.C. Bodary, D.O. Clegg, G. Weskamp, U. Otten & L.F. Reichardt: Science, 234, 352 (1986). 19) S. Furukawa & Y. Furukawa: Cerebrovasc. Brain Metabol. Rev., 2, 328 (1990). 20) B. Lu, M. Yokoyama, C.F. Dreyfus & I.A. Black: J. Neurosci., 11, 318 (1991). 21) S. Furukawa, I. Kamo, Y. Furukawa, S. Akazawa, E. Satoyoshi, K. Itoh & K. Hayashi: J. Neurochem., 40, 734 (1983). 22) K. Matsui, S. Furukawa, H. Shibasaki & T. Kikuchi: FEBS Lett., 276, 78 (1990). 24) S. Furukawa, Y. Furukawa, E. Satoyoshi & K. Hayashi: Biochem. Biophys. Res. Commun., 147, 1048 (1987). 25) Y. Furukawa, S. Furukawa, E. Satoyoshi & K. Hayashi: FEBS Lett., 247, 463 (1989). 26) Y. Furukawa, S. Furukawa, E. Satoyoshi & K. Hayashi: J. Biol. Chem., 261, 6039 (1986). 27) Y. Furukawa, S. Furukawa, E. Satoyoshi & K. Hayashi: FEBS Lett., 208, 258 (1986). 28) Y. Furukaka, N. Fukazawa, Y. Miyama, K. Hayashi & S. Furukawa.: Biochem. Pharmacol., 40, 2337 (1990). 30) I. Shinoda, Y. Furukawa & S. Furukawa: Biochem. Pharmacol., 39, 1813 (1990). 31) R. Takeuchi, K. Murase, Y. Furukawa, S. Furukawa & K. Hayashi: FEBS Lett., 261, 63 (1990). 32) T. Ohi, S. Furukawa, K. Hayashi & S. Matsukura: Biochem. Int., 20, 739 (1990). 33) H. Kawagishi, M. Ando & T. Mizuno: Tetrahedron Lett., 31, 373 (1990). 34) H. Kawagishi, M. Ando, T. Mizuno, H. Yokota & S. Konishi: Agric. Biol. Chem., 54, 1329 (1990). 35) H. Kawagishi, M. Ando, H. Sakamoto, S. Yoshida, F. Ojima, Y. Ishiguro, N. Ukai & S. Furukawa: Tetrahedron Lett., in press.