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はじめに 4 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 (ジェノタイプ) 検 査 推 奨 事 例 5 解 説 6 1. 新 規 診 断 時 ( 急 性 感 染 症 例 および 慢 性 経 過 症 例 を 含 む) 2. 治 療 開 始 時 3. 治 療 開 始 後 十 分 な 治 療 効 果 が 認 められない 時 4. 治 療 中 薬 剤 耐 性 HI の 出 現 が 疑 われた 時 5. ウイルス 学 的 失 敗 以 外 の 理 由 で 薬 剤 を 変 更 する 時 6. 治 療 の 中 断 と 再 開 時 7. HI 感 染 妊 婦 において 予 防 投 与 を 行 う 時 補 足 1: 薬 剤 耐 性 獲 得 症 例 の 減 少 補 足 2: 血 中 HI RNA コピー 数 が 10 2 のレベルで 持 続 して 検 出 される 場 合 補 足 3: 針 刺 し 事 故 など 感 染 者 血 液 に 曝 露 した 場 合 の 予 防 的 措 置 付 録 11 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 検 査 法 薬 剤 耐 性 関 連 アミノ 酸 変 異 リストと 参 考 事 項 指 向 性 検 査 Gene2pheno [coreceptor] 参 考 文 献 18 HI 薬 剤 耐 性 検 査 に 関 する 問 い 合 わせ 先 20 3
はじめに HI/AIDSの 治 療 を 進 める 際 に 治 療 薬 剤 を 選 択 する 指 標 として 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 検 査 が 有 効 であることは 多 くの 研 究 により 実 証 されている 従 来 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 検 査 は 全 国 各 地 のウイルス 研 究 所 等 で 実 施 されてきたが 平 成 18 年 4 月 の 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 検 査 の 保 険 収 載 *に 伴 い 民 間 検 査 会 社 等 に 委 ねられる 事 になった 本 ガイドライン9 版 ではHI/AIDSの 診 療 現 場 においてどの 様 な 時 に 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 検 査 の 実 施 が 推 奨 されるのかについて 記 す 尚 8 版 まで 記 載 していた 薬 剤 耐 性 性 変 異 の 説 明 については 本 版 から 削 除 した 代 わりに 薬 剤 耐 性 HIインフォメーションセンター (http://www.hiv-resistance.jp/)の 論 文 検 索 サイトを 参 照 されたい 2015 年 3 月 謝 辞 本 ガイドラインの 作 成 に 当 たっては 下 記 の 先 生 方 をはじめ 多 くの 先 生 方 にご 意 見 を 頂 きました この 場 を 借 りて 御 礼 申 し 上 げます 伊 部 史 朗 ( 北 里 大 塚 バイオメディカルアッセイ 研 究 所 ) 岡 田 清 美 ( 北 里 大 塚 バイオメディカルアッセイ 研 究 所 ) 和 山 行 正 ( 北 里 大 塚 バイオメディカルアッセイ 研 究 所 ) 潟 永 博 之 ( 国 立 国 際 医 療 研 究 センター) 加 藤 真 吾 ( 慶 應 義 塾 大 学 医 学 部 ) 鯉 渕 智 彦 ( 東 京 大 学 医 科 学 研 究 所 ) 杉 浦 亙 ( 国 立 病 院 機 構 名 古 屋 医 療 センター) 橋 本 修 ( 株 式 会 社 LSIメディエンス) 蜂 谷 敦 子 ( 国 立 病 院 機 構 名 古 屋 医 療 センター) 服 部 純 子 (National Cancer Institute/Drug Resistance Program) 松 下 修 三 ( 熊 本 大 学 エイズ 学 研 究 センター) 松 田 昌 和 ( 国 立 病 院 機 構 名 古 屋 医 療 センター) 宮 崎 菜 穂 子 ( 東 京 大 学 医 科 学 研 究 所 ) 横 幕 能 行 ( 国 立 病 院 機 構 名 古 屋 医 療 センター) 吉 田 繁 ( 北 海 道 大 学 大 学 院 保 健 科 学 研 究 院 ) 渡 邉 大 ( 国 立 病 院 機 構 大 阪 医 療 センター) 敬 称 略 五 十 音 順 平 成 26 年 度 厚 生 労 働 科 学 研 究 費 補 助 金 エイズ 対 策 研 究 事 業 HI 感 染 症 の 医 療 体 制 の 整 備 に 関 する 研 究 研 究 分 担 者 : 杉 浦 亙 ( 国 立 病 院 機 構 名 古 屋 医 療 センター 臨 床 研 究 センター) 研 究 代 表 者 : 伊 藤 俊 広 ( 国 立 病 院 機 構 仙 台 医 療 センターHI/AIDS 包 括 医 療 センター) * 保 険 上 の 規 定 HI 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 (ジェノタイプ) 検 査 は 抗 HI 治 療 の 選 択 及 び 再 選 択 の 目 的 で 行 った 場 合 に 3ヶ 月 に1 回 を 限 度 として 算 定 できる 保 険 点 数 6000 点 4
薬 剤 耐 性 遺 伝 子 (ジェノタイプ) 検 査 推 奨 事 例 ( 図 1) 以 下 の 項 目 の 事 例 では 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 検 査 の 実 施 が 望 ましい 1 HI 感 染 の 新 規 診 断 時 ( 急 性 感 染 症 例 および 慢 性 経 過 症 例 を 含 む) 2 3 4 治 療 開 始 時 治 療 開 始 後 十 分 な 治 療 効 果 が 認 められない 時 治 療 中 薬 剤 耐 性 の 出 現 が 疑 われた 時 5 ウイルス 学 的 失 敗 以 外 の 理 由 で 薬 剤 を 変 更 する 時 6 7 治 療 の 中 断 と 再 開 時 HI 感 染 妊 婦 において 予 防 投 与 を 行 う 時 図 1 HI 感 染 症 の 経 過 と 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 検 査 を 行 うタイミング この 図 は 典 型 的 なHI 感 染 症 例 の 経 過 と 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 検 査 の 実 施 ポイントを 示 したものである 青 実 線 : 治 療 が 成 功 した 時 のLの 変 動 赤 点 線 : 治 療 開 始 後 6ヶ 月 を 経 ても 十 分 な 治 療 効 果 が 認 められず 薬 剤 耐 性 が 疑 われる 場 合 のLの 変 動 赤 実 線 : 一 旦 治 療 が 成 功 しLが 検 出 限 界 以 下 に 抑 え 込 まれたが その 後 再 びLが 増 加 を 始 め 薬 剤 耐 性 の 出 現 が 疑 われた 場 合 のLの 変 動 5
解 説 HI 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 検 査 は 治 療 を 適 切 に 進 める 指 標 として 必 要 な 検 査 である 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 検 査 の 治 療 における 有 用 性 については 今 まで 多 くのコホート 研 究 が 行 われてきたが その 多 くが 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 検 査 の 実 施 が 良 い 治 療 成 績 に 繋 がったと 報 告 している [1-9] 我 が 国 では 多 剤 併 用 療 法 (Antiretroviral therapy: ART)の 導 入 と 同 じ 頃 から 国 立 感 染 症 研 究 所 エイズ 研 究 センタ ーや 各 地 のウイルス 研 究 所 ( 衛 生 研 究 所 等 )において 実 施 されてきたが 平 成 18 年 4 月 に 保 険 収 載 されたのに 伴 い 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 検 査 は 検 査 を 必 要 とする 感 染 者 に 広 く 供 給 されることになっ た しかしその 一 方 で 従 来 は 研 究 として 無 料 で 実 施 されてきたこの 検 査 は 保 険 収 載 されたこ とにより1 回 あたり60000 円 3 割 負 担 で18000 円 の 個 人 負 担 が 発 生 し 特 に 医 療 費 の 助 成 を 受 けていない 患 者 では 医 療 費 の 自 己 負 担 が 大 きくなることになる( 註 1) また 必 要 以 上 の 検 査 の 実 施 は 医 療 費 の 無 駄 遣 いを 招 くことから 慎 まなければならない 本 ガイドラインは 検 査 の 適 切 な 使 用 を 目 的 に 作 成 したが 以 下 前 頁 で 示 した 推 奨 される 事 例 について 解 説 をしていく 註 1: 医 療 費 などの 問 題 で 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 検 査 の 実 施 が 困 難 な 場 合 は 本 ガイドライン 巻 末 に 記 載 されている 検 査 実 施 施 設 などに 相 談 することを 薦 める 1 新 規 診 断 時 ( 急 性 感 染 症 例 および 慢 性 経 過 症 例 を 含 む) 多 剤 併 用 療 法 が 標 準 的 な 治 療 法 として 定 着 して20 年 余 りとなる が 治 療 薬 剤 に 対 して 耐 性 を 獲 得 したウイルス( 薬 剤 耐 性 ウイル ス)の 出 現 が 適 切 な 治 療 の 障 害 として 問 題 となっている 近 年 未 だ 治 療 を 始 めていない 新 規 に 感 染 あるいは 感 染 が 診 断 された 者 の 中 にも 薬 剤 耐 性 を 獲 得 した 症 例 が 確 認 されており 治 療 感 染 者 集 団 からの 薬 剤 耐 性 ウイルスの 感 染 拡 大 が 危 惧 されている 新 規 診 断 症 例 における 薬 剤 耐 性 HI-1の 出 現 頻 度 の 疫 学 的 調 査 研 究 は 欧 米 各 国 で 行 われており その 頻 度 は 地 域 や 集 団 により 数 % 24.1%と 広 い 分 布 を 示 す( 図 2) [10-35] 我 が 国 においても2003 年 より 新 規 未 治 療 症 例 における 薬 剤 耐 性 症 例 の 全 国 調 査 が 行 われており 年 ごとに 増 減 はあるも のの 基 本 的 に 増 加 傾 向 を 示 し 現 在 では 新 規 未 治 療 症 例 の10% 前 後 に 何 らかの 薬 剤 耐 性 変 異 が 観 察 される( 図 3) [27, 28] 治 療 前 における 薬 剤 耐 性 の 有 無 を 確 認 することは 初 回 治 療 の 選 択 に 極 めて 重 要 な 情 報 である が [36-38] 薬 剤 耐 性 を 獲 得 したウイルスは 往 々にして 薬 に 対 して 感 受 性 を 保 持 したウイルスより も 増 殖 能 力 などが 劣 ることなどから 未 治 療 の 環 境 下 では 野 生 型 に 隠 れて 通 常 の 遺 伝 子 検 査 法 で は 確 認 されない 場 合 がある この 事 実 は 高 感 度 検 出 法 を 用 いた 研 究 により 確 認 されている [39-42] 従 ってHI 感 染 診 断 確 定 後 は 直 ちに 抗 HI 療 法 を 開 始 しない 場 合 でも 将 来 の 適 切 な 抗 HI 療 法 選 択 の 指 標 の 一 つとして 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 検 査 を 行 うことが 医 学 的 に 望 ましい 事 実 Little 等 は 診 断 時 に 薬 剤 耐 性 変 異 の 有 無 を 確 認 することが 治 療 開 始 後 の 治 療 の 成 否 に 影 響 を 及 ぼすと 報 告 し ている [43] 6
但 し 当 該 患 者 にとって 診 断 確 定 時 の 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 検 査 に 緊 急 性 があるとは 言 えないことか ら 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 検 査 を 実 施 の 際 は 費 用 やその 意 義 について 患 者 に 十 分 な 説 明 を 行 い 了 承 を 得 ることは 必 須 である 早 期 に 医 療 費 助 成 制 度 を 利 用 することを 考 える 場 合 には その 後 に 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 検 査 を 行 う 選 択 肢 もある あるいは 巻 末 に 示 した 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 検 査 の 実 施 施 設 に 相 談 をすることも 検 討 されたい EU 13.5% (1996-2002) (10) Italy 12.2-15.1% (1992-2005) (16) 8.4% (2002-2005) (11) 5.9% (2009) (17) UK 7.1% (2004-2006) (12) Cyprus 5.4% (2003-2006) (18) 3.3% (2005-2007) (13) Greece 9.0% (2002-2003) (19) Belgium 9.5% (2003-2006) (14) Slovenia 3.9% (2000-2004) (20) Portugal 7.78% (2003) (15) Morocco 4.2% (2009) (6) Cameroon 7.8% (2006) (81) Uganda 0% (56) Japan 5-10% (2003-2009) (27,28) S Korea 4.3% (1999-2005) (29) 3.0% (2002-2005) (30) US 19.7% (1995-1998) (21) 8.3% (1997-2001) (22) 13.2% (1999-2001) (21) 14.6% (2006) (23) NY 13.2% (1995-1998) (24) 24.1% (2003-2004) (24) Mexico 15.0% (2002-2003) (25) 2.5% (2003-2005) (26) Brazil 3% (2005) (34) Argentina 4.2% (2007) (35) 図 2 2012 年 新 たにHI/AIDSが 判 明 した 症 例 数 および 報 告 されている 薬 剤 耐 性 HI 検 出 頻 度 (%) 14% 13% 12% 11% 10% 9% 8% 7% 6% 5% 4% 3% 2% 1% 0% NRTI NNRTI 11.9% PI All 9.9% 9.3% 8.1% 8.1% 8.3% 8.0% 8.7% 5.8% 6.8% 5.3% 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 図 3 新 規 HI/AIDS 診 断 症 例 における 薬 剤 耐 性 変 異 の 検 出 頻 度 (2003-2013) 7
2 3 4 治 療 開 始 時 治 療 開 始 時 に 薬 剤 耐 性 検 査 を 実 施 する 事 は 急 性 慢 性 感 染 を 問 わ ず 治 療 薬 剤 投 与 前 の 基 本 的 な 臨 床 情 報 として 必 要 であり またこの 時 点 での 薬 剤 耐 性 獲 得 の 有 無 の 確 認 は 適 切 な 抗 HI 薬 剤 を 選 択 する ために 有 効 である [36-38] 但 し 薬 剤 耐 性 検 査 の 結 果 を 待 つために 治 療 の 開 始 を 遅 らせることは 避 けるべきである 治 療 開 始 後 十 分 な 治 療 効 果 が 認 められない 時 治 療 開 始 後 6ヶ 月 を 経 過 しても2 回 以 上 の 測 定 において 血 中 HI RNAコ ピー 数 が500 以 上 を 示 す 場 合 あるいは 治 療 中 にコピー 数 が500 未 満 に 到 達 していない 場 合 薬 剤 耐 性 ウイルスの 存 在 が 疑 われる 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 検 査 を 行 い 至 適 な 薬 剤 を 選 択 するための 指 標 にすることが 推 奨 される 治 療 中 薬 剤 耐 性 HIの 出 現 が 疑 われた 時 治 療 中 に 以 下 の 事 態 を 観 察 した 場 合 には 速 やかに 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 検 査 を 行 い 薬 剤 耐 性 変 異 の 有 無 とそのパターンを 判 定 し 効 果 の 高 い 薬 剤 を 選 択 するための 参 考 とすることが 推 奨 される 1. 血 中 HI RNAコピー 数 が 検 出 限 界 以 下 (<20コピー/mL)に 到 達 していたが 治 療 中 に 増 加 して500コピー/mL 以 上 となった 場 合 尚 血 中 HI RNAコピー 数 が500 1000コピーの 場 合 は 薬 剤 耐 性 検 査 の 成 功 率 が1000コピー 以 上 の 場 合 に 比 して 低 くなるが その 場 合 でも 耐 性 検 査 を 試 みて 耐 性 の 有 無 を 確 認 することが 推 奨 される( 図 4) ( 註 2) 図 4 血 中 HI RNA 量 が 検 出 感 度 以 上 の 時 の 対 応 の 目 安 註 2: 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 検 査 はPCRによるプロテアーゼ 逆 転 写 酵 素 およびインテグラーゼ 遺 伝 子 増 幅 産 物 の 配 列 解 析 を 基 本 とする 検 査 法 である( 図 5) このため 目 的 とする 遺 伝 子 産 物 の 増 幅 に 成 功 しないと 解 析 を 行 うことはできない DHHSのガイドライン [46] および 本 ガイドラインで 検 査 実 施 の 閾 値 として 記 載 して いる1000コピー/mLは 現 在 用 いられているHI RNA 定 量 検 査 の 実 状 と 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 検 査 を 行 う 際 の 実 用 感 度 の 目 安 を 示 すものである <1000 コピー/mLの 場 合 でも 超 遠 心 操 作 等 の 濃 縮 により 遺 伝 子 配 列 解 析 は 可 能 になることもあるが それでも 遺 伝 子 産 物 増 幅 の 成 功 率 は 低 い 反 対 に>1000コピー/mLの 場 合 で も 遺 伝 子 産 物 の 増 幅 ができず 解 析 できないこともある これはHI 本 来 の 特 性 である 遺 伝 的 多 様 性 等 によ る( 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 検 査 法 参 照 ) いずれの 場 合 も 巻 末 に 示 した 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 検 査 を 実 施 可 能 な 施 設 に 相 談 をすることも 検 討 されたい 8
2. 安 定 していた 血 中 HI RNAコピー 数 が1 log 以 上 増 加 した 場 合 : この 場 合 は 薬 剤 の 継 続 的 な 投 与 による 薬 剤 耐 性 の 獲 得 および 関 連 する 変 異 の 集 積 のみなら ず アドヒアランスが 低 下 した 事 態 も 考 えられる 事 から 患 者 の 服 薬 状 況 を 確 認 することが 必 要 である アドヒアランスに 問 題 が 認 められた 場 合 の 対 応 についてはアドヒアランスのガ イドラインを 参 照 のこと また 稀 な 事 例 として 薬 剤 耐 性 ウイルスによる 重 感 染 も 考 えられ る 血 中 HI RNAコピー 数 のモニタリングでは 時 に 一 過 性 の 上 昇 を 経 験 することがある (blip) 上 昇 が 一 過 性 である 場 合 その 次 の 採 血 機 会 に 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 検 査 が 施 行 された としてもHI 遺 伝 子 の 検 出 ができないことがある 従 って 血 中 HI RNA 量 の 上 昇 を 観 察 し た 場 合 には どの 時 点 で 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 検 査 を 行 うか 慎 重 な 判 断 が 要 求 される 専 門 家 の 意 見 を 聞 くことも 考 慮 すべきである 補 足 1: 薬 剤 耐 性 獲 得 症 例 の 減 少 近 年 のARTの 進 歩 により 薬 剤 耐 性 の 獲 得 によるウイルス 学 的 失 敗 に 陥 る 症 例 は 激 減 してい る 2009 年 に 我 々が 実 施 した 全 国 調 査 では 臨 床 的 に 問 題 となるレベルの 薬 剤 耐 性 を 獲 得 してい た 症 例 はART 患 者 の1.5% 以 下 の 頻 度 であることを 明 らかとしている [44, 45] 補 足 2: 血 中 HI RNAコピー 数 が10 2 のレベルで 持 続 して 検 出 される 場 合 十 分 な 服 薬 にも 関 わらず 血 中 HI RNAコピー 数 が 数 百 コピーのレベルで 持 続 的 に 検 出 される ものの 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 検 査 で 耐 性 変 異 が 確 認 されない 症 例 に 遭 遇 する 事 が 稀 にある その 場 合 は 通 常 の 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 検 査 法 以 外 の 方 法 で 精 査 をする 必 要 があるため 専 門 研 究 機 関 に 相 談 する ことを 推 奨 する 5 ウイルス 学 的 失 敗 以 外 の 理 由 で 薬 剤 を 変 更 する 時 副 作 用 等 ウイルス 学 的 失 敗 以 外 の 理 由 で 抗 HI 薬 を 変 更 する 場 合 も 万 が 一 変 更 後 の 治 療 でウイルス 学 的 失 敗 に 陥 った 際 に 過 去 の 耐 性 変 異 情 報 が 次 の 治 療 薬 選 択 の 指 標 になることから 変 更 前 に 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 検 査 を 実 施 することが 望 ましい この 様 な 事 例 では 血 中 HI RNAコピー 数 が 低 いために 検 査 が 困 難 な ことも 想 定 されるので 検 査 会 社 あるいは 巻 末 の 研 究 機 関 等 に 相 談 することが 望 ましい 1. 2 回 目 以 降 の 治 療 変 更 1 回 目 の 治 療 変 更 がウイルス 学 的 失 敗 であった 時 は その 時 に 獲 得 された 薬 剤 耐 性 変 異 の 有 無 の 確 認 が 強 く 推 奨 される 2. 1 回 目 の 治 療 変 更 : ウイルス 学 的 失 敗 で 治 療 を 変 更 する 訳 ではないので 薬 剤 耐 性 を 獲 得 している 可 能 性 は 低 いが minor resistance 等 が 選 択 されている 可 能 性 があるため 検 査 の 実 施 が 推 奨 される 9
6 7 治 療 の 中 断 と 再 開 時 1. 中 断 時 : 何 らかの 理 由 により 治 療 が 中 断 された 場 合 は ( 血 中 HI RNA 量 >500コピー/mL と 考 えられるので) 将 来 の 治 療 再 開 の 際 の 治 療 薬 選 択 の 指 標 として 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 検 査 を 行 うことが 推 奨 される 中 断 してから 検 査 実 施 までの 期 間 が 長 ければ 野 生 型 に 隠 れて 薬 剤 耐 性 変 異 の 有 無 が 確 認 されないことがあるため 中 断 から 早 い 時 期 (4 週 間 以 内 )の 検 査 を 強 く 推 奨 する 中 断 時 期 が 明 確 でない 場 合 も 検 査 を 行 うことが 望 ましい 2. 再 開 時 : 治 療 再 開 時 も 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 検 査 を 実 施 することが 推 奨 される しかし 現 在 の 保 険 上 の 規 定 では 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 検 査 の 頻 度 は3ヶ 月 に 一 度 までとなっていることに 留 意 する 尚 再 開 時 の 薬 剤 選 択 の 際 には 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 検 査 の 結 果 だけでなく 治 療 中 断 に 至 った 理 由 も 重 要 な 情 報 と なる HI 感 染 妊 婦 において 予 防 投 与 を 行 う 時 垂 直 感 染 予 防 を 目 的 として 母 親 に 抗 HI 薬 の 予 防 投 与 を 行 う 際 には 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 検 査 を 実 施 し 治 療 歴 と 併 せて 至 適 薬 剤 選 択 の 指 標 にすることが 推 奨 される また 予 防 投 与 歴 の ある 母 親 の 治 療 を 開 始 する 際 には 予 防 投 与 で 使 用 した 薬 剤 歴 および 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 検 査 を 実 施 し その 結 果 を 参 考 にして 治 療 薬 剤 を 選 択 することが 推 奨 される 児 への 感 染 が 確 認 された 際 は 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 検 査 を 実 施 し 母 親 の 治 療 歴 と 併 せて 至 適 な 薬 剤 選 択 の 指 標 にすることが 推 奨 される 補 足 3: 針 刺 し 事 故 など 感 染 者 血 液 に 曝 露 した 場 合 の 予 防 的 措 置 針 刺 し 事 故 などHI 感 染 血 液 への 曝 露 が 発 生 した 場 合 は 針 刺 し 事 故 に 対 するガイドラインに 準 ずる 対 応 を 基 本 とする 但 し 薬 剤 耐 性 症 例 の 血 液 に 曝 露 した 場 合 は 事 故 の 状 況 に 応 じて 個 別 に 対 応 していく この 事 例 は 検 査 の 主 目 的 が 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 検 査 被 験 者 の 診 断 治 療 ではな いことから 補 足 とした 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 検 査 に 基 づく 被 曝 後 薬 剤 予 防 投 与 薬 剤 の 選 択 が 感 染 予 防 にどれほど 有 効 であるかは 現 時 点 では 報 告 事 例 がほとんどないことから 明 確 ではない 今 後 の 事 例 の 収 集 が 肝 心 である 10
付 録 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 検 査 法 HI 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 検 査 は 体 内 で 増 殖 しているHIの 遺 伝 子 解 析 を 行 い 検 出 したアミノ 酸 変 異 のパターンをデータベースや 評 価 アルゴリズムと 照 合 して 薬 剤 耐 性 の 度 合 いを 間 接 的 に 評 価 す る 方 法 である 測 定 手 順 は まず 検 体 からのウイルス 核 酸 (RNA)の 抽 出 を 行 い RT-PCR 法 により 標 的 遺 伝 子 の 増 幅 を 行 った 後 ダイレクトシーケンスで 塩 基 配 列 を 決 定 するのが 一 般 的 である 現 在 検 査 対 象 となっているのはpol 領 域 のプロテアーゼ(PR) 逆 転 写 酵 素 (RT) 前 半 部 及 びインテグラーゼ(IN)である( 図 5) 通 常 血 中 HI RNA 量 が1000コピー/mL 以 上 であればサブタイプに 関 係 なく200 500μLの 血 漿 ( 血 清 も 可 )で 検 査 可 能 である 血 中 HI RNA 量 が1000コピー/mLより 低 値 の 場 合 でも 検 査 は 可 能 ではあるが 成 功 率 は 低 くなる また 超 遠 心 操 作 等 の 濃 縮 により 検 査 が 可 能 になることもあるが その 場 合 1 1.5mLの 血 漿 ( 血 清 )が 必 要 となる 尚 PCR 法 の 限 界 そしてHI 本 来 の 特 性 である 遺 伝 的 多 様 性 の 理 由 により 血 中 HI RNA 量 の 高 低 に 関 係 な くプライマーのミスマッチのため 遺 伝 子 増 幅 が 出 来 ないことがある 次 に 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 検 査 により 検 出 されたアミノ 酸 変 異 がどの 抗 HI 薬 に 対 し 耐 性 を 示 すの かを 判 定 する 必 要 がある 様 々な 臨 床 試 験 や in vitro 試 験 によりそれぞれの 抗 HI 薬 とそれによ り 誘 導 されるアミノ 酸 変 異 のパターンが 報 告 されている その 報 告 には 大 別 すると 以 下 の3 種 類 がある a) 抗 HI 薬 とそれにより 誘 導 される 薬 剤 耐 性 関 連 アミノ 酸 変 異 を 示 したもの b) 臨 床 試 験 により 確 認 された 抗 HI 薬 で 誘 導 される 薬 剤 耐 性 アミノ 酸 変 異 と 耐 性 度 を 示 したもの c) 独 自 のアルゴリズムにより 検 出 された 薬 剤 耐 性 アミノ 酸 変 異 を 総 合 的 に 評 価 し 耐 性 度 を 示 し たもの vif tat nef 5 LTR gag pol rev vpu env 3 LTR PR RT RNase IN vpr C23 図 5 HI-1 遺 伝 子 と 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 検 査 と 指 向 性 検 査 の 解 析 領 域 11
薬 剤 耐 性 関 連 アミノ 酸 変 異 リストと 参 考 事 項 ( 表 1) 各 薬 剤 とそれに 対 する 薬 剤 耐 性 変 異 をまとめた 薬 剤 耐 性 変 異 リストがInternational Antiviral Society-USAよりほぼ 毎 年 更 新 報 告 されている [47a] 但 し この 表 では 耐 性 レベルの 評 価 は 考 慮 されていないことに 留 意 することが 必 要 である codon No. 41 62 65 67 69 70 74 75 77 90 98 100 101 103 106 108 115 116 138 151 179 181 184 188 190 210 215 219 221 225 227 230 A.A in wild type M A K D T K L F R/E/N R/E/N R/E/N R/E/N E codon No. 41 62 65 67 69 70 74 75 77 90 98 100 101 103 106 108 115 116 138 151 179 181 184 188 190 210 215 219 221 225 227 230 A.A in wild type M A K D T K L F A A L K K Y F E Q Y M Y G L T K C /I /I F codon No. 41 62 65 67 69 70 74 75 77 90 98 100 101 103 106 108 115 116 138 151 179 181 184 188 190 210 215 219 221 225 227 230 A.A in wild type M A K D T K L F A L K K Y F E Q Y M Y G L T K C L N R W Y/FQ/E L R/E/N N R W Y/F Q/E L N R W Y/F QE L ins R W Y/F Q/E R/E/N I L Y M I G L K K Y F E Q Y M Y G L T K C P I P N/S M I C/I L S/A H I P N/S A/M I C/I C/L/H A I E/H/P I A/G/K/Q D/F/T C/I/ S/A I E/P A/G/K/Q/R L C/I/ L Y codon No. 10 11 16 20 24 30 32 33 34 36 43 46 47 48 50 53 54 58 60 62 63 64 69 71 73 74 76 77 82 83 84 85 88 89 90 93 A.A in wild type L G K L D L E M K M I G I F I Q D I L I H A G T L N I I N L L I I/F//C E R/M/I/T/ I I I/F/ Q I/L/ I/L L L/Y L//M/T/A E L/M/ /I/T/L C/S/T/A A/T/F/I S M L/M I I F M/L P codon No. 10 11 16 20 24 30 32 33 34 36 43 46 47 48 50 53 54 58 60 62 63 64 69 71 73 74 76 77 82 83 84 85 88 89 90 93 A.A in wild type L G K L D L E M K M I G I F I Q D I L I I/R/ I /L /T S I/R/ M/R I I I I/L /T S/A F/I N I I/L /T F/I/R/ I I/L L//M S F/I/R/ M/R I I F I/L /A L /L/A/M/T/S P /T S F I/L/ T L A/M/ E K/R P H A G T L N I I I A/F/T/S I A/F/T I A/F/S/T A/F/S/T A/F/T/S L/T D D/S P P I/M/ F F F C M M M M M M M M L L L I/L N L L I codon No. 66 74 92 97 121 138 140 143 147 148 155 A.A in wild type T L E T F E G Y S Q N M Q A Y A/K A/S R/H/C H/K/R H I/A/K Q/C A Y G R/H/K H Y A/K S/A H codon No. 36 37 38 39 40 42 43 A.A in wild type G I Q Q N N D/S A/M/E R H T D 表 1 抗 HI-1 薬 剤 と 誘 導 される 耐 性 変 異 のまとめ (2013.Mar 版 IAS-USAを 元 にした) 12
し 耐 性 変 異 のレベルについては 以 下 一 般 に 公 開 され 使 用 が 可 能 なアルゴリズムを 参 照 された 1. スタンフォード 薬 剤 耐 性 データベース(http://hivdb.stanford.edu/) 2. The Agence Nationale de Recherche sur le SIDA (ANRS) 薬 剤 耐 性 評 価 (http://www.hivfrenchresistance.org/table.html) 3. RegaDB(https://rega.kuleuven.be/cev/regadb)ベルギーのRega Institute KU Leuvenの 研 究 グループが 開 発 したソフト 4. 薬 剤 耐 性 HIインフォメーションセンター(http://www.hiv-resistance.jp) 耐 性 変 異 の 読 み 方 スタンフォード 薬 剤 耐 性 データベースの 評 価 は 薬 剤 耐 性 に 寄 与 する 度 合 いによって 変 異 毎 に 点 数 が 決 められており これを 合 計 することによる 総 合 点 数 の 大 小 で 耐 性 レベルを 判 定 する(スコ アリング) これに 対 して ANRSとREGAのものは 耐 性 変 異 の 組 み 合 わせのパターンに 基 づき 耐 性 を 推 定 する 尚 使 用 するアスゴリズムによって 耐 性 レベルの 結 果 は 変 わることがあるの で 臨 床 経 過 と 合 わせての 判 断 が 重 要 である 薬 剤 耐 性 インフォメーションセンターは 推 定 アル ゴリズムではなく 耐 性 変 異 既 報 論 文 とそれぞれの 論 文 で 報 告 された 耐 性 レベルが 検 索 できるので 参 考 にされたい 使 用 する 評 価 方 法 により 同 じアミノ 酸 配 列 であっても 異 なる 結 果 が 導 き 出 されることがある 今 までに 幾 つかの 研 究 グループがアルゴリズム 間 の 違 いを 解 析 し 報 告 をしている Revela 等 は4 つのアルゴリズム(ANRS, Stanford, Rega and Bayer)を 用 いて 同 じアミノ 酸 配 列 の 評 価 を 行 った [47b] その 結 果 評 価 が4つのアルゴリズム 全 てで 一 致 したものは66.4% 結 果 が 多 少 乖 離 したもの( 感 受 性 が 軽 度 耐 性 軽 度 耐 性 が 耐 性 )は29.2%であった つまり95%はどの 方 法 を 用 いても 概 ね 一 致 した 評 価 が 得 られたことになる その 一 方 で5%については 全 く 異 なる 評 価 結 果 ( 感 受 性 が 耐 性 )が 得 られており 更 なる 解 析 プログラムの 精 度 の 向 上 が 必 要 と 思 われる 現 在 のところいずれの 評 価 アルゴリズムもサブタイプBを 主 に 作 られており サブタイプの 違 いが 評 価 の 結 果 を 左 右 することが 指 摘 されている [47c] 我 が 国 ではサブタイプBに 次 いでCRF01_AE 症 例 が 多 いことから 今 後 CRF01_AEの 評 価 方 法 について 取 り 組 んでいくことが 必 要 と 思 われ る 13
指 向 性 検 査 Geno2pheno[coreceptor] 1. Trofile から 遺 伝 子 型 による 判 定 へ マラビロクの 使 用 にあたっては 指 向 性 検 査 を 行 いCCR5 指 向 性 (R5)ウイルスの 感 染 で あることを 確 認 する 必 要 がある これまで 指 向 性 検 査 として 米 国 モノグラムサイエンス 社 [48] が Trofile というフェノタイプ 試 験 を 行 ってきたが Beerenwinkel 等 は 遺 伝 子 型 と 表 現 型 が 一 致 した1100 例 のデータに 基 づき 遺 伝 子 型 からX4 指 向 性 の 確 率 を 評 価 する Geno2pheno[coreceptor]( 以 下 G2P)を 構 築 した(http://coreceptor.bioinf.mpiinf.mpg.de/)( 図 6) このサイトでは HIのgp120 の3 領 域 を 含 む 塩 基 配 列 を 入 力 する と 自 動 的 にCXCR4 指 向 性 (X4)が 誤 ってCCR5 指 向 性 と 判 定 される 確 率 をFalse Positive Rate(FPR)として 表 示 する また 指 定 したFPR cut offに 従 いCCR5 阻 害 剤 が 有 効 かどうか ( 結 果 例 ; 図 7a b)の 結 果 を 表 示 する 図 6 Geno2pheno[coreceptor]サイトトップページ 及 びデータ 入 力 画 面 図 7a R5 指 向 性 14
図 7b X4 指 向 性 2. Cut-off 値 Cut offに 関 してMOTIATE [49] Study1029 [50] [51] あるいはMERIT studyの 症 例 再 解 析 では5.75% European guidelinesでは10% [52] など 複 数 の 数 値 が 提 案 されているが 臨 床 的 なデータに 基 づく 根 拠 があるのは 現 時 点 ではMOTIATE/1029 再 解 析 研 究 の5.75%しか ない 尚 この 再 解 析 研 究 では2 5.75%の 症 例 群 も5.75% 以 上 の 症 例 群 と 互 角 の 臨 床 成 績 を 呈 しており2 5.75%の 範 囲 でもマラビロクの 使 用 が 考 慮 に 値 すると 思 われる しかしなが ら2% 以 下 の 症 例 の 臨 床 成 績 はTrofileでX4と 判 定 されたものと 一 致 しており マラビロク 使 用 には 一 考 が 必 要 であろう 一 方 European guidelinesの10%という 閾 値 に 関 しては 原 文 に も Although a G2P cutoff (false-positive rate) of 5.75% was a good predictor of a sustained response in retrospective analyses of clinical trial data, the panel has concerns for direct translation of these data into routine clinical practice and prefers to advise a more conservative higher false-positive rate cutoff. とあるように 科 学 的 臨 床 的 な 根 拠 はなく あくまでも5.75%という 数 値 を 基 点 に より 安 全 な 数 値 を 選 んだに 過 ぎない また FPRの 数 値 の 評 価 は 感 染 初 期 と 病 気 が 進 行 し た 状 況 では 異 なる 可 能 性 があり さらには 血 清 中 のHI RNAで 検 査 した 場 合 と 末 梢 血 単 核 球 から 抽 出 されたproviral DNAで 検 査 した 場 合 とでも 評 価 が 変 わってくる 可 能 性 がある いずれ にせよ FPRと 治 療 効 果 の 関 連 を 示 す 臨 床 情 報 が 不 足 している 現 状 ではこれ 以 上 の 議 論 は 困 難 であり 本 ガイドラインではFPRの 判 定 を 図 8のように 提 案 する 15
図 8 指 向 性 検 査 の 判 定 に 用 いられるcut-off 値 のまとめ 3. サブタイプによる 判 定 基 準 の 違 いについて 本 邦 ではサブタイプBに 次 いでCRF01_AEによる 感 染 が 多 いが CRF01_AEにおいてG2P の 判 定 が 適 用 できるか 結 論 が 出 ていない Los Alamos HI Sequence Databaseに 登 録 され た3 配 列 および 我 々が 検 査 した 範 囲 ではCRF01_AEはG2PでX4 指 向 性 と 判 定 される 割 合 がサ ブタイプBよりも 高 いことがわかっている CRF01_AE 症 例 ではGeno2pheno-C_NGS- Sangerの 使 用 を 推 奨 する 4. Geno2pheno 以 外 の 判 定 アルゴリズム 遺 伝 子 型 により 指 向 性 を 推 定 する 方 法 としては G2P 以 外 にも 数 種 類 が 知 られており ウェ ブサイトから 自 由 に 利 用 することができる Fortinbras PSSM (http://fortinbras.us/cgibin/fssm/fssm.pl)では Jensen 等 が 構 築 したPSSM(position-specific scoring matrices) [53, 54] [55] とPoveda 等 によるその 改 良 法 が 利 用 可 能 である PSSMはMOTIATE においてG2Pと 並 んで 指 向 性 評 価 に 用 いられた その 他 Wetcat(http://genomiac2. ucsd.edu:8080/wetcat/v3.html)では C4.5 C4.5with positions 8 to 12 only PART SM Charge Ruleの 各 ソフトが 利 用 可 能 であるが [56] 最 近 の 臨 床 研 究 ではほとんど 利 用 されていない これらの 指 向 性 判 定 アルゴリズムの 比 較 評 価 に 関 する 研 究 が20 08 年 に 報 告 されている 16
5. 指 向 性 検 査 のタイミングと 検 体 ( 図 9) 指 向 性 検 査 は 以 下 のタイミングで 施 行 することが 推 奨 される 1) 初 回 治 療 もしくはサルベージ 治 療 としてCCR5 阻 害 剤 の 使 用 を 考 慮 する 時 2) CCR5 阻 害 剤 の 使 用 で 十 分 な 抑 制 が 認 められない 時 3) 経 過 が 良 好 であってもCCR5 阻 害 剤 を 含 む 治 療 に 切 り 替 える 場 合 指 向 性 遺 伝 子 検 査 は 血 中 HI RNA 末 梢 血 単 核 球 中 のHI DNAいずれからも 実 施 をすること は 可 能 であるが 血 中 HI RNAからの 解 析 は 血 中 HI RNAコピー 数 に 大 きく 依 存 し 一 般 に 血 中 HI RNAが<1000コピー/mLの 場 合 血 中 HI RNAからの 解 析 成 功 率 は 大 きく 下 がる 一 方 HI DNAはLが 低 くとも 解 析 に 成 功 する 確 率 が 高 い このことから 本 ガイドラインでは 血 中 HI RNA 量 が1000コピー/mL 以 上 の 場 合 はRNAからの 検 査 を 1000コピー/mLを 下 回 る 場 合 はDNAからの 解 析 を 推 奨 する( 図 10) 尚 長 期 間 に 渡 りLが 検 出 限 界 以 下 を 維 持 しているような 経 過 が 良 好 な 症 例 ではHI DNAか らの 検 査 の 場 合 でもHIの 遺 伝 子 増 幅 がうまくいかず 解 析 できない 場 合 があるため 検 査 会 社 あ るいは 巻 末 の 研 究 機 関 等 に 相 談 されたい 図 9 指 向 性 遺 伝 子 検 査 を 行 うタイミング 図 10 指 向 性 遺 伝 子 検 査 実 施 の 際 に 用 いる 検 体 鋳 型 17
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HI 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 検 査 に 関 する 問 い 合 わせ 先 札 幌 北 海 道 大 学 大 学 院 保 健 科 学 研 究 院 病 態 解 析 学 011-706-3315 吉 田 繁 仙 台 独 立 行 政 法 人 国 立 病 院 機 構 仙 台 医 療 センター 022-293-1111 伊 藤 俊 広 新 潟 新 潟 大 学 医 歯 学 総 合 病 院 感 染 管 理 部 025-227-0726 田 邊 嘉 也 さいたま 埼 玉 県 衛 生 研 究 所 ウイルス 担 当 048-853-5034 内 田 和 江 東 京 東 京 都 健 康 安 全 研 究 センター 微 生 物 部 03-3363-3231 貞 升 健 志 独 立 行 政 法 人 国 立 国 際 医 療 研 究 センター エイズ 治 療 研 究 開 発 センター 03-3201-7181 潟 永 博 之 茅 ヶ 崎 神 奈 川 県 衛 生 研 究 所 微 生 物 部 0467-83-4400 近 藤 真 規 子 横 浜 横 浜 市 立 大 学 大 学 院 医 学 研 究 科 病 態 免 疫 制 御 内 科 学 045-787-2628 上 田 敦 久 名 古 屋 独 立 行 政 法 人 国 立 病 院 機 構 名 古 屋 医 療 センター 052-951-1111 岩 谷 靖 雅 大 阪 独 立 行 政 法 人 国 立 病 院 機 構 大 阪 医 療 センター 06-6942-1331 白 阪 琢 磨 大 阪 府 立 公 衆 衛 生 研 究 所 ウイルス 課 06-6972-1321 森 治 代 福 岡 独 立 行 政 法 人 国 立 病 院 機 構 九 州 医 療 センター 092-852-0700 南 留 美 沖 縄 琉 球 大 学 大 学 院 感 染 症 呼 吸 器 消 化 器 内 科 学 098-895-1144 健 山 正 男 20
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