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ClinicalTrials.govに 登 録 された 臨 床 試 験 の 分 析 ClinicalTrials.govに 登 録 された 臨 床 試 験 の 分 析 Analysis of clinical trials registered in ClinicalTrials.gov 1 中 村 文 胤 NAKAMURA Ayatsugu 1 1 日 本 新 薬 株 式 会 社 知 的 財 産 部 ( 601-8550 京 都 府 京 都 市 南 区 吉 祥 院 西 ノ 庄 門 口 町 14) 1 Intellectual Property Department, Nippon Shinyaku Co., Ltd. (14 Nishinosho-Monguchi-cho Kisshoin Minami-ku Kyoto-shi, Kyoto 601-8550) 原 稿 受 理 (2009-09-10) ( 情 報 管 理 52(8), 475-486) 著 者 抄 録 近 年, 世 界 的 に 臨 床 試 験 情 報 の 登 録 公 開 が 求 められている 代 表 的 な 臨 床 試 験 登 録 公 開 サイトであるClinicalTrials. g o vを 対 象 に, 登 録 数 の 推 移, 実 施 機 関, 実 施 国, 対 象 疾 患, 試 験 のフェーズについて 調 査, 分 析 を 行 った さらに, その 中 から 被 験 者 登 録 が 終 了 した 試 験 (Closed Studies)に 限 定 し,リファレンス 情 報 の 収 録 率 およびPubMedへのリン ク 状 況 を 調 査 した その 結 果,2005 年 を 境 に, 私 企 業 および 大 学 等 を 実 施 機 関 に 含 む 試 験 の 登 録 が 著 しく 増 加 してい ること,フェーズ 情 報 が 収 録 されていない 試 験 が3 分 の1を 占 めること, 登 録 された 試 験 の3 分 の2 以 上 が 欧 米 で 実 施 さ れた 試 験 であることがわかった また,Closed Studiesでは, 約 2 割 にリファレンス 情 報 が 収 録 されていること,リファ レンス 情 報 を 持 つ 試 験 では,90% 以 上 がPubMedへのリンクを 併 せて 収 録 していることがわかった キーワード ClinicalTrials.gov,データ 分 析,XML,Perl 言 語, 文 献 情 報,PubMed 1. はじめに 1990 年 代 から, 後 付 け 統 計 解 析, 出 版 バイアス といった 臨 床 試 験 の 不 透 明 性 を 解 消 すべきである との 議 論 が 広 がりはじめた ヘルシンキ 宣 言 に 臨 床 研 究 におけるネガティブ 結 果 も 含 めた 結 果 の 公 表 義 務 が2000 年 の 改 訂 において 追 加 され,さらに, 2004 年 には 国 際 医 学 雑 誌 編 集 者 会 議 (International Committee of Medical Journal Editors: lcmje)が, 被 験 者 のエントリー 開 始 前 に 公 的 な 臨 床 試 験 公 表 デー タベースヘの 登 録 を 行 っていない 研 究 については, Lancet 等 ICMJEに 加 盟 している 医 学 雑 誌 への 掲 載 を 認 めないという 声 明 を 発 表 した これらの 動 きを 受 けて,いくつかの 国 において 独 自 に 臨 床 試 験 登 録 サ イトが 開 設 された その 後,2005 年 のW H O 総 会 決 議 を 受 け,W H Oの 主 導 のもとで 各 国 の 登 録 機 関 と のネットワークが 構 築 され,W H Oが 定 めた 基 準 を 満 たす 治 験 臨 床 研 究 を 登 録 公 開 する 機 関 として 475

JOHO KANRI 2009 vol.52 no.8 Jour nal of Information Processing and Management November http://johokanri.jp/ WHO Primary Registryの 認 定 が 開 始 された 現 在, 全 世 界 で9か 国 にWHO Primary Registryが 認 められてい る( 表 1) 一 方, 米 国 では,1997 年 11 月 に 施 行 されたFDA 近 代 化 法 (F D A M A)により, 重 篤 または 生 命 を 脅 か す 疾 患 を 適 応 症 として 行 われる 臨 床 試 験 の 登 録 が 義 務 付 けられた これに 対 応 するため, 国 立 医 学 図 書 館 (National Library of Medicine)によって2000 年 2 月 に, 臨 床 試 験 登 録 サイトとしてClinicalTrials.govが 開 設 された 1) その 後,F D Aに 医 薬 品 を 申 請 するため には,その 臨 床 試 験 をClinicalTrials.govへ 事 前 登 録 す ることが 義 務 化 され,2009 年 8 月 現 在, 米 国 内 外 (172 か 国 )で 実 施 された 試 験 76,000 件 以 上 が 登 録 されて おり, 世 界 最 大 級 の 臨 床 試 験 登 録 サイトを 構 成 して いる 臨 床 試 験 の 実 施 内 容 や 詳 細 な 試 験 結 果 は, 創 薬 の 基 礎 的 段 階 から 開 発 治 験 に 至 るすべての 段 階 で 極 め て 重 要 な 情 報 であり, 詳 細 なデータの 入 手 が 求 めら れる 情 報 の 一 つである そこで, 臨 床 試 験 登 録 およ び 結 果 公 開 の 状 況 を 把 握 する 目 的 で, 登 録 試 験 件 数 だけでなく, 各 試 験 の 内 容, 結 果 の 情 報 が 最 も 充 実 していると 考 えられるClinicalTrials.govを 対 象 に, 試 験 内 容 および 試 験 結 果 情 報 の 開 示 について 分 析 を 行 っ た 表 1 WHO Primary Registry 表 2 Download Select Study Fieldsでダウンロード 可 能 な18 項 目 2. 分 析 方 法 2.1 データの 入 手 ClinicalTrials.govに 収 録 されているデータはすべて 無 料 でダウンロードでき,Title, URL 等 の 書 誌 的 事 項 以 外 の 実 質 的 な 試 験 内 容 をダウンロードする 方 法 が 2 種 類 用 意 されている ClinicalTrials.govのリスト 画 面 で 表 示 させることができる18 項 目 ( 表 2)を,テキ スト,CSV,XMLの 形 式 でダウンロードする 方 法 と, FULL TEXT Viewerなどの 詳 細 画 面 で 表 示 される 全 項 目 をXML 形 式 でダウンロードする 方 法 があり,ダウ ンロードオプションで 選 択 できる 2.2 データの 加 工 C S V 等 によりダウンロードしたデータは,そのま ま 表 計 算 ソフトを 用 いて 分 析 等 を 行 うことができる が, 入 手 できるデータは 上 述 の18 項 目 に 限 定 され る そのため, 試 験 内 容 の 全 項 目 2) を 調 査 するため には,XML 形 式 としてダウンロードしたデータを 利 用 する 必 要 がある( 図 1) XML(Extensible Markup Language)は,1998 年 に W3Cにより 勧 告 された 言 語 で, 仕 様 が 簡 単 であるた め,インターネット 上 でさまざまなデータを 扱 う 場 476

ClinicalTrials.govに 登 録 された 臨 床 試 験 の 分 析 図 2 データの 処 理 加 工 図 1 データのダウンロード 合 に 広 く 使 用 される 言 語 である 適 当 なXMLスキー マを 作 成 すれば, 簡 易 データベースとしても 使 用 で きる また 表 計 算 ソフトの 一 部 には,XMLデータを そのまま 読 み 込 み, 表 形 式 として 出 力 することがで きる 機 能 を 持 つものもある しかし, 大 量 のデータ を 統 計 処 理 する 場 合 などでは 取 り 扱 うデータ 量 が 増 加 することや,XMLスキーマの 作 成 に 習 熟 する 必 要 があるなど, 簡 便 性 に 欠 けるきらいがある そこで 今 回 の 分 析 では,XMLデータから 任 意 のフィールド のみを 切 り 出 し, 処 理 すべきデータ 量 を 減 らすこと, およびX M LデータをC S V 形 式 のデータに 変 換 し 簡 便 な 分 析 を 行 うことを 考 え,P e r l 言 語 を 利 用 してダウ ンロードデータの 加 工 を 行 うこととした Perl(パール,Practical Extraction and Report Language)はラリー ウォールによって 作 られたイ ンタプリタ 方 式 のプログラミング 言 語 およびその 処 理 系 であり,Webページの 掲 示 板 やチャットなどの C G Iやシステム 管 理,テキスト 処 理 などのプログラ ム 作 成 に 広 く 用 いられている P e r lは, 強 力 な 文 字 列 演 算 機 能 に 加 えて, 拡 張 された 正 規 表 現 構 文 をサ ポートしており, 組 み 込 みの 連 想 配 列 (ハッシュ) を 用 いることで, 簡 単 なスクリプトを 作 成 するだけ で, 大 量 のテキスト 中 に 含 まれる 特 定 の 文 字 列 に 対 して, 切 り 出 し 処 理, 統 計 処 理 を 簡 便 に 行 うことが できる Perlはフリーソフトウェアであり,アーティ スティック ライセンスおよびG P Lのもとで 配 布 さ れており,どちらかのライセンスを 選 択 して 誰 でも 利 用 することができ,UNIXやWindowsなどの 多 種 の プラットフォーム 上 で 動 作 する 3) データ 処 理 の 流 れを 図 に 示 した( 図 2) 本 検 討 に 際 しては,X M L 文 書 中 のタグを 目 印 に フィールドごとにデータを 切 り 出 し,ハッシュや 配 列 へ 取 り 込 むスクリプトを 作 成 した まず, 各 試 験 のXMLデータからNCT 番 号 を 切 り 出 し,NCTIDと 名 前 を 付 けた 配 列 に 保 存 した( 図 3-1) 次 に,このN C T I Dをハッシュキーとする 連 想 配 列 を 各 フィールドについて 作 成 して, 各 々の 内 容 を 取 り 込 んだ これにより 変 数 $NCTIDをインデックスに 使 い, 取 り 込 んだ 任 意 のフィールドを 関 連 づけて 取 り 扱 うことができる 後 述 するPUBMED-IDSフィール ドを 取 り 込 むためのスクリプトを 図 3-2に 示 した 477

JOHO KANRI 2009 vol.52 no.8 Jour nal of Information Processing and Management November http://johokanri.jp/ が 順 次 出 力 される 取 り 込 んだフィールドのうち print NEWFILE $key に 続 く 部 分 に, 分 析 に 必 要 な フィールドの 連 想 配 列 ($SOCRCE{$key}など)を 任 意 に 選 択 して 記 載 することで, 対 象 を 限 定 したC S V ファイルを 作 成 することができる 3. 分 析 結 果 図 3 スクリプト 例 抽 出 したいフィールドのXMLタグがわかれば,スク リプト1 行 目 の<PMID> 部 分 を,そのXMLタグに 変 更 することで 任 意 のフィールドを 取 り 込 むことがで きる あわせてスクリプト 中 に 適 当 なカウンタ 変 数 をお き, 取 り 込 み 処 理 と 同 時 に 特 定 フィールドにデータ を 持 つ 試 験 の 件 数 をカウントした また,フィール ドによっては, 同 一 のフィールド 中 に 重 複 するデー タが 収 録 される 場 合 がある 例 えば 実 施 国 フィール ドでは, 米 国 内 の 複 数 の 地 域 で 試 験 が 行 われるよう な 場 合, 国 としては1か 国 に 当 たるが, 上 記 の 処 理 方 法 では, 実 施 地 域 の 数 だけU S Aが 重 複 して 切 り 出 される そこで,データの 重 複 処 理 を 行 うルーチン を 作 成 しユニークなデータのみが 分 析 対 象 となるよ うにした すべてのXMLファイルの 取 り 込 み 処 理 を 行 ったの ち, 取 り 扱 いの 容 易 なC S V 形 式 としてファイル 出 力 した 図 3-3にCSV 形 式 に 出 力 するためのスクリプト を 示 した 変 数 $Keyには, 配 列 @NCTIDから 呼 び 出 されたNCT 番 号 が 順 次 入 力 され,そのNCT 番 号 をキー として, 対 応 する 連 想 配 列 から 各 フィールドデータ 3.1 分 析 対 象 2009 年 8 月 6 日 に 登 録 さ れ て い た76,802 件 を 分 析 対 象 とした そのうち 被 験 者 登 録 を 終 了 した 研 究 (Closed Studies)が47,558 件, 被 験 者 募 集 中 の 研 究 (Open Studies)は29,244 件 であった また, ClinicalTrials.govに 詳 細 な 試 験 結 果 が 収 録 されている 試 験 (Studies With Results)が537 件, 詳 細 な 試 験 結 果 が 未 登 録 の 試 験 (Studies Without Results)が 76,265 件 であった 3.2 概 要 3.2.1 登 録 年 まず 全 体 を 俯 瞰 した 登 録 件 数 の 年 次 推 移 をみる と, 登 録 が 開 始 された1999 年 には,それ 以 前 に 既 に 開 始 されていた 試 験 を 含 め3,640 件 が 登 録 されて いた 2000 年 から2004 年 までは, 年 間 1,300 件 から 2,000 件 を 超 えない 程 度 で 推 移 した 後,2005 年 を 境 に 登 録 件 数 は 前 年 の6 倍 近 い12,996 件 へと 一 挙 に 増 加 している 2005 年 以 降 も 毎 年 10,000 件 を 超 える 試 験 の 登 録 が 継 続 している( 図 4) 図 4 登 録 年 別 件 数 478

ClinicalTrials.govに 登 録 された 臨 床 試 験 の 分 析 な お, 最 も 古 く に 開 始 さ れ た 試 験 は,1948 年 に 開 始 されたフラミンガム 心 臓 研 究 (F r a m i n g h a m Heart Study(NCT00005121))であった フラミン ガム 心 臓 研 究 とは, 米 国 国 立 心 肺 血 液 研 究 所 (National Heart, Lung, and Blood Institute)が1948 年 に 開 始 した 研 究 で, 米 国 マサチューセッツ 州 ミドルセックス 郡 の 人 口 66,000の 町 フラミンガムにおいて 多 世 代 にわ たり 同 一 集 団 およびその 子 孫 の 健 康 状 態 の 推 移 を 継 続 的 に 調 査 し 続 けるという 遠 大 な 研 究 プロジェクト である 1971 年 に 第 2 世 代,2002 年 には 第 3 世 代 が 参 加 している 生 活 習 慣 や 血 縁 関 係 など 医 学 研 究 に 必 要 なデータをそろえることができ, 危 険 因 子 とい う 概 念 を 生 み 出 すなど 世 界 の 臨 床 に 大 きな 影 響 を 与 え 続 けている 4) 試 験 であっても 記 載 された 機 関 ごとに, 各 々を 別 々 にカウントしている 実 施 機 関 別 に 単 独 実 施 の 割 合 をみると,I n d u s t r y が 実 施 する 試 験 の4 分 の3を 単 独 で 行 っているのに 対 して,NIH,Fed U.S.,Otherでは 約 半 分 の 試 験 を 他 の 機 関 と 共 同 実 施 している( 図 6) 2005 年 以 降 の 著 しい 登 録 件 数 の 増 加 について, 実 施 機 関 別 の 年 代 推 移 を 作 成 し, 特 定 の 機 関 からの 登 録 の 増 加 によるものかどうか 検 討 した( 図 7) 2004 年 以 前 では,NIHの 登 録 件 数 が 最 も 多 い 一 方, 2005 年 以 降 ではNIH,Fed U.S.からの 登 録 件 数 に 大 き な 変 化 はなく,Industryと 大 学 等 を 含 むOtherからの 登 録 が 著 しく 増 加 していることがわかった 年 代 ごとに 機 関 別 の 登 録 件 数 の 比 率 をみると, 2002 年 からI n d u s t r yの 割 合 が 増 加 し, 遅 れて2005 3.2.2 実 施 機 関 実 施 機 関 についてみると,O t h e r(u n i v e r s i t y / Organization)( 大 学 を 含 むその 他 の 機 関 )が39,332 年 からOtherの 割 合 が 増 加 している 一 方,NIHは 登 録 試 験 件 数 としては 大 きく 変 化 していないにもか かわらず,2004 年 を 境 にして 全 体 の 中 での 割 合 を 件 と 最 も 多 く,N I H( 米 国 国 立 衛 生 研 究 所 ),F e d U.S.(NIHを 除 く 他 の 米 国 政 府 機 関 )を 加 えると, 非 産 業 の 機 関 が 実 施 に 参 加 する 試 験 が 全 体 の3 分 の2 を 占 めている( 図 5) なおNIHとIndustry( 私 的 企 業 等 ) の 共 同 実 施 のように 複 数 の 機 関 により 実 施 された 試 験 では, 両 方 の 機 関 が 実 施 機 関 として 登 録 されてい る 今 回 の 分 析 では, 共 同 実 施 の 場 合 には, 一 つの 図 6 単 独 実 施 の 割 合 図 5 実 施 機 関 割 合 図 7 機 関 別 の 登 録 数 推 移 479

JOHO KANRI 2009 vol.52 no.8 Jour nal of Information Processing and Management November http://johokanri.jp/ 大 きく 下 げている( 図 8) 2005 年 以 降 に 見 られる Industryからの 登 録 件 数 の 増 加 は,2004 年 のパロキ セチンをめぐる 一 連 の 訴 訟 に 対 して, 承 認 された 製 品 についての 結 果 を 自 主 的 にもれなく 公 表 すると いった 企 業 の 動 きに 呼 応 したものと 考 えられる 5) 3.2.3 フェーズ 図 8 機 関 別 登 録 件 数 の 年 別 比 率 次 に 登 録 された 試 験 のフェーズについて 分 析 し た 全 体 の3 分 の1の 試 験 にフェーズ 情 報 が 収 録 され ていなかった フェーズ 情 報 が 収 録 されていない 試 験 には, 前 述 のFramingham Heart Studyが 含 まれてい る このような 治 験 を 目 的 としていない 疫 学 的 研 究 には,もともとフェーズ 情 報 が 入 力 されない 不 明 として 分 類 した 試 験 には 同 様 な 試 験 も 含 まれて いるものと 考 えられる 不 明 を 除 くフェーズ 情 報 を 持 つ 試 験 では,フェーズ1およびフェーズ4 試 験 が 各 々 15% 程 度 であり,フェーズ2とフェーズ3を 含 む 試 験 を 合 わせると70% 程 度 を 占 める( 図 9) 各 々のフェーズについて 実 施 機 関 との 関 係 をみ た I n d u s t r y 以 外 の 機 関 では 不 明 の 割 合 が 最 も 高 い 一 方,Industryでは 他 の 機 関 に 比 較 して,フェー ズ3 試 験 の 割 合 が 高 く, 不 明 の 割 合 は 低 い N I H はフェーズ3,フェーズ4 試 験 の 割 合 が 他 の 機 関 に 比 較 して 低 い,という 傾 向 が 見 られた 件 数 とし て 最 も 多 いO t h e rが 実 施 する 不 明 に 分 類 される 16,408 件 の 試 験 は,10,000 人 以 上 の 登 録 者 (Enroll) 試 験 が116 件,1,000 人 以 上 が890 件 と, 他 の 機 関 が 実 施 する 試 験 と 比 較 して 大 規 模 な 試 験 が 多 く 含 まれ るという 特 徴 が 見 られた( 図 10) 3.2.4 疾 患 名 疾 患 カテゴリー 各 試 験 には 登 録 者 により 試 験 の 対 象 疾 患 が 入 力 さ れている 各 試 験 に 入 力 された 疾 患 名 は 統 制 され ておらず, 疾 患 名 称 の 総 数 は2,687 名 称 であった ClinicalTrials.govでは 個 々の 疾 患 名 に 対 して22のカテ ゴリーを 設 け, 疾 患 カテゴリー 別 に 検 索 することが できる しかしながら, 一 つの 疾 患 名 が 単 一 の 疾 患 カテゴリーに 分 類 されているわけではなく, 例 えば, AIDS-Related Opportunistic Infections(エイズによる 日 和 見 感 染 症 )は,Bacterial and Fungal Diseases( 細 菌 性 および 真 菌 性 疾 患 ),Parasitic Diseases( 寄 生 虫 症 ), 図 9 フェーズ 別 割 合 図 10 機 関 別 の 試 験 フェーズ 件 数 480

ClinicalTrials.govに 登 録 された 臨 床 試 験 の 分 析 図 11 疾 患 カテゴリー 別 の 件 数 図 12 疾 患 名 等 別 件 数 ( 上 位 15) Viral Diseases(ウイルス 性 疾 患 ),Immune System 試 験 の 影 響 によるものと 考 えられる Diseases( 免 疫 系 疾 患 )の 複 数 のカテゴリーに 含 ま れている また, 一 つの 試 験 に 複 数 の 疾 患 名 が 収 録 されているため, 疾 患 カテゴリーからカウントした 件 数 は 総 登 録 件 数 より 大 きくなっている 分 析 の 結 果 からは 癌 関 連 のカテゴリーが 圧 倒 的 に 多 く 登 録 さ れていることがわかる 上 述 のような 方 法 でカウン トしているため, 癌 のような 全 身 性 疾 患 は 重 複 して カウントされるため 単 純 に 比 較 することはできない が, 疾 患 カテゴリー 全 体 として 見 た 場 合, 癌 関 連 の 試 験 が 活 発 に 行 われている 傾 向 を 示 すものと 考 えら れる( 図 11) 収 録 されている 疾 患 名 称 等 のうち 件 数 が 上 位 15 位 までの 名 称 を 示 した( 図 12) 疾 患 カテゴリーに よる 分 析 とは 異 なり, 循 環 器 代 謝 系 疾 患, 精 神 系 疾 患 の 上 位 概 念 的 な 総 括 名 称 が 上 位 に 現 れた 前 述 の ように,ClinicalTrials.govでは 各 試 験 に 入 力 されてい る 疾 患 名 は 統 制 されておらず, 具 体 的 で 詳 細 な 疾 患 3.2.5 実 施 国 ClinicalTrials.govには 全 世 界 (172か 国 )で 実 施 され た 試 験 が 登 録 されているので, 国 別 の 実 施 件 数 につ いて 調 査 した なお, 一 つの 試 験 が 複 数 の 国 で 実 施 されている 場 合 は, 同 一 の 試 験 を 国 ごとにカウン トしているため, 各 国 の 割 合 は 総 件 数 (11 万 3,067 件 )に 対 するものである 米 国 (42,289 件 )が 全 体 の40% 近 くを 占 める 欧 州 各 国 での 実 施 を 含 む 試 験 は 概 ね2,000 3,000 件 であり, 欧 米 およびオースト ラリアの10か 国 を 実 施 国 に 含 む 試 験 で 全 体 の3 分 の 2を 占 める アジアの 国 々は, 韓 国 (1,315 件 ), 中 国 (1,266 件 ), 日 本 (1,226 件 ),インド(1,061 件 ) と 概 ね1,000 件 程 度 の 登 録 数 であった( 図 13) 一 方, 実 施 国 (172か 国 )の10%(18か 国 )は 実 施 件 数 が 1 件 の 国 であり,また,58か 国 (33%)が10 件 以 下 の 試 験 件 数 であった 名 が 入 力 されている 試 験 もあれば, 具 体 的 な 疾 患 名 に 加 えて,それらの 上 位 概 念 的 な 総 称 的 名 称 を 併 せ て 入 力 している 試 験, 上 位 概 念 的 な 総 称 的 名 称 のみ を 入 力 している 試 験 も 混 在 している 上 記 の 結 果 は, 上 位 概 念 的 な 総 称 的 名 称 も 併 記 して 入 力 されている 3.3 リファレンス 付 与 の 分 析 詳 細 な 試 験 結 果 がClinicalTrials.govに 収 録 された 試 験 (Studies With Results)は537 件 で, 全 登 録 件 数 の1% にも 満 たない しかし, 一 部 のレコードでは 他 の 481

JOHO KANRI 2009 vol.52 no.8 Jour nal of Information Processing and Management November http://johokanri.jp/ サイトへのリンク 情 報 や 学 術 文 献 等 の 書 誌 情 報 が, link フィールドや reference フィールドに 収 録 されており,その 詳 細 を 入 手 できる 場 合 がある ま た 学 術 文 献 の 場 合 には, 該 当 するP u b M e dレコード のPMIDを 収 録 し 文 献 情 報 へのアクセスを 容 易 にして いるレコードもある 例 えば,Bogalusa Heart Study (N C T00005129)には483 件 のリファレンス 情 報 が 収 録 され,そのうち426 件 にはPMIDが 付 与 されてい る なお, 本 研 究 は30 年 間 にわたり 米 国 アラバマ 州 ボガルサで 黒 人 と 白 人 の 小 児 を 対 象 にして 行 われ た, 心 血 管 疾 患 の 危 険 因 子 についての 疫 学 研 究 であ る アテローム 性 動 脈 硬 化 症 の 起 源 が 幼 年 期 にあり, 若 年 齢 からの 予 防 の 必 要 性 を 明 らかにした 試 験 とし て 著 名 な 研 究 である 図 13 実 施 国 割 合 今 回 の 分 析 では, 収 録 されているリファレンスが 試 験 結 果 を 開 示 したものである 蓋 然 性 が 高 いと 考 え られるClosed Studiesを 対 象 に,リファレンス 情 報 の 有 無 について 分 析 を 行 った なお 前 述 したように, Closed Studiesは47,558 件, 被 験 者 募 集 中 の 研 究 (Open Studies)が29,244 件 であった は,PMIDが 収 録 されておりPubMedへリンクが 張 ら れていた( 図 14) 図 14 Closed Studiesにおけるリファレンス 情 報 の 有 無 外 部 リファレンス 情 報 には, 試 験 結 果 の 詳 細 だけ でなく, 詳 細 な 試 験 内 容 を 伝 える 外 部 サイトへの リンク 等 も 含 まれている そこで,Closed Studiesの Status( 状 況 )の 内 訳 を 確 認 した 約 70%が, 既 に 試 験 が 終 了 完 了 しているCompleted,Terminated 等 で, 試 験 実 施 中 と 考 えられるActive,not recrutingは 30% 程 度 であった Status 別 の 件 数 と 各 々のリファ レンスの 有 無 についてみると,Completed Studiesが 件 数 (29,932 件 ), 割 合 (24%)ともに 最 も 高 かった( 図 15) Completed Studiesに 付 与 されているリファレ ンスの 内 容 は, 創 薬 の 過 程 において 重 要 な 情 報 であ る 試 験 の 結 果 に 関 係 する 可 能 性 が 高 いと 考 えら れる そこで,Completed Studiesに 限 定 して,より 詳 細 な 分 析 を 行 った 3.3.1 Status( 状 況 )とリファレンス 付 与 率 Closed Studiesの 約 20%(10,030 件 )に 何 らかの 外 部 リファレンス 情 報 が 収 録 されていた また,リファ レンス 情 報 が 存 在 するレコードのうち90% 以 上 に 図 15 Status 別 件 数 とリファレンスの 有 無 482

ClinicalTrials.govに 登 録 された 臨 床 試 験 の 分 析 図 18 フェーズ 別 リファレンス 情 報 の 収 録 率 図 16 リファレンスを 持 つレコード 比 率 の 年 推 移 験 について, 今 後 の 動 向 に 注 目 したい 図 17 Completed Studiesのフェーズ 別 件 数 3.3.2 フェーズとリファレンス 付 与 率 ついで, 試 験 フェーズとリファレンス 情 報 の 有 無 の 関 係 を 分 析 した Completed Studiesに 限 定 しても, 全 体 における 割 合 と 大 きな 変 化 はなく, 不 明 (27%) が 最 も 多 く,ついでフェーズ2(21%),フェーズ3 (21%),フェーズ1(13%),フェーズ4(13%),フェー ズ1/2(3%),フェーズ2/3(2%)となっている( 図 17) また,リファレンスの 収 録 率 は, 不 明 が30% を 超 える 他 は,いずれのフェーズ 試 験 も,20% 前 後 まず,Completed Studiesについて, 試 験 登 録 年 ご とに,リファレンス 情 報 を 持 つ 試 験 の 比 率 の 推 移 を の 収 録 率 であり,フェーズ 間 で 大 きな 違 いは 見 られ なかった( 図 18) みた( 図 16) 1999 年 には80% 近 い 試 験 にリファレ ンス 情 報 が 収 録 されている これは1999 年 に 登 録 された 試 験 は,ClinicalTrials.govの 登 録 開 始 時 に 既 に 試 験 を 終 了 していた 試 験 が 多 く 含 まれるため,その 結 果 について 論 文 発 表 されていた 試 験 が 多 く 含 まれ ているからだと 考 えられる また,2002 年,2003 年 に 登 録 された 試 験 の60% 近 くがリファレンス 情 報 を 収 録 しているが,2004 年 以 降 は 減 少 し,2006 年 以 降 では,20% 以 下 の 収 録 率 となっている 個 々 の 試 験 内 容 によって, 試 験 終 了 までの 期 間 や, 終 了 後 の 文 献 等 への 発 表 までのタイムラグが 一 定 ではな く, 傾 向 を 計 るためには 継 続 的 な 検 討 が 必 要 であ る 全 体 の 件 数 が 著 しく 増 加 した2005 年 以 降 の 試 3.3.3 早 期 試 験 (フェーズ1またはフェーズ1/2)に おけるリファレンス 付 与 率 の 傾 向 創 薬 の 基 礎 的 段 階 で 高 いニーズがある 情 報 の 一 つ に, 早 期 段 階 における 臨 床 試 験 の 結 果 情 報 がある 先 行 する 同 一 適 応 症, 同 一 薬 効 を 持 つ 新 薬 の 動 向 を いち 早 く 知 り, 研 究 開 発 にフィードバックする 必 要 があるからである そこで,リファレンス 情 報 を 持 つCompleted Studiesでフェーズ1またはフェーズ1/2 を 対 象 に, 収 録 されたリファレンスのソースを 含 め, より 詳 細 な 分 析 を 行 った まず, 全 フェーズを 対 象 とした 場 合 と,フェーズ 1,フェーズ1/2の 早 期 段 階 試 験 を 対 象 とした 場 合 483

JOHO KANRI 2009 vol.52 no.8 Jour nal of Information Processing and Management November http://johokanri.jp/ 図 19 機 関 別 リファレンスを 持 つレコードの 件 数 (Completed Studies) 図 20 機 関 別 リファレンスを 持 つレコードの 割 合 (Completed Studies) に, 実 施 機 関 によってリファレンス 情 報 の 収 録 比 率 に 違 いがあるかどうかを 観 察 した C o m p l e t e d S t u d i e sに 限 定 すると, 試 験 件 数 は, フェーズの 限 定 の 有 無 に 関 わらず,Industryを 実 施 機 関 に 含 む 試 験 の 件 数 が 最 も 多 く,ついでOther,NIH, F e d U. S.の 順 となった( 図 19) すべての 登 録 試 験 を 対 象 にした 場 合 には,O t h e rを 実 施 機 関 に 含 む 試 験 が 全 体 の4 割 以 上 を 占 めていた 点 で,C o m p l e t e d Studiesでは 異 なる 結 果 となった Industry,Otherを 実 施 機 関 に 含 む 試 験 の 登 録 は,ともに2005 年 から 増 加 しており,I n d u s t r yを 実 施 機 関 に 含 む 試 験 は, Otherを 実 施 機 関 に 含 む 試 験 と 比 較 して,Completed として 登 録 されるまでの 期 間 が 短 い 試 験 の 多 いこと が 示 唆 された リファレンス 情 報 を 収 録 する 試 験 の 割 合 を 見 る と,N I Hを 実 施 機 関 に 含 む 試 験 では, 全 フェーズお よびフェーズ1 等 のいずれの 場 合 も, 約 半 数 の 試 験 にリファレンス 情 報 が 収 録 されている 一 方,フェー ズに 関 係 なく 他 の 機 関 に 比 較 してI n d u s t r yを 実 施 機 関 に 含 む 試 験 の 収 録 率 は 低 かった フェーズ1 等 に 限 定 すると,いずれの 機 関 の 場 合 も,リファレンス 情 報 の 収 録 率 は 減 少 するが,F e d U. S.を 実 施 機 関 に 含 む 試 験 では,フェーズの 限 定 によって10%を 超 え る 収 録 率 の 差 が 見 られた また,I n d u s t r yを 実 施 機 関 に 含 むフェーズ1 等 試 験 では, 収 録 率 が10% 以 下 であった( 図 20) 3.4 PubMedへのリンクの 存 在 割 合 なんらかのリファレンス 情 報 を 収 録 していた957 件 数 の 内,P u b M e dへのリンクが 付 与 されているも のが872 件, 付 与 されていないものが85 件 であっ た リファレンス 情 報 の9 割 以 上 が 学 術 文 献 雑 誌 に 開 示 されていることになる PubMedへのリンクは, その 文 献 のタイトル 等 の 書 誌 事 項 としてClinicalTrials. gov 上 で 表 示 される 一 方,PubMed 側 では,Secondary Source ID ([SI]) フィールドに ClinicalTrials.gov としてNCT 番 号 が 収 録 されている しかし,ClinicalTrials.govでPubMed へ の リ ン ク が 付 与 さ れ て い る 文 献 の す べ て に, PubMedでNCT 番 号 は 収 録 されているわけではなかっ た [SI]フィールドに ClinicalTrials.gov を 持 つ 文 献 数 は4,113 件 (2009 年 8 月 28 日 )であり,ClinicalTrials. govに 収 録 されているPMIDが71,827 件 ( 重 複 を 含 む) であることと 比 較 すると, 現 在 のところ, 実 際 上 は ClinicalTrials.govからの 一 方 方 向 のリンクが 果 たされ ているものと 言 える N C T 番 号 が[ S I ]フィールドに 収 録 されている 場 合 には,P u b M e dのl i n k O u tを 利 用 することで, 容 易 にPubMed 側 からClinicalTrials.govに 登 録 された 試 験 情 報 へたどることができる このP u b M e d 側 からの L i n k O u tを 利 用 できるのは,2005 年 以 降 に 出 版 され た 文 献 に 限 られる このLinkOutは,ClinicalTrials.govの PUBMED-IDS に 収 録 されたPMIDをClinicalTrials.gov 上 で 検 索 する 機 484

ClinicalTrials.govに 登 録 された 臨 床 試 験 の 分 析 図 21 PubMedへのリンクの 有 無 (Completed Studiesでフェーズ1またはフェーズ1/2の 試 験 ) 図 22 PubMed 以 外 のリファレンス 情 報 能 である PubMedにLinkOutが 用 意 されていないも のでも,ClinicalTrials.govでフィールドを[PUBMED-IDS] に 限 定 してそのPMIDを 直 接 に 入 力 すれば, 該 当 する 試 験 を 検 索 することができる P u b M e dへのリンクが 付 与 されていない87 件 につ いて,そのリファレンス 情 報 のソースを 確 認 した 一 般 文 献 がリファレンスとされていた 試 験 が6 件, P u b M e dが 収 録 対 象 としない 学 会 抄 録 をリファレン スとするものが79 件 であった 一 般 文 献 6 件 のうち 2 件 は,PubMedに 該 当 する 文 献 が 収 録 されていなが ら, 対 応 するP M I Dが 収 録 されていなかった また, 学 会 抄 録 が 収 録 されていたレコードのうち49 件 は, 併 せて 外 部 サイトへのリンクを 収 録 していた その リンク 先 は,AIDSinfo(11 件 ),PDQ(35 件 ), 実 施 機 関 のWebサイト(3 件 )であった( 図 21, 図 22) 4. 終 わりに F D A 近 代 化 法 (F D A M A)から10 年 が 経 過 した 2007 年 9 月 27 日,F D A 改 正 法 (F D A A A)が 成 立 し, 米 国 内 における 今 後 の 臨 床 試 験 登 録 および 結 果 開 示 のあり 方 が 規 定 された 本 改 正 法 では, 罰 金, 研 究 費 の 返 還, 登 録 済 証 明 書 の 提 出 等 の 罰 則 が 設 けら れ,また 登 録 義 務 の 対 象 となる 試 験 の 範 囲 もフェー ズ1 以 外 のすべての 比 較 試 験 とされる 等, 臨 床 試 験 登 録 に 対 してより 厳 格 な 姿 勢 が 示 されている さら に,ClinicalTrials.govに 試 験 結 果 データベースを 追 加 し, 試 験 の 登 録 情 報 および 結 果 情 報 のデータバンク を 構 築 することが 規 定 されている この 結 果 公 表 の 義 務 化 は,2010 年 9 月 までの3 年 間 をかけて 段 階 的 に 進 められることとなっており, 米 国 では 臨 床 試 験 登 録 と 結 果 開 示 の 徹 底 が 一 層 進 められていくと 考 え られる 6) 臨 床 試 験 情 報 の 登 録 が 進 むことで,ネガティブ データの 隠 蔽 などの 不 正 が 予 防 され 臨 床 試 験 の 透 明 性 が 高 まる また, 試 験 内 容 の 詳 細 な 公 表 が 進 めば, ネガティブな 結 果 をもたらす 試 験 を 含 め 重 複 研 究 を 防 止 でき, 不 適 切 な 研 究 を 早 期 に 発 見 し,その 中 止 中 断 を 図 ることで 試 験 参 加 者 をリスクから 保 護 する ことができる 一 方 で, 臨 床 試 験 から 得 られる 情 報 に 関 わる 知 的 財 産 の 保 護 も 重 要 な 課 題 である 今 後, 両 者 の 利 益 と 不 利 益 が 十 分 に 比 較 衡 量 された 形 で 充 実 した 臨 床 試 験 情 報 の 開 示 が 進 み, 創 薬 をはじめ 医 療 活 動 に 活 用 されることを 期 待 したい 485

JOHO KANRI 2009 vol.52 no.8 Jour nal of Information Processing and Management November http://johokanri.jp/ 参 考 文 献 1) FDAMA 113. PRS Information. http://prsinfo.clinicaltrials.gov/fdama-113.html, (accessed 2009-09-04). 2) ClinicalTrials.gov Protocol Data Element Definitions (DRAFT). http://prsinfo.clinicaltrials.gov/definitions.html, (accessed 2009-09-04). 3) Perl. Wikipedia. http://ja.wikipedia.org/wiki/perl, ( 参 照 2009-10-06). 4) Framingham Heart Study. http://www.framinghamheartstudy.org/, (accessed 2009-09-04). 5) 福 島 雅 典, 栗 原 千 絵 子, 光 石 忠 敬. 公 共 財 としての 臨 床 試 験 情 報 登 録 公 開 の 三 極 比 較 と 改 革 への 提 言. 臨 床 評 価. 2005, vol. 32, no. 1, p. 45-64. 6) 2007 年 FDA 改 正 法 (Food and Drug Administration Amendments Act of 2007) 成 立 に 伴 う 米 国 におけ る 臨 床 試 験 登 録 および 結 果 開 示 への 影 響. 臨 床 試 験 情 報 登 録 システム. https://dbcentre3.jmacct.med. or.jp/jmactr/app/jmacct/sources/fdaaa2007.pdf, ( 参 照 2009-09-04). Author Abstract Recently, registration and disclosing clinical trial information are requested worldwide. The phase of the transition of the number of registration, the implementing agency, the execution country, the object disease, and the examination was investigated, and analyzed for ClinicalTrials.gov that it was typical clinical trial registration and was the site of opening to the public. In addition, it limited to examination (Closed Studies) that the volunteer registration ends, and the collection rate of reference information and the link situation to PubMed were investigated from among that. Key words ClinicalTrials.gov, data analysis, XML, Perl, document information, PubMed 486