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ISSN 1881-901X Highlights from the Official Journal of the Movement Disorder Society Vol.5 No.2 October 2011

Editors-in-Chief Jose Jose A. Obeso, A. Obeso, MD, MD, PhD PhD Department of Neurology of Neurology University University of Navarra of Navarra Pamplona, Pamplona, Spain Spain E-mail: E-mail: movementdisorders.east@gmail.com C. Warren C. Warren Olanow, Olanow, MD, MD, FRCPC FRCPC Departments of Neurology of Neurology and and Neuroscience Mount Mount Sinai Sinai School School of Medicine of Medicine New New York, York, New New York, York, USA USA E-mail: E-mail: movementdisorders.west@gmail.com Associate Editors Editors Erwan Erwan Bézard Bézard Bordeaux, Bordeaux, France France Kailash Kailash P. Bhatia P. Bhatia London, London, United United Kingdom Kingdom David David J. Burn J. 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Vol.5 No.2 October 2011 Full Articles 2 12 Abstracts 24 34 26 36 28 38 30 40 32 Selected from Movement Disorders Vol. 26 No. 4-7, 2011

パーキンソン 病 の 運 動 症 状 発 現 前 の 非 運 動 症 状 に 関 する 批 判 的 評 価 : 早 期 診 断 と 神 経 保 護 試 験 の 設 計 における 潜 在 的 有 用 性 A Critical Appraisal of the Premotor Symptoms of Parkinson s Disease: Potential Usefulness in Early Diagnosis and Design of Neuroprotective Trials Anthony E. Lang, MD, FRCPC University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada 早 期 運 動 徴 候 を 示 して 医 師 を 受 診 するパーキンソン 病 患 者 では, 神 経 変 性 過 程 が 既 に 成 立 している パーキ ンソン 病 では, 典 型 的 な 臨 床 像 を 呈 する 何 年 も 前 から 様 々な 非 運 動 症 状 がみられることは,ますます 多 くのエ ビデンスで 示 されている 有 効 な 疾 患 修 飾 療 法 の 探 索 が 進 んでいることを 考 えれば, 運 動 症 候 群 の 発 現 を 遅 延 さらには 予 防 することを 明 確 な 目 標 として,まだ 運 動 症 状 のないごく 初 期 の 患 者 に,いかに 疾 患 修 飾 療 法 を 適 用 していくのかを 検 討 することは 理 に 適 っている しか し,これらの 非 運 動 症 状 の 多 くは 非 特 異 的 であり, 一 般 集 団 においても 珍 しくはない 真 の,パーキンソン 病 の 運 動 症 状 発 現 前 の 症 状 としてこれらの 症 状 を 示 してい る 個 人 を 特 定 できるようにすることが, 重 要 な 課 題 の 1 つである パーキンソン 病 関 連 の 病 理 学 的 異 常 の 有 無 を 判 定 でき, 適 用 範 囲 が 広 く 信 頼 性 も 高 いバイオマー カー( 疾 患 重 症 度 と 進 行 速 度 に 関 するバイオマーカーも 含 む)が 開 発 されるまでは, 運 動 症 状 発 現 前 の 潜 在 的 症 状 を, 選 択 した 集 団 でさらに 評 価 していくことが, 今 後 の 疾 患 修 飾 療 法 研 究 の 基 礎 として 役 立 つであろう 本 論 文 では,パーキンソン 病 の 運 動 症 状 発 現 前 の 症 状 に ついて, 現 在 までの 知 見 をレビューし, 早 期 診 断 と 神 経 保 護 試 験 の 設 計 における 潜 在 的 意 義 を 考 察 する Movement Disorders, Vol. 26, No. 5, 2011, pp. 775 783 Key Word パーキンソン 病, 運 動 前 ( 運 動 症 状 発 現 前 ), 非 運 動 症 状,スクリーニング, 神 経 保 護, 嗅 覚,REM 睡 眠 行 動 障 害 運 動 前 症 状 の 概 念 パーキンソン 病 患 者 が 様 々な 非 運 動 症 状 を 示 すことは, 近 年 ますます 認 識 されるようになってきた 1 これらの 非 運 動 症 状 の 一 部 は,ドパミン 補 充 療 法 に 反 応 するだけで なく,ドパミン 刺 激 レベルの 変 動 に 応 じて fluctuation を 示 す 場 合 もある 2 一 方, 非 運 動 症 状 の 大 部 分 はレボド パ 抵 抗 性 で, 非 ドパミン 作 動 系 に 影 響 を 及 ぼす 病 変 に 由 来 すると 考 えられている 1 これらの 多 くは 疾 患 経 過 の 後 期 に 発 現 し, 進 行 性 かつ 治 療 抵 抗 性 の 運 動 機 能 障 害 (disability)に 大 きく 関 与 する これに 対 し,ある 種 の 非 運 動 症 状 は, 本 疾 患 のごく 初 期 にみられる 可 能 性 があり, 運 動 症 状 に 先 立 って 生 じる 場 合 もある そのため, 運 動 症 状 発 現 前 という 意 味 で, 運 動 前 (premotor) という 用 語 が 使 われる Table 1 には, 潜 在 的 な 運 動 前 症 状 (ごく 初 期 の 病 理 学 的 変 化 に 起 因 するものと 定 義 )とみなしう る 強 力 あるいは 示 唆 的 なエビデンスが 得 られている 症 状 の 一 覧 を 示 す Table 2 には, 既 存 文 献 で 最 も 強 く 支 持 さ れている 運 動 前 症 状 について, 臨 床 像 と 病 変 との 考 えら れる 相 関 性 を 提 示 している 本 レビューではこれらに 焦 点 を 当 てて 検 討 する 明 らかなパーキンソン 病 の 発 症 前 に 生 じうる 症 状 につ いては, 多 くの 文 献 で 報 告 されている その 古 典 的 な 例 として 最 もよく 知 られているのは,リスク 回 避 的 な パー キンソン 性 格 (Parkinson personality) であろう このよ うな 症 状 は, 理 論 上,パーキンソン 病 になりやすい 素 因 (す 2

well established at the time that patients first present with early classical motor features, how long the process has been going on and where exactly it begins are matters of debate. In fact, these probably vary from patient L A N G to TABLE patient, 1. Possible given the premotor pronounced features heterogeneity of Parkinson s of the disorder. Table 1 Indeed, パーキンソン as wedisease move 病 の away 潜 在 的 from な 運 動 the 前 belief 症 状 that this is a single uniform condition to the recognition of Strongest the concept evidenceof Parkinson s diseases, 3 our understand- Olfactory of premotor deficit symptoms will also need to change. It ing Constipation is critical that we actively reappraise how we define Par- Depression disease. 3 Some would argue that it is a clinical Sleep disorders (EDS, RBD) kinson s Suggested syndrome linksthat includes a sustained good response to lev- Other autonomic typically dysfunction associated (eg, cardiac) with degeneration of the sub- odopa, stantia Anxiety nigra compacta (SNc) dopaminergic neurons. Others Visual disturbances would insist that a definite diagnosis also Cognitive changes requires the presence of Lewy body pathology at post- Apathy One then needs to question whether the same Restless legs syndrome mortem. pathology Fatigue in the absence of the classical clinical motor syndrome Personality characteristics (with or without a broad spectrum of other clinical features) constitutes Parkinson s disease. There EDS: are EDS excessive a= variety 日 中 過 daytime 眠 of (excessive problems sleepiness daytime with sleepiness) each of the approaches to RBD: rapid eye movement behavior disorder defining RBD = REM Parkinson s 睡 眠 行 動 障 disease 害 (rapid based eye movement exclusively sleep onbehavior clinical disorder) these features, features underlying to established biochemical disease disturbances, and to the expected etiology, later evolution of the more typical motor syndrome. In the absence of definitive biomarkers of established disease 776 (including Movementmarkers Disorders, Vol. of 26, disease No. 5, 2011 severity and rate of なわちリスク 因 子 )として 働 くか,または, 実 際 には 既 progression), as disease-modifying therapy is being に developed, 成 立 している it is疾 logical 患 過 程 toのごく consider 初 期 how の 病 像 these として premotor 認 めら れる パーキンソン features might be used 病 の to 病 define 変 が, the 黒 質 presence 緻 密 部 への of disease 出 現 よ in advance of the development of more overt motor りもかなり symptoms. 前 For に, example, 様 々な 末 this 梢 および could 中 permit 枢 神 経 a 系 sea領 change 域 に 存 在 inしうることは, the design of clinical 現 在 では trials, 広 く 認 from 識 されている このよう attempting to slow the progression of established motor features to attempting 病 to 変 prevent を 原 因 とする their development 症 状 は, 臨 床 altogether. 前 (preclinical), な 前 駆 (prodromal), 運 動 前 (premotor) など, 様 々な 用 Definition of Parkinson s Disease 語 で 表 現 されてきた 実 際 にこれらの 症 状 が 黒 質 外 病 変 と 関 Although 連 しているとすれば,これらは it is generally accepted 実 that のところ, the underlying 疾 患 独 degenerative disease process of Parkinson s disease is 自 の 特 徴 として 認 識 されるべき 臨 床 像 ということになる well established at the time that patients first present (すなわち,その with early classical 後 の motor 疾 患 発 features, 症 に 関 する how単 long なるリスク the process 因 子 ではなく, has been going 既 に 成 on 立 and した where 疾 患 状 exactly 態 に 起 因 it する) これらの begins are matters of debate. In fact, these probably vary from patient 症 to状 patient, と 既 に 成 given 立 した the 病 態 pronounced との 関 連 性 heterogeneity,また, 予 測 される of the その disorder. 後 の 典 Indeed, 型 的 な as 運 動 we 症 move 候 群 への away 進 展 from との the 関 連 belief 性 につい that this is a single uniform condition to the recognition of て, the concept 最 も 的 確 of に Parkinson s 表 現 しているのは diseases, 運 3 動 our 前 (premotor) understanding of 用 premotor 語 であろう symptoms 現 時 点 では, will also 既 に need 成 立 toした change. 病 態 にIt is critical that we actively reappraise how we define Par- という 関 kinson s する 決 定 disease. 的 なバイオマーカー( 3 Some would argue 疾 患 that 重 症 it 度 is と a進 clinical 行 速 度 に syndrome 関 するマーカーも that includes 含 む)は a sustained 存 在 せず,その good response 一 方 では to levodopa, typically associated with degeneration of the sub- 疾 患 stantia 修 飾 療 nigra 法 が 開 compacta 発 されつつある こうした (SNc) dopaminergic 状 況 を neurons. 考 える と,より Others would 明 らかな insist 運 動 症 that 状 の a 発 definite 現 前 に 病 態 diagnosis の 存 在 を 確 also 定 requires the presence of Lewy body pathology at postmortem. One then needs するために,これらの 運 動 to 前 question 症 状 をいかに whether 利 用 the できるか same について pathology 検 in 討 することは the absence 理 of に the 適 っている classical clinical 例 えば, motor 臨 床 syndrome (with or without a broad spectrum of other 試 験 の 設 計 を 大 きく 転 換 させ, 既 に 成 立 した 運 動 症 状 の clinical features) constitutes Parkinson s disease. There 進 are 行 aを variety 遅 らせるという of problems 従 来 with のものから, each of the 運 approaches 動 症 状 の 完 to 全 defining Parkinson s disease based exclusively on clinical な 予 防 を 目 指 すものへと 変 えていくことが 可 能 であろう features, underlying biochemical disturbances, etiology, 776 Movement Disorders, Vol. 26, No. 5, 2011 believed to originate from disease in the peripheral autonomic nervous system. Although Parkinson s disease is generally considered a central nervous system A. E. Lang and pathology, TABLEwhich 2. Premotor are beyond features: thepossible scope of this review. Table As 2 our 運 clinical pathological 動 understanding 前 症 状 : 臨 床 of 像 と the 病 correlates etiology 変 との 潜 and 在 的 pathogenesis of Parkinson s disease continues to progress, we な 相 関 Clinical feature Possible sites of causative pathology need to repeatedly revisit our definition of what constitutes Olfactory thedysfunction disorder and moveolfactory away bulb, fromanterior olderolfactory definitions nerve, that were based on inadequate amygdala, or incorrect perirhinal information. cortex Autonomic disturbances Sympathetic ganglia, amygdala, (cardiac dennervation, parabrachial nerve, dorsal vagal postural Pathological hypotension, Basis complex, ofintermediolateral Premotor column urinary bladder dysfunction, Features of spinal cord, enteric neurons excessive sweating, The constipation, concept etc.) of premotor symptoms and the possibility Depression and behavioral/ Raphe nuclei; locus ceruleus; amygdala; of diagnosing the disease at this stage have been stimulated by the work of Braak and his colleagues 4 and emotional dysfunction mesolimbic, mesocortical, mesothalamic DAergic systems; who have provided evidence that a-synuclein cingulatepathology cortex begins in the RBD, anterior sleep disturbances olfactory nucleus PPN, and ceruleus-subceruleus; lower brain stem thalamus, (dorsal motor nucleus of the vagus) hypothalamus and spreads upward from PPN: PPNpedunculopontine the = 大 medulla, 脳 脚 橋 核 (pedunculopontine only nucleus affecting the nucleus) SNc at Braak stage 3. RBD: This rapid work, eye movement involving behavior postmortem disorder RBD = REM 睡 眠 行 動 障 害 (rapid eye movement study ofsleep brains behavior of individuals disorder) who did not demonstrate motor Parkinson s disease or dementia in life but who were found to have Lewy bodies at autopsy (incidental Lewy body disease [ILBD]), relies heavily on the belief that individuals with ILBD would have developed overt Parkinson s disease パーキンソン 病 の 定 義 had they lived long enough. Strong support for the concept that ILBD is presymptomatic PD comes from studies パーキンソン showing 病 that 患 者 these が 古 cases 典 的 な have 早 期 運 substantia 動 症 状 を nigra 最 初 に neuronal 呈 した 際,その densities 基 礎 and にある levels 神 経 of 変 tyrosine 性 過 程 は hydroxylase 既 に 成 立 して staining in the striatum and epicardium that are intermediate おり,この between 点 は normal 一 般 に and 認 識 Parkinson s されている しかし,それま disease. 5 Understanding でどのくらいの the premotor 期 間 にわたり symptoms 変 性 of 過 PD 程 が is継 largely 続 してきたの based on the acceptance that ILBD represents early Parkinson s disease; か,また,その however, 正 it確 should な 初 発 be 部 位 acknowledged がどこなのかについては, that this is not なお a universally 論 争 の 的 となっている accepted belief. 本 6 疾 患 の 著 しい 不 均 一 性 を Several of the premotor features to be discussed are 考 えると, 実 際 のところ,これらはおそらく 患 者 ごとに 異 believed to originate from disease in the peripheral autonomic なるのであろう nervous system. 事 実,パーキンソン Although Parkinson s 病 は 単 一 かつ disease 均 一 is な 病 generally 態 であるという considered 考 え 方 a から central 離 れ, パーキンソン nervous system 病 群 (Parkinson s diseases) という 概 念 を 認 めるのであれば 3, TABLE 2. Premotor features: possible 運 動 前 (premotor) clinical pathological 症 状 に 関 する correlates 我 々の 理 解 も 変 えて いく 必 要 があろう パーキンソン 病 の 定 義 方 法 を 積 極 的 Clinical feature Possible sites of causative pathology Olfactory に 再 評 dysfunction 価 することが 不 可 欠 Olfactory であるbulb, 3 ある anterior 者 olfactory は,レボドパ nerve, に 対 する 持 続 的 かつ 良 好 な amygdala, 反 応 が 得 perirhinal られ, cortex 典 型 的 には 黒 Autonomic disturbances Sympathetic ganglia, amygdala, 質 (cardiac 緻 密 部 dennervation, のドパミン 作 動 性 parabrachial ニューロン nerve, 変 性 dorsal を 伴 vagal う 臨 床 的 postural hypotension, complex, intermediolateral column 症 urinary 候 群 bladder としてパーキンソン dysfunction, 病 of spinal を 定 義 cord, するであろう enteric neurons 一 方, excessive sweating, 別 の 者 は, 確 定 診 断 には, 剖 検 時 の Lewy 小 体 病 変 の constipation, etc.) Depression 所 見 も 必 and 要 behavioral/ であると 主 張 Raphe するであろう こうした nuclei; locus ceruleus; amygdala; 点 を 考 emotional dysfunction mesolimbic, mesocortical, and 慮 すると, 古 典 的 な 臨 床 運 mesothalamic 動 症 候 群 ( DAergic 他 の 広 systems; 範 囲 にわた cingulate cortex RBD, る 臨 sleep 床 症 disturbances 状 の 有 無 を 問 わない)がなくても, PPN, ceruleus-subceruleus; 同 thalamus, 一 の 病 理 学 的 変 化 がパーキンソン 病 hypothalamus を 引 き 起 こしているのかとい う 疑 問 が 当 然 浮 かんでくる 臨 床 症 状, 基 礎 にある 生 化 PPN: pedunculopontine nucleus RBD: rapid eye movement behavior disorder 学 的 異 常, 病 因, 病 理 学 的 変 化 のみに 基 づいてパーキン ソン 病 を 定 義 するというアプローチには,それぞれ 様 々 な 問 題 があり,これらについては 本 レビューで 検 討 しな 3

パーキンソン 病 の 運 動 症 状 発 現 前 の 非 運 動 症 状 に 関 する 批 判 的 評 価 運 動 前 症 状 の 病 理 学 的 基 礎 Braak 4 Braak Braak stage 3 Lewy Lewy incidental Lewy body disease; ILBD ILBD ILBD presymptomatic ILBD 5 ILBD 6 Lewy Lewy neurite 7 Auerbach 8 9 1 REM rapid eye movement sleep behavior disorder RBD - 10 感 度 特 異 度 陽 性 適 中 率 に 関 する 諸 問 題 Table 1 1 LRRK2 G2019S 4

A. E. Lang RBD irbd Lewy Lewy Lewy irbd 11 抑 うつと 不 安 有 力 なエビデンスが 得 られてい る 運 動 前 症 状 3 6 20 12 Mayo Clinic 1.9 2.2 2.4 13 Mayo Clinic 14.8 25.5 7.1 performance 5 DR5 14 DR5 認 知 機 能 症 状 および 微 弱 な 運 動 症 状 Adler 70 15 ILBD 2 Trails B 15 ILBD ILBD Mirelman LRRK2 G2019S 16 自 律 神 経 障 害 - 便 秘 17 18 19 10 18 12 24 Honolulu-Asia Aging Study 1 20 21 Honolulu-Asia Aging Study 1 ILBD 22 Mayo Clinic 2.48 7.9 1.0 65.2 23 5

パーキンソン 病 の 運 動 症 状 発 現 前 の 非 運 動 症 状 に 関 する 批 判 的 評 価 パーキンソン 病 における 便 秘 の 特 異 度 は 非 常 に 低 く, 早 期 運 動 前 症 状 の 鑑 別 においてこの 症 状 が 単 独 で 役 立 つと は 考 えにくい 興 味 深 いことに, 黒 質 緻 密 部 または 青 斑 における Lewy 小 体 の 非 存 在 下 で, 晩 年 における 便 秘 と 死 亡 時 の 黒 質 ニューロン 密 度 低 下 との 間 に 関 連 が 認 めら れている 24 残 念 ながら,この 研 究 は, 腸 管 または 迷 走 神 経 背 側 運 動 核 におけるシヌクレイン 病 変 については 言 及 していない 自 律 神 経 障 害 - 心 臓 の 脱 神 経 現 在 では, 心 臓 のノルアドレナリン 作 動 性 交 感 神 経 ニューロンの 病 変 は,パーキンソン 病 の 一 般 的 な 特 徴 と して 広 く 認 識 されている 実 際,Lewy 小 体 病 変 (パーキ ンソン 病 および Lewy 小 体 型 認 知 症 )のある 患 者 と, 対 照 被 験 者 ならびにパーキンソニズム( 例, 多 系 統 萎 縮 症, 進 行 性 核 上 性 麻 痺 )または 認 知 症 ( 例,アルツハイマー 病 ) を 呈 する 他 の 疾 患 の 患 者 との 鑑 別 において,[ 123 I]-MIBG 心 筋 シンチグラフィーがきわめて 有 効 であることが 報 告 されている 25 ただし,この 所 見 は,[ 123 I]-MIBG 心 筋 シンチグラフィーを 評 価 したすべての 研 究 によって 支 持 26 されているわけではない( 例 えば Chung らの 研 究 ) こ れらの 変 化 がパーキンソン 病 のごく 初 期 に 生 じうること を 示 す 根 拠 は, 増 えつつある 前 述 のように,シヌクレ イン 病 変 は ILBD 患 者 の 心 臓 交 感 神 経 にも 認 められる 5 Orimo らは,αシヌクレイン 凝 集 に 関 与 する 逆 行 変 性 過 程 (dying-back process)について,きわめて 強 力 なエビ デンスを 示 した チロシンヒドロキシラーゼ 免 疫 反 応 性 軸 索 が 保 持 されている 早 期 ILBD では, 遠 位 において 優 位 なαシヌクレイン 凝 集 体 の 蓄 積 が 認 められる この 関 係 は 晩 期 ILBD やパーキンソン 病 では 逆 転 し, 前 者 では チロシンヒドロキシラーゼ 免 疫 反 応 性 軸 索 が 減 少 し, 後 者 では 軸 索 と 細 胞 体 でより 近 位 の 凝 集 が 認 められる 27 したがって,パーキンソン 病 では, 傍 脊 椎 交 感 神 経 節 の ノルアドレナリン 作 動 性 ニューロンが 脱 落 する 前 に,α シヌクレイン 凝 集 とそれに 続 く 心 臓 交 感 神 経 の 遠 位 軸 索 の 変 性 が 生 じる もし,この 理 論 が 正 しければ, 心 臓 脱 神 経 がごく 初 期 の 運 動 前 症 状 の 1 つであることを 示 すエ ビデンスが 実 証 される 可 能 性 がある( 後 述 ) 嗅 覚 消 失 Braak 分 類 4 によると,パーキンソン 病 の 中 枢 神 経 系 病 変 の 中 でも, 前 嗅 核 および 嗅 索 はごく 初 期 にαシヌクレ イン 凝 集 の 影 響 を 受 ける 生 体 の 嗅 覚 機 能 評 価 には 様 々 な 方 法 がある 臭 気 同 定 検 査 例 えば University of Pennsylvania Smell Identification Test(UPSIT) や, 嗅 覚 による 検 出 ( 閾 値 ) 同 定 識 別 を 組 み 合 わせた 検 査 法 ( 例 えば Sniffin Sticks)などがある パーキンソン 病 の 初 期 に 生 じうる 運 動 前 症 状 の 1 つとして 嗅 覚 障 害 を 評 価 する 場 合, 大 規 模 集 団 スクリーニングに 容 易 に 適 用 できるこ とが,これらの 嗅 覚 検 査 の 主 な 利 点 となろう より 複 雑 な 評 価 法 としては, 嗅 覚 事 象 関 連 電 位 の 測 定 や 拡 散 強 調 磁 気 共 鳴 画 像 の 撮 影 のほか, 場 合 によっては 生 検 もあり うる 一 般 集 団 では, 頭 部 外 傷, 喫 煙, 上 気 道 感 染 症 な どによる 嗅 覚 障 害 が 比 較 的 よくみられ,アルツハイマー 病 や 多 系 統 萎 縮 症 といった 他 の 神 経 変 性 疾 患 の 症 状 とし ても 認 められる 場 合 がある 28 したがって,パーキンソ ン 病 における 嗅 覚 障 害 の 特 異 性 は 比 較 的 低 い その 一 方, 現 在 では, 嗅 覚 障 害 がパーキンソン 病 の 特 徴 的 な 初 期 症 状 であり, 患 者 が 最 初 に 運 動 徴 候 を 呈 した 際 には, 通 常, 嗅 覚 障 害 が 明 確 であることが, 広 く 認 識 されている パー キンソン 病 患 者 400 例 を 対 象 とした 最 近 の 多 施 設 共 同 試 験 では, 患 者 ( 病 期 は 問 わない)の 96.7%に 有 意 な 嗅 覚 障 害 ( 嗅 覚 低 下 と 嗅 覚 消 失 )のエビデンスが 認 められ, この 値 は 年 齢 で 補 正 すると 74.5%に 低 下 した 29 特 発 性 嗅 覚 消 失 (idiopathic olfactory loss) と 診 断 された 患 者 30 例 を 対 象 とした 試 験 では,11 例 が 経 頭 蓋 的 超 音 波 検 査 に おいて,パーキンソン 病 でみられるような 黒 質 のエコー 輝 度 上 昇 を 示 した このうち10 例 でドパミントランスポー ター(dopamine transporter; DAT)SPECT を 実 施 したとこ ろ,5 例 に 大 脳 基 底 核 におけるドパミン 取 り 込 みの 明 らか な 低 下 が 認 められ, 別 の 2 例 はボーダーラインの 所 見 で あった 30 健 常 高 齢 者 では, 嗅 覚 消 失 に 伴 い,DAT スキャ ンで 線 条 体 ドパミン 脱 神 経 を 示 すエビデンス 31 と, 経 頭 蓋 的 超 音 波 検 査 でのエコー 輝 度 上 昇 領 域 の 拡 大 および Unified Parkinson s Disease Rating Scale(UPDRS)Part Ⅲ 32 ( 運 動 機 能 )のスコア 上 昇 が 認 められている 長 期 的 な Honolulu-Asia Aging Study のデータでも, 生 前 の 嗅 覚 機 能 低 下 と 剖 検 時 ILBD 病 変 との 間 に 明 らかな 関 連 性 が 認 められた 33 また,Honolulu-Asia Aging Study は, 臭 気 同 定 検 査 成 績 の 最 低 四 分 位 を 上 位 2 つの 四 分 位 と 比 較 し た 場 合,その 後 のパーキンソン 病 発 症 に 関 するオッズ 比 は 5.2 であると 報 告 している 34 この 関 連 性 は 4 年 を 超 え る 追 跡 調 査 では 明 確 ではなく,この 点 は 重 要 である 同 様 の 結 果 は,どちらか 一 方 がパーキンソン 病 を 発 症 した 6

A. E. Lang 双 生 児 ペアにおける 臭 気 同 定 能 力 の 試 験 でも 明 らかで あった 非 罹 患 同 胞 19 例 のうち 2 例 は( 二 卵 性 および 一 卵 性 が 各 1 例 ),7.3 年 の 追 跡 調 査 後 にパーキンソン 病 を 発 症 した 両 者 とも 試 験 参 加 時 の UPSIT スコアは 正 常 で あったが, 追 跡 調 査 期 間 中 には, 他 の 17 例 の 非 罹 患 双 生 児 よりも 有 意 に 大 きなスコア 低 下 が 認 められた(-68% 対 -24%) 35 また,Ponsen らは,パーキンソン 病 患 者 の 近 親 者 で,かつ 嗅 覚 低 下 を 示 す 40 例 を 追 跡 調 査 している このうち,2 年 後 の 時 点 でパーキンソン 病 を 発 症 してい たのは 4 例 であったのに 対 し 36,その 3 年 後 となる 5 年 後 の 時 点 では, 新 たにパーキンソン 病 を 発 症 していたの は 1 例 のみであったと 報 告 している 37 これらの 結 果 を 統 合 すると, 嗅 覚 障 害 は, 運 動 症 状 発 現 前 の 短 い 期 間 に のみ 生 じる 可 能 性 が 示 唆 される この 知 見 は, 運 動 前 症 状 に 関 するスクリーニング 計 画 立 案 時 に 考 慮 すべきであ り, 後 述 のように, 単 純 な 嗅 覚 評 価 と 他 のスクリーニン グ 評 価 とを 組 み 合 わせて 使 用 する 必 要 性 を 強 く 訴 えるも のである 睡 眠 障 害 - 日 中 過 眠 (excessive daytime sleepiness) 睡 眠 異 常 がパーキンソン 病 と Lewy 小 体 型 認 知 症 にお いて 必 ずみられる 症 状 であることは, 現 在 では 広 く 認 め られている Honolulu-Asia Aging Study では, 日 中 過 眠 を 伴 う 男 性 のパーキンソン 病 発 症 リスクは, 日 中 過 眠 を 伴 わない 男 性 に 比 べてはるかに 高 かった(オッズ 比 :3.3) これとは 対 照 的 に, 不 眠, 昼 寝, 早 朝 ふらつき 感 (earlymorning grogginess), 頻 回 な 夜 間 覚 醒 など, 他 の 睡 眠 関 連 症 状 とパーキンソン 病 リスクとの 間 には,ほとんど 関 連 が 認 められなかった 38 睡 眠 障 害 - REM 睡 眠 行 動 障 害 (RBD) 現 在 では,RBD とαシヌクレイン 病 変 との 強 い 関 連 性 が 比 較 的 よく 実 証 されているものの,さらなる 大 規 模 集 団 試 験 での 検 討 が 必 要 であり, 臨 床 像 と 病 変 との 相 関 性 もさらに 検 討 する 必 要 がある 1996 年 に 発 表 された 39 Schenck らの 画 期 的 な 研 究 を 発 端 とし,いくつかの 研 究 において, 特 発 性 REM 睡 眠 行 動 障 害 の 患 者 は, 多 くの 場 合 何 年 にもわたって 同 睡 眠 障 害 症 状 のみを 経 験 し, その 後 パーキンソニズムまたは 認 知 症 を 発 症 することが 多 いことが 明 らかにされている Postuma らの 最 近 の 報 告 によると, 神 経 変 性 疾 患 を 示 す 新 たなエビデンスが 生 じるリスクは,5 年 後 で 17.7%,10 年 後 で 40.6%,12 年 後 で 52.4%である(26 例 中 14 例 がパーキンソン 病,7 例 が Lewy 小 体 型 認 知 症,4 例 がアルツハイマー 病 の 基 準 を 満 たす 認 知 症,1 例 が 多 系 統 萎 縮 症 を 発 症 ) 40 RBD の 発 症 から 他 の 症 状 発 現 までの 潜 伏 期 間 は 長 期 にわたる 可 能 性 があり,Claassen らの 知 見 はこれを 強 調 している Claassen らは,その 後 にパーキンソニズムおよび / または 認 知 症 (パーキンソン 病,Lewy 小 体 型 認 知 症 または 多 系 統 萎 縮 症 )を 発 症 した irbd 患 者 550 例 を 検 討 し,こ のうち 27 例 (4.9%)において,RBD の 発 症 と 他 の 臨 床 症 状 の 発 現 との 間 に 15 年 以 上 の 潜 伏 期 間 があったことを 示 した この 27 例 中 13 例 はその 後 パーキンソン 病 と 診 断 されており,RBD と 運 動 症 状 発 現 との 間 の 潜 伏 期 間 は 15 ~ 50 年 ( 平 均 28.4 年 )であった 41 irbd がパーキンソン 病 の 運 動 前 症 状 であるとの 考 えを さらに 支 持 する 研 究 として,αシヌクレイン 病 変 の 出 現 が 知 られている 他 の 神 経 系 において,iRBD 患 者 での 病 変 の 有 無 が 評 価 されている 例 えば,iRBD 患 者 では 嗅 覚 機 能 が 低 下 している 42-44 irbd は, 経 頭 蓋 的 超 音 波 検 査 に おける 中 脳 のエコー 輝 度 上 昇 とも 関 連 付 けられている 45 しかし, 嗅 覚 検 査 と 経 頭 蓋 的 超 音 波 検 査 を 併 用 した 最 近 の 1 件 の 報 告 では, 意 外 なことに,2 つの 検 査 で 明 らかに なった 異 常 の 間 に 相 関 は 認 められていない 44 irbd では, 心 筋 の 123 I-MIBG 取 り 込 みの 心 臓 / 縦 隔 比 がパーキンソン 病 や Lewy 小 体 型 認 知 症 に 匹 敵 するレベルまで 低 下 して おり,これらの 疾 患 の 患 者 と 対 照 被 験 者, 多 系 統 萎 縮 症 患 者, 進 行 性 核 上 性 麻 痺 患 者 を 鑑 別 できる 25 多 系 統 萎 縮 症 では RBD がよく 認 められるため, 多 系 統 萎 縮 症 との 鑑 別 は 特 に 重 要 である 123 I-MIBG 検 査 で 認 められる 心 臓 の 脱 神 経 は, 心 拍 変 動 として 現 れると 考 えられる 最 近 になって Azhu Valappil らは, 心 拍 変 動 に 関 する 様 々な 測 定 値 を 用 いた 判 別 解 析 パラダイムにより,iRBD 患 者 と 対 照 被 験 者 とを 識 別 できると 報 告 した 46 興 味 深 いことに, この 研 究 に 参 加 し,3 回 のポリソムノグラフィ 検 査 を 受 け た 患 者 1 例 では,3 年 間 の 追 跡 調 査 期 間 中 に 心 拍 変 動 に おいて 劇 的 な 低 下 (drop)が 認 められた この 患 者 は, 最 後 の 評 価 から 3 ヵ 月 後 にパーキンソン 病 を 発 症 した (William Langston, 私 信 ) Postuma らは 最 近,iRBD 患 者 と 対 照 被 験 者 とを 比 較 し,1 拍 ごとの RR 間 隔 の 変 動 ( 時 間 領 域 および 周 波 数 領 域 )について 明 瞭 かつ 有 意 な 差 を 認 めた 47 Postuma らのグループは,iRBD 患 者 を 対 象 に, その 後 神 経 変 性 疾 患 の 他 のエビデンスを 示 す 患 者 と 示 さ 7

パーキンソン 病 の 運 動 症 状 発 現 前 の 非 運 動 症 状 に 関 する 批 判 的 評 価 ない 患 者 とを 鑑 別 できる 特 徴 について, 慎 重 な 検 討 を 重 ねている 1 拍 ごとの RR 間 隔 の 変 動 に 関 する 彼 らの 研 究 では,パーキンソニズムまたは 認 知 症 を 6.7 年 間 の 追 跡 調 査 期 間 中 に 発 症 した 被 験 者 としなかった 被 験 者 におい て,これらのどの 測 定 値 にも 差 は 認 められなかった 47 最 初 のポリソムノグラフィ 検 査 データを 慎 重 に 評 価 した ところ,その 後 パーキンソン 病 を 発 症 した 患 者 としなかっ た 患 者 を 識 別 する 唯 一 の 特 徴 は, 顎 部 の 緊 張 性 活 動 亢 進 であった 48 さらに,Postuma らは 最 近 になって,その 後 パーキンソニズムまたは 認 知 症 を 発 症 した irbd 患 者 で は, 嗅 覚 障 害 と 色 覚 障 害 の 発 現 頻 度 が 有 意 に 高 く, 大 部 分 の 症 例 では,パーキンソニズムまたは 認 知 症 を 発 症 す る 5 年 以 上 前 にこれらの 異 常 が 検 出 可 能 であったと 報 告 している 49 ただし, 興 味 深 いことに, 初 発 症 状 が 振 戦 であったパーキンソン 病 患 者 4 例 中 3 例 では,パーキン ソン 病 発 症 の 間 近 になって 初 めて 嗅 覚 障 害 と 色 覚 障 害 の エビデンスが 認 められており, 上 述 の Honolulu-Asia Aging Study 34 や 双 生 児 試 験 35 の 知 見 と 一 致 している 運 動 前 症 状 を 利 用 した 早 期 診 断 および 臨 床 試 験 の 設 計 における 課 題 パーキンソン 病 の 運 動 前 症 状 を 評 価 する 際 の 倫 理 的 問 題 は, 他 の 疾 患 のハイリスク 者 における 発 症 前 検 査 (preclinical testing) の 場 合 と 同 様 であるが 50,パーキン ソン 病 ではどの 運 動 前 症 状 についても 特 異 度 が 比 較 的 低 く, 問 題 はさらに 複 雑 である 現 時 点 においてこのよう な 検 査 が 正 当 化 されるのは, 例 えば 予 防 的 治 療 試 験 の 対 象 集 団 の 同 定 など, 研 究 推 進 目 的 のみに 限 られるで あろう パーキンソン 病 の 有 病 率 は 比 較 的 低 いため( 一 般 集 団 では 約 1/1000), 本 疾 患 の 罹 患 確 率 が 高 い 比 較 的 少 数 の 人 を 特 定 するには,きわめて 大 人 数 をスクリーニングす る 必 要 がある 別 の 選 択 肢 としては, 疫 学 的 に 確 認 され たハイリスク 集 団 ( 例, 非 喫 煙 者 ), 遺 伝 的 リスクのある 集 団 例,パーキンソン 病 のごく 近 い 近 親 者 をもつ 集 団, とりわけ, 確 定 した 遺 伝 子 変 異 (GBA,LRRK2 など)を もつ 集 団, 他 の 潜 在 的 な 運 動 前 症 状 ( 上 述 のいくつかの データから 支 持 されるもの)のある 集 団 など,パーキン ソン 病 検 出 確 率 の 高 いサブグループを 標 的 とすることが 考 えられる 実 際 のところ,このようなアプローチでは, OMP 疾 患 の 様 々なタイプの リスク やマーカー,その 後 のパーキンソン 病 発 症 に 関 する 素 因 (trait) マーカー ( 例, 非 喫 煙, 農 薬 曝 露,GBA または LRRK2 変 異 ), 既 に 成 立 した 疾 患 に 関 する 状 態 (state) マーカー( 評 価 例 の 少 なくとも 一 部 に 認 められる 運 動 前 症 状 など)が 複 合 的 に 使 用 される ただし, 現 在 利 用 可 能 な 環 境 リスク 因 子 と 比 較 的 特 異 性 の 低 い 非 運 動 症 状 ( 運 動 前 症 状 の 可 能 性 もある)を 用 いても, 必 要 なスクリーニング 例 数 は あまり 減 少 せず,また, 確 定 した 遺 伝 子 変 異 や irbd の 発 現 は 比 較 的 まれであるため, 大 規 模 集 団 スクリーニン グにおけるその 有 用 性 は 制 限 される( 初 期 研 究 では 非 常 に 興 味 深 いと 思 われるが) Siderowf と Stern 50 が 要 約 しているように, 段 階 的 スク リーニング 法 も 利 用 できるであろう すなわち,まず 大 人 数 を 対 象 に, 簡 便 かつ 安 価 な 方 法 で, 高 感 度 であるも のの 特 異 度 は 低 い 症 状 を 評 価 し, 続 いて, 最 初 のスクリー ニング 陽 性 例 を 対 象 に,より 高 価 で 特 異 性 の 高 いツール を 用 いて 第 2 段 階 のスクリーニングを 実 施 する 特 異 度 の 低 いパーキンソン 病 の 運 動 前 症 状 を 神 経 保 護 試 験 の 唯 一 のスクリーニング 手 段 として 用 いても, 試 験 に 登 録 さ れる 偽 陽 性 例 が 増 加 するだけであり, 結 果 として 試 験 の 検 出 力 は 低 下 し,パーキンソン 病 発 症 リスクのない 人 を 潜 在 的 に 有 害 な 実 験 的 治 療 的 介 入 にさらすこととなる すなわち, 臨 床 試 験 目 的 ではおそらく, 検 査 の 特 異 度 が 最 も 重 要 な 特 性 であり, 一 方, 感 度 は 試 験 の 検 出 力 に 影 響 せず,サンプルサイズの 増 加 により 相 殺 可 能 であるた め,やや 重 要 性 が 低 い 50 当 然 のことながら, 安 全 かつ 有 効 な 神 経 保 護 療 法 が 明 らかとなれば,すべてのハイリ スク 者 の 同 定 および 治 療 において 特 異 度 および 感 度 はと もに 等 しく 重 要 となる 非 常 に 早 期 のパーキンソン 病 診 断 における 複 数 のスク リーニング 検 査 の 併 用 効 果 については, 以 前 から 検 討 さ れてきた 通 常 は, 家 族 歴 に 基 づいてパーキンソン 病 の ハイリスク 者 を 特 定 し,これらを 対 象 にスクリーニング を 開 始 するのが 一 般 的 であった Montgomery らは, 運 動 機 能 ( 手 首 屈 曲 / 伸 展 タスクにおける 運 動 速 度 ), 嗅 覚 機 能 (UPSIT), 気 分 の 評 価 からなる 一 連 の 検 査 法 を 提 案 し た 51 この 方 法 の 問 題 点 の 1 つとして, 非 常 に 大 人 数 を 対 象 とするスクリーニングでは, 運 動 機 能 の 評 価 は 実 際 的 ではない また, 上 述 の Adler らの 比 較 的 大 規 模 な 剖 検 追 跡 調 査 研 究 の 結 果 から, 早 期 の 微 弱 な 運 動 症 状 は ILBD の 高 感 度 な 評 価 尺 度 とはならない 可 能 性 が 示 唆 さ 8

A. E. Lang % Remaining Neurons 3 3 3 3 Cell loss with normal aging 1 1 1 2 2 2 Influence on Timing, & Course of Premotor Symptoms Non-Dopaminergic Degeneration Causing Premotor Features Uncertainties with respect to DA cell loss 1. Timing of onset of degeneration 2. Speed of degenerative process 3. Threshold for premotor symptoms Theoretical natural history of DA cell loss in PD Level of DA cell loss associated with development of motor symptoms Time - years Figure 1 可 能 性 のある 様 々な 発 症 時 期 (1), 神 経 変 性 速 度 (2),その 結 果 生 じる 運 動 前 症 状 の 発 現 に 関 する 閾 値 (3) 黒 質 緻 密 部 ドパミン(DA) ニューロン 消 失 の 理 論 上 の 経 過,ならびに 線 条 体 ドパミン 欠 乏 に 続 発 する 古 典 的 運 動 症 状 発 現 の 閾 値 と 対 比 して 示 す [カラーの 図 は wileyonlinelibrary.com のオンライン 版 で 閲 覧 可 能 ] れる 15 別 の 研 究 者 らは,パーキンソン 病 患 者 の 近 親 者 を 対 象 として 嗅 覚 スクリーニング 検 査 を 行 い, 次 いで DAT SPECT を 実 施 している 例,Parkinson Associated 50 Risk Syndrome(PARS) 試 験 最 近,Ponsen らは,パー キンソン 病 患 者 の 近 親 者 のうち, 嗅 覚 低 下 者 と 嗅 覚 正 常 者 を 比 較 評 価 した 5 年 間 の 追 跡 調 査 データを 報 告 してい る 嗅 覚 が 低 下 した 近 親 者 40 例 中 5 例 (12.5%)がその 後 パーキンソン 病 の 徴 候 を 示 したのに 対 し,それ 以 外 の 349 例 はパーキンソン 病 の 徴 候 を 示 さなかった パーキ ンソン 病 を 発 症 したすべての 嗅 覚 低 下 者 において, 試 験 開 始 時,SPECT の 異 常 所 見 が 認 められた 37 別 の 研 究 グ ループは, 嗅 覚 検 査 と 経 頭 蓋 的 超 音 波 検 査 を 併 用 してい る 例,Prospective validation of RIsk factors for the development of Parkinson Syndromes(PRIPS) 試 験 32 我 々 のグループは,さらに 別 の 手 法 として,LRRK2 変 異 のあ るパーキンソン 病 患 者 の 近 親 者 を 発 端 とし, 変 異 キャリ ア( 調 査 時 点 では 無 症 状 )および 非 キャリアを 対 象 に, 神 経 学 的 機 能, 気 分, 嗅 覚, 色 覚 からなる 広 範 囲 の 一 連 の 評 価 を 盲 検 下 で 行 い,さらに 居 住 歴, 職 歴, 曝 露 に 関 する 質 問 票 調 査 も 行 った 上 述 のように,パーキンソン 病 の 基 礎 にあるシヌクレイン 病 変 をもつ 可 能 性 が 高 い 別 の 患 者 集 団 としては,iRBD 患 者 が 挙 げられる 一 般 集 団 における irbd の 有 病 率 は 低 く,これが 本 患 者 集 団 を 用 いる 際 の 大 きな 制 約 となる しかし, 神 経 変 性 疾 患 の 新 たな 特 徴 が 発 現 するリスクは 50%を 上 回 ることから, irbd の 研 究 により,バイオマーカーの 探 索 および 疾 患 修 飾 療 法 の 試 験 に 役 立 つ 重 要 情 報 が 得 られる 可 能 性 はきわ めて 高 い 現 在 進 行 中 の 研 究 では, 特 に, 嗅 覚, 色 覚 お よび 自 律 神 経 機 能 が 評 価 されている 最 近,Iranzo らは, irbd 患 者 を 対 象 に 経 頭 蓋 的 超 音 波 検 査 および DAT SPECT を 評 価 する 現 在 進 行 中 の 前 向 き 試 験 について, 初 期 結 果 を 報 告 した irbd 患 者 43 例 中 27 例 (63%)が, 試 験 参 加 時,DAT 結 合 の 低 下 もしくは 黒 質 のエコー 輝 度 上 昇 を 示 した これら 27 例 のうち 8 例 (30%)が, 最 初 の 2.5 年 間 の 追 跡 調 査 期 間 中 に 神 経 変 性 疾 患 の 新 たな 特 徴 を 示 したのに 対 し(パーキンソン 病 5 例, 認 知 症 2 例, 多 系 統 萎 縮 症 1 例 ), 上 記 の 特 徴 がなかった 16 例 の 被 験 者 ではこのような 経 過 は 認 められなかった( 検 査 併 用 時 のシヌクレイノパチーの 予 測 に 関 する 感 度 :100%, 特 異 度 :55%) 52 まず 比 較 的 簡 便 かつ 安 価 なスクリーニン グ 検 査 で 対 象 を 絞 り,さらに 電 気 生 理 学 的 検 査 を 行 うこ とで, 臨 床 試 験 サンプルをさらに 充 実 させることができ 9

10 パーキンソン 病 の 運 動 症 状 発 現 前 の 非 運 動 症 状 に 関 する 批 判 的 評 価 ると 考 えられる 例 えば, 経 頭 蓋 的 超 音 波 検 査 で 黒 質 に エコー 輝 度 上 昇 が 認 められた 健 常 者 では,2 連 発 (pairedpulse) 経 頭 蓋 磁 気 刺 激 法 を 用 いた 場 合,パーキンソン 病 患 者 の 観 察 所 見 と 同 様 に, 皮 質 内 抑 制 の 低 下 を 示 すエビ デンスが 認 められている 53 以 上 のような 研 究 に 由 来 するデータを, 将 来 の 神 経 保 護 試 験 の 設 計 に 活 用 する 場 合, 明 らかな 疾 患 への 移 行 または 疾 患 の 進 行 に 関 する 定 義 について, 使 用 評 価 項 目 に 応 じて 明 らかにしておくことが 非 常 に 重 要 であろ う この 定 義 には, 画 像 または 電 気 生 理 学 的 パラメータ の 変 化, 新 規 症 状 の 発 現, 既 存 症 状 の 進 展 などが 含 まれ ると 考 えられる さらに, 今 後 のいかなる 神 経 保 護 試 験 においても, 予 測 される 移 行 率 がサンプルサイズを 計 算 する 際 の 基 礎 となるであろう 50 現 在 進 められてい る 研 究 では, 様 々な 運 動 前 症 状 の 発 現 とドパミン 関 連 障 害 の 発 現 ( 機 能 的 画 像 検 査 の 異 常 所 見 および / または 運 動 徴 候 の 出 現 で 定 義 )との 時 間 的 関 連 性 を 確 立 していく 必 要 がある(Figure 1) 運 動 前 症 状 の 病 理 学 的 基 礎 に 関 する 我 々の 理 解 が 深 まれば,その 時 間 的 経 過 を 追 跡 する 機 会 が 得 られよう また,ドパミン 欠 損 や 運 動 症 状 につ L A N G いて 認 められているような,パーキンソン 病 発 症 の 際 の neuroprotective trial. 50 Ongoing studies need to establish 経 変 the 性 病 temporal 変 の 閾 値 が, relationship 運 動 前 症 between 状 にも 存 在 theするのか occurrence 否 神 かを of明 the らかにすることもできるであろう(Figure various premotor features and the development 1) この of dopaminergic disturbances as defined by functional ような 関 連 性 を 実 証 できるかどうかは, 今 後 のスクリー imaging abnormalities and/or the development of motor ニング signs 手 (Fig. 段 の 特 1). 性 Advances に 大 きく 左 in右 our されると understanding 考 えられ,これ of the ま pathological で 用 い ら れ basis て き of た the よ premotor う な ご く features 大 ま か may な provide 評 価 an opportunity to track their time course and understand whether there超 isえる a threshold 手 段 を 確 of 立 neurodegenerative する 必 要 がある (characterization)を 本 分 pathology 野 の 進 歩 required は, 今 後 の for 神 their 経 保 護 development 試 験 の 設 計 に (Fig. 大 きな 1), 影 as recognized for dopamine deficiency and motor features. 響 を The 与 えるであろう ability to demonstrate 試 験 設 計 における such a 最 relationship 優 先 事 項 とし will ては, depend 基 礎 greatly にある 神 on経 the 変 性 nature 過 程 に of 関 future する 信 頼 screening 性 の 高 いバ tools that need to move beyond the very gross characterizations that have been used to date. Progress in these areas イオマーカーが 必 要 とされている ただし, 感 度 および 特 will 異 度 が have 非 常 considerable に 高 いバイオマーカーが impact on the 利 用 design 可 能 となった of future neuroprotective trials. The highest priority in this としても,その 性 質, 入 手 可 能 性,コストにより, 神 経 regard is the need for reliable biomarkers of the underlying 護 療 法 degenerative 候 補 を 評 価 する process. 初 期 試 Even 験 では,まず, if a very sensitive 本 稿 でレand ビューしたような specific biomarker 複 数 の were 運 動 available, 前 症 状 の 陽 depending 性 例 を 事 前 on に 選 its 保 characteristics, availability, and cost, for initial studies 択 し,これに evaluating 続 putative いて, 最 neuroprotective 高 リスクレベルにまで treatments, 絞 り it 込 may ま れたサンプルに still be necessary 対 してバイオマーカーを to preselect individuals 適 with 用 する a composite of the premotor features reviewed here and only 必 要 が あるかもしれない apply the biomarker technique to an enriched sample at greatest risk of having the disease. Acknowledgments: Thanks 謝 辞 to Dr. Connie Marras for very constructive input on the manuscript and Dr. Andrew Siderowf for initial 本 helpful 論 文 suggestions. の 原 稿 について 非 常 に 建 設 的 な 助 言 をいただいた Dr. Connie Marras と, 研 究 開 始 時 に 有 用 な 助 言 をいただいた References 1. Lim SY, Fox SH, Lang AE. Overview of the extranigral aspects of Parkinson disease. Arch Neurol. 2009;66:167 172. 2. Chaudhuri KR, Schapira AHV. Non-motor symptoms of Parkinson s disease: dopaminergic pathophysiology and treatment. Lancet still be necessary to preselect individuals with a composite of the premotor features reviewed here and only apply the biomarker technique to an enriched sample at greatest risk of having the disease. Acknowledgments: Thanks to Dr. Connie Marras for very constructive Andrew input Siderowf on the に manuscript 感 謝 する and Dr. Andrew Siderowf for initial Dr. helpful suggestions. REFERENCES References 1. Lim SY, Fox SH, Lang AE. Overview of the extranigral aspects of Parkinson disease. Arch Neurol. 2009;66:167 172. 2. Chaudhuri KR, Schapira AHV. Non-motor symptoms of Parkinson s disease: dopaminergic pathophysiology and treatment. Lancet Neurol. 2009;8:464 474. 3. Marras C, Lang A. Invited Article: Changing concepts in Parkinson disease moving beyond the decade of the brain. Neurology. 2008; 20;70:1996 2003. 4. Braak H, Tredici KD, Rub U, De Vos RA, Jansen Steur EN, Braak E. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson s disease. Neurobiol Aging. 2003;24:197 211. 5. Dickson DW, Fujishiro H, DelleDonne A, et al. Evidence that incidental Lewy body disease is pre-symptomatic Parkinson s disease. Acta Neuropathol. 2008;115:437 444. 6. Burke RE, Dauer WT, Vonsattel JPG. A critical evaluation of the Braak staging scheme for Parkinson s disease. Ann Neurol. 2008; 64:485 491. 7. Miki Y, Mori F, Wakabayashi K, Kuroda N, Orimo S. Incidental Lewy body disease restricted to the heart and stellate ganglia. Mov Disord. 2009;24:2299 2301. 8. 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