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ステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロース サンジェロース 新 しいセルロース 系 増 粘 剤 理 想 的 な 増 粘 ゲル 化 能 ビタミンC 誘 導 体 との 配 合 が 可 能 塩 類 との 配 合 が 可 能 大 同 化 成 工 業 株 式 会 社 住 所 555-0011 大 阪 市 西 淀 川 区 竹 島 4-4-28 TEL 06-6471-7755 FAX 06-6472-2152 URL http://www.daido-chem.co.jp/

サンジェロース とは(1) 一 般 名 疎 水 化 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 化 粧 品 表 示 名 ステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロース もしくは ヒドロキシプロピルメチルセルロースステアロキシエーテル 品 種 60L 60M 90L 90M INCI 名 Hydroxypropyl Methylcellulose Stearoxy Ether 性 状 白 色 ~ 淡 黄 白 色 の 粉 末 粒 で 溶 解 すると 澄 明 な 液 化 学 構 造 式 [C 8 H 7 O 2 (OR) 3 ] n 長 鎖 アルキル 基 R = - H R = - C 18 H 37 - CH 3 - [CH 2 CH(CH 3 )O] m H - CH 2 CH(OH)CH 2 OR 長 鎖 アルキル 基 の 水 中 での 相 互 作 用 により HPMCとは 異 なった 増 粘 挙 動

サンジェロース とは(2) 60シリーズ,90シリーズの 違 い 60シリーズ メトキシル 基 多 透 明 度 に 優 れた 溶 液 を 調 製 可 能 高 濃 度 アルコール 溶 液 への 溶 解 が 可 能 90シリーズ 分 子 量 大 高 粘 性 曇 点 が 高 く 溶 液 の 熱 安 定 性 に 優 れる Lタイプ,Mタイプ,Hタイプの 違 い タイプ 長 鎖 アルキル 基 (wt%) 特 徴 Lタイプ 0.3~0.6 水 溶 性 Mタイプ 1.0~2.0 水 不 溶 性 アルコール 添 加 で 溶 解 水 溶 性 である 60L,90Lの 採 用 実 績 が 多 い

サンジェロース とは(3) 特 徴 ( 理 想 的 な 増 粘 ゲル 化 能 ) 溶 解 が 容 易 熱 水 不 溶 の 性 質 を 利 用 し 溶 解 ままこになり 難 い 少 量 の 添 加 で 増 粘 する HPMC,HEC 等 の 従 来 のセルロース 誘 導 体 に 比 べ 添 加 量 が1/2~1/3で 増 粘 可 能 チキソトロピックなゲルを 形 成 し 保 形 成 が 良 く 且 つ 伸 びが 良 い 疎 水 基 を 有 し 皮 膚 との 親 和 性 が 良 好 でべとつかない HPMC,HEC 等 の 従 来 のセルロース 誘 導 体 に 比 べ 使 用 感 に 優 れる 非 イオン 性 であり イオン 性 化 合 物 との 配 合 も 安 心 各 種 塩 類 との 配 合 安 定 性 に 優 れる ビタミンC 誘 導 体 との 配 合 も 可 能

サンジェロース の 規 格 グレード 60L 60M 90L 90M 性 状 基 準 に 合 格 ( 外 観 におい 味 溶 解 性 ) 確 認 試 験 (1)~(4) 基 準 に 合 格 粘 度 (mm2/s) 72 ~ 108 160 ~ 240 p H 5.5 ~ 7.5 純 度 試 験 (1) 塩 化 物 (2) 重 金 属 (3)エーテル 抽 出 物 乾 燥 減 量 (%) 強 熱 残 分 (%) 0.284% 以 下 10ppm 以 下 0.2% 以 下 5.0% 以 下 0.10% 以 下 定 量 法 (1)メトキシル 基 (%) 27.0 ~ 30.0 21.5 ~ 24.0 (2)ヒト ロキシフ ロホ キシル 基 (%) 7.0 ~ 11.0 7.0 ~ 11.0 (3)ステアリルオキシ ヒト ロキシフ ロホ キシル 基 (%) 0.3~0.6 1.0~2.0 0.3~0.6 1.0~2.0

サンジェロースの 医 薬 品 医 薬 部 外 品 承 認 前 例 医 薬 品 成 分 名 疎 水 化 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 成 分 コード 109025 規 格 種 類 医 薬 品 添 加 物 規 格 粘 稠 剤 配 合 量 0.9% 医 薬 部 外 品 成 分 名 疎 水 化 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 成 分 コード Y-0025 規 格 種 類 薬 用 化 粧 品 添 加 物 規 格 集 粘 稠 剤 配 合 量 1.0%

サンジェロースの 安 全 性 サンジェロースは 以 下 の 安 全 性 試 験 を 実 施 し 安 全 であることが 確 認 されています ラットを 用 いた 単 回 投 与 ( 経 口 ) 毒 性 試 験 ラットを 用 いた 単 回 投 与 ( 経 皮 ) 毒 性 試 験 ウサギを 用 いた 皮 膚 一 次 刺 激 性 試 験 ウサギを 用 いた 眼 粘 膜 一 次 刺 激 性 試 験 モルモットを 用 いた 皮 膚 光 感 作 性 試 験 モルモットを 用 いた 皮 膚 感 作 性 試 験 ラットを 用 いた30 日 間 反 復 投 与 ( 経 皮 ) 毒 性 試 験 ラットを 用 いた6ヶ 月 間 ( 回 復 30 日 間 ) 反 復 投 与 ( 経 皮 ) 毒 性 試 験 細 菌 を 用 いる 復 帰 突 然 変 異 試 験 (Ames 試 験 ) 哺 乳 類 の 培 養 細 胞 を 用 いる 染 色 体 異 常 試 験 マウスを 用 いる 小 核 試 験 ヒト 皮 膚 パッチテスト

溶 解 性 (1) 溶 解 方 法 (ラボスケール) 70 以 上 のお 湯 にサンジェロースを 所 定 量 添 加 約 1 分 間 撹 拌 する その 後 氷 浴 中 にて 約 30 分 間 撹 拌 する 溶 解 と 共 に 粘 度 上 昇 発 泡 が 起 こる Mタイプは 冷 却 後 所 定 量 のアルコールを 入 れて 均 一 溶 液 とする 水 -エタノール 系 溶 媒 に 対 する 溶 解 性 溶 解 する 領 域 やや 濁 る 領 域 長 鎖 アルキル 基 の 割 合 Lタイプ 60L 90L 溶 媒 中 のエタノールの 濃 度 (%) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Mタイプ 60M 90M

溶 解 性 (2) 昇 温 によるサンジェロース 水 溶 液 の 状 態 変 化 (1.0 wt% ) 溶 解 領 域 白 濁 領 域 1% 水 溶 液 の 曇 点 60L 相 分 離 45~50 90L 相 分 離 55~60 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 温 度 ( )

粘 度 特 性 (1) 増 粘 剤 の 濃 度 と 粘 度 の 関 係 ( 水 溶 液 ) 100,000 粘 度 (mpa s/25 ) 10,000 1,000 100 従 来 のセルロース 誘 導 体 に 比 べ サンジェロー スを 使 用 することで 添 加 量 の 減 量 が 可 能 10 0 0.5 1 1.5 2 添 加 量 (%)

粘 度 特 性 (2) 粘 度 に 及 ぼすpHの 影 響 (1.0 wt% 水 溶 液,25 ) 100,000 粘 度 ( mpa s) 10,000 サンジェロースは ph による 粘 度 変 化 を ほとんど 起 こさない 1,000 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 ph

粘 度 特 性 (3) ずり 速 度 と 粘 度 の 関 係 (1.0 wt% 水 溶 液 ) 1 0 0,0 0 0 粘 度 ( mpa s/ 2 5 ) 1 0,0 0 0 1,0 0 0 HPMC,HECに 比 べ サンジェロースは チクソトロピックなゲルを 形 成 する 100 1 10 100 ずり 速 度 ( s -1 )

粘 度 特 性 (4) 粘 度 に 及 ぼすNaCL 濃 度 の 影 響 (1.0 wt% 水 溶 液,25 ) 100,000 粘 度 ( mpa s ) 10,000 サンジェロースは NaClを 添 加 しても 粘 度 低 下 を 起 こし にくい 1,000 0.0 2.0 4.0 6.0 8.0 塩 濃 度 ( wt% )

粘 度 特 性 (5) 粘 度 に 及 ぼすMgSO 4 濃 度 の 影 響 (1.0 wt% 水 溶 液,25 ) 100,000 粘 度 ( mpa s ) 10,000 サンジェロースは MgSO 4 を 添 加 しても 粘 度 低 下 を 起 こし にくい 1,000 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 塩 濃 度 ( wt% )

粘 度 特 性 (6) 50%エタノール 水 溶 液 における 濃 度 - 粘 度 曲 線 (25 ) 100,000 粘 度 ( mpa s) 10,000 1,000 100 アルコール 添 加 時 の サンジェロース 溶 液 の 粘 度 挙 動 は 添 加 量 により 粘 稠 性 のある 液 ~ 流 動 性 のないゲ ルになる 10 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 サンジェロース 濃 度 (%)

粘 度 特 性 (7) エタノール 濃 度 と 粘 度 の 関 係 (1%,25 ) 100,000 粘 度 (mpa s) 10,000 1,000 サンジェロース 60L 100 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 エタノール 濃 度 (%)

サンジェロースの 応 用 (1) ビタミンC 誘 導 体 配 合 化 粧 品 への 配 合 ( 美 白 効 果 ) 狂 牛 病 の 問 題 から 牛 由 来 プラセンタ(Placental Protein)が 使 用 できなく なり 今 まで 以 上 にビタミンC 誘 導 体 が 注 目 されるようになりました 例 えば リン 酸 L-アスコルビルMg リン 酸 L-アスコルビルNa ビタミンCグルコシド などが 挙 げられます これらの 誘 導 体 の 粘 性 を 調 整 するためにカルボキシビニルポリマーを 使 用 する と 経 時 で 着 色 してしまい 安 定 性 が 良 くありません しかし サンジェロースを 使 用 することで 着 色 することも 粘 度 低 下 を 起 こすこともなく 安 定 した 化 粧 品 を 作 ることが 可 能 となります ( 検 討 中 )ビタミンC 誘 導 体 配 合 化 粧 水,ビタミンC 誘 導 体 配 合 化 粧 下 地 等

サンジェロースの 応 用 (2)-1 3%リン 酸 アスコルビルNaへの 配 合 安 定 性 (0.5%aq. ) 40,4 週 間 後 の 状 態 増 粘 剤 :サンジェロース 増 粘 剤 :カルボキシビニルポリマー

サンジェロースの 応 用 (2)-2 3%リン 酸 アスコルビルNaへの 配 合 安 定 性 (0.5%aq. 25 ) 0 週 間 1 週 間 2 週 間 4 週 間 外 観 微 黄 色 微 黄 色 微 黄 色 微 黄 色 サンジェロース90L 吸 光 度 0.035 0.033 0.042 0.052 粘 度 3,120 3,060 3,140 3,170 ( 比 較 )カルボキシ ビニルポリマー ( 比 較 ) 増 粘 剤 なし 外 観 黄 色 黄 色 黄 色 黄 色 吸 光 度 0.107 0.180 0.231 0.302 外 観 微 黄 色 微 黄 色 微 黄 色 微 黄 色 吸 光 度 0.005 0.005 0.008 0.013 吸 光 度 : 420nm

サンジェロースの 応 用 (3) 3%ビタミンCグルコシドへの 配 合 安 定 性 (0.5%aq. 25 ) 0 週 間 1 週 間 2 週 間 4 週 間 外 観 微 黄 色 微 黄 色 微 黄 色 微 黄 色 サンジェロース60L 吸 光 度 0.024 0.017 0.019 0.023 粘 度 1,800 1,780 1,720 2,060 外 観 微 黄 色 微 黄 色 微 黄 色 微 黄 色 サンジェロース90L ( 比 較 ) 増 粘 剤 なし 吸 光 度 0.038 0.043 0.040 0.033 粘 度 1,720 2,020 1,860 2,060 外 観 微 黄 色 微 黄 色 微 黄 色 微 黄 色 吸 光 度 0.004 0.010 0.014 0.030 吸 光 度 : 420nm

サンジェロースの 応 用 (4) 保 湿 クリームへの 配 合 O/W Gel Cream 処 方 例 A B 精 製 水 1,3-ブチレングリコール グリセリン サンジェロース60L (1% 水 溶 液 ) セテアリルアルコール ジメチコン (6cs) マカデミアナッツ 油 ホホバ 油 スクワラン トコフェロール Emulium Delta フェノキシエタノール 28.4 5.0 2.5 50.0 1.0 2.0 2.5 2.5 2.5 0.1 3.0 0.5 100.0

サンジェロースの 応 用 (5) 酸 化 チタンとの 配 合 ( 紫 外 線 防 止 効 果 ) 紫 外 線 カットの 目 的 で 微 粒 子 の 酸 化 チタンが 化 粧 品 に 配 合 されますが 粘 性 調 製 のためにカルボキシビニルポリマーを 添 加 しますと 酸 化 チタンが 凝 集 し 安 定 性 良 く 化 粧 品 を 作 ることが 困 難 です しかし サンジェロースではそのようなことはなく 安 定 したクリームを 作 ることが 可 能 です カチオン 性 成 分 との 配 合 (リンス コンディショナー) これまでカチオン 性 の 界 面 活 性 剤 との 配 合 には 安 定 性 の 面 からHECやHPC などがよく 用 いられてきました しかし これらの 物 は 安 定 性 には 優 れていても 使 用 感 には 問 題 がありました サンジェロースはチクソトロピックな 粘 性 を 示 し 更 に 長 鎖 アルキル 基 が 脂 質 と のなじみを 良 くしますので 安 定 かつ 使 用 感 の 良 い 製 品 を 作 ることが 可 能 です

サンジェロースの 応 用 (6) 頭 髪 製 品 への 応 用 ( 毛 髪 へ 塗 布 した 時 の 官 能 試 験 ) 評 価 方 法 : 各 種 高 分 子 1% 水 溶 液 を20 代 から50 代 の 被 験 者 10 名 に 全 頭 40gを 塗 布 し 室 温 で5 分 間 放 置 した 後 水 洗 し ドライヤーで 仕 上 げる 湿 時 及 び 乾 燥 時 においての 官 能 評 価 を5 段 階 評 価 で 実 施 した 湿 時 の 使 用 感 及 び 毛 髪 の 感 触 評 価 の 結 果 (5 点 満 点 ) 伸 び 柔 軟 性 すべり 性 1% サンジェロース90L 4.3 4.6 4.3 1% HEC 2.4 2.4 2.9 1% 高 重 合 度 PEG 4.0 1.4 1.4 1% グァーガム 2.4 2.6 3.0 1% カラギーナン 3.0 2.6 3.0 1% こんにゃくマンナン 3.1 3.0 3.0

サンジェロースの 応 用 (7) 乾 燥 時 の 使 用 感 及 び 毛 髪 の 感 触 評 価 の 結 果 (5 点 満 点 ) 柔 軟 性 すべり 性 みずみずしさ 1% サンジェロース90L 4.6 4.6 3.6 1% HEC 1.4 2.9 1.4 1% 高 重 合 度 PEG 1.4 1.4 1.4 1% グァーガム 3.0 3.0 2.7 1% カラギーナン 3.1 3.0 2.7 1% こんにゃくマンナン 3.0 3.0 2.6 採 用 実 績 : シャンプー,トリートメント,コンディショナー,ヘアマニキュア 等 FRAGRANCE JOURNAL 2007 年 7 月 号

サンジェロースの 応 用 (8) その 他 サンジェロースの 耐 塩 性 を 利 用 した 応 用 ミネラル 分 を 多 く 含 む 海 洋 深 層 水 の 増 粘 酸 性 サイドでの 増 粘 性 を 利 用 した 応 用 フルーツ 酸 を 含 む 美 容 液 の 粘 性 改 質 アルコールへの 相 溶 性 を 利 用 した 応 用 使 用 感 の 良 いペンタイプ ヘアマニキュア アルコールリッチな 制 汗 剤 の 粘 性 改 質 水 不 溶 性 (Mタイプ)を 利 用 した 応 用 使 用 感 が 良 く 汗 涙 などで 化 粧 崩 れのしないアイライナー アイブロー

最 後 に サンジェロースの 特 徴 をまとめますと チクソトロピックなゲルを 形 成 し 使 用 感 の 改 善 が 可 能 耐 塩 性 に 優 れる アルコールとの 相 溶 性 に 優 れる ビタミンC 誘 導 体 酸 化 チタンとの 配 合 が 可 能 酸 アルカリサイドでの 増 粘 が 可 能 などが 挙 げられます また 単 なる 増 粘 剤 としてではなく 長 鎖 アルキル 基 の 特 性 を 利 用 した 乳 化 助 剤 として の 活 用 も 検 討 されています これら 用 途 に 加 えまして 更 に 多 くの 活 用 法 がサンジェロースにはあるものと 我 々は 考 えております

医 薬 品 への 適 用 乳 癌 の 皮 膚 潰 瘍 部 からの 浸 出 液 薬 効 成 分 として 抗 菌 薬 のメトロニダゾール(MTZ)を 用 い 軟 膏 剤 及 びゲル 剤 (カルボキシビニルポリマー(CVP)ゲル)を 院 内 製 剤 とし て 調 製 し 患 者 に 適 応 している 信 濃 裕 美, 渡 部 一 宏 ほか,Palliative Care Research,2,227-231(2007). CVPゲルの 問 題 点 臨 床 上 創 部 と 薬 剤 付 着 ガーゼが 粘 着 乾 燥 により 剥 離 困 難 出 血 炎 症 が 更 に 悪 化 する 恐 れ 調 製 ゲルの 調 製 に 時 間 がかかる(ままこになりやすい ) 調 製 に 時 間 がかかる サンジェロースを 用 いゲル 製 剤 を 調 製

MTZ-サンジェロースゲル 製 剤 処 方 0.8%MTZ-Sangelose-Gel (MTZ-サンジェロースゲル) MTZ 0.8g Propylene Glycol (JP) 10.0mL Sangelose 1.0g Water for Injection (JP) 88.2mL 調 製 方 法 MTZを0.8g 計 り 乳 鉢 の 中 で10mLのプロピレングリコールでよく 懸 濁 する それとは 別 に 70 に 温 めた90mLの 注 射 用 水 にサンジェロースを 徐 々に 加 え 分 散 する この 溶 液 を40 になるまで 冷 却 後 MTZ 懸 濁 液 を 加 えよく 混 和 させゲル 化 させる 調 製 時 間 の 比 較 MTZ-CVPゲル MTZ-サンジェロースゲル 120 min. 30 min.

稠 度 及 び 展 延 性 稠 度 ( 軟 らかさ) 稠 度 MTZ-CVPケ ル MTZ-サンシ ェロースケ ル (60L) MTZ-サンシ ェロースケ ル (90L) 針 入 度 (10-1 mm) 335 > 400 > 400 展 延 性 (のび) 6.00 penetrometer 28,Day0,n=5 Diameter (cm) 5.50 5.00 4.50 4.00 MTZ-サンシ ェロースケ ル(60L) MTZ-サンシ ェロースケ ル(90L) 3.50 3.00 2.50 2.00 MTZ-CVPケ ル 1 10 100 1000 Time (sec) spread meter mean±s.d 28,Day0,n=5

皮 膚 潰 瘍 モデルにおけるゲルの 保 形 性 評 価 皮 膚 潰 瘍 モデル:1%アガロース/ 生 食 ゲル 方 法 : MTZ-CVPゲル 及 びMTZ-サンジェロースゲル 及 を パラフィルムに 展 延, 1%アガロース/ 生 食 ゲルに 貼 付 させ, 室 温 で1 時 間 放 置 後 剥 離 し,パラフィルム 上 ゲルの 状 態 を 観 察 し ゲルの 保 形 を 観 察 0 時 間 1 時 間 後 Carbopol 製 剤 MTZ-CVPゲル Sangelose MTZ- 製 剤 サンジェロースゲル

薬 物 膜 透 過 試 験 (1)( 透 過 性 放 出 性 ) Franz cell 法 Donor cell MTZ Preparation Cellulose membrane area ドナーセル 隔 膜 レセプター 層 : 各 ゲル 製 剤 : セルロース 膜 : 乳 酸 リンゲル 液 ドナーセルから 隔 膜 を 通 過 してレセ プター 層 に 浸 透 する 薬 物 を 一 定 時 間 ごとにサンプリングしHPLCで 測 定 Receptor cell Ringer s solution 37 Donor cellからreceptor solventへ 浸 透 したMTZの 累 積 浸 透 量 を 経 時 的 に 測 定 フランツ 型 拡 散 セル:Laboratory Glass Apparatus 製 隔 膜 :セルロースチューブサイズ30/32 三 光 純 薬 製

Cumulative amount released of MTZ(%) 薬 物 浸 透 性 試 験 (2)( 放 出 性 ) Carbopol MTZ-CVPケ ル CVP 製 Gel 剤 MTZ Sangelose MTZ-サンシ ェロースケ ル SW Gel 製 剤 100 80 60 40 20 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Time (h) Time (h) MTZ-サンジェロースゲルはMTZ-CVPゲルに 比 べ 薬 物 透 過 が 早 い 薬 物 の 最 大 透 過 量 はMTZ-CVPゲルの89.7%に 対 し MTZ-サンジェロースゲルは 96.7%