図 8 先 端 巨 大 症 の 病 態 GHRH GHRH 正 GHRH-R 細 胞 膜 Gs 蛋 白 GTPase 不 活 性 化 GHRH-R 細 胞 膜 Gs 蛋 白 常 AC AC 先 端 巨 大 症 camp 産 生 GH 増 産 の シグナル 核 GHRH ATP GHRH-R 細 胞

図 7 視 床 下 部 ホルモンと 下 垂 体 前 葉 ホルモンの 対 応 関 係 視 床 下 部 CRH LHRH PIF PRF TRH SS GHRH 下 垂 体 前 葉 ACTH LH FSH PRL TSH GH : 分 泌 促 進 : 分 泌 抑 制 D D 下 垂 体 性 巨 人 症, 先 端 巨 大 症 pituitary gigantism, acromegaly 成 長 ホルモン(GH)の 過 剰 に 起 因 するもので, 骨 端 線 閉 鎖 以 前 に 発 症 すると 下 垂 体 性 巨 人 症, 閉 鎖 後 に 発 症 すると 先 端 巨 大 症 になります 本 症 のほとんどは 成 長 ホルモン 産 生 下 垂 体 腺 腫 ( 良 性 腫 瘍 )ですが, 下 垂 体 腺 腫 は 成 人 に 多 いため, 下 垂 体 性 巨 人 症 の 頻 度 は 先 端 巨 大 症 の1/20 程 度 にとどまります したがって, 特 に 断 りのない 限 り 以 下 では 先 端 巨 大 症 と いう 疾 患 名 で 代 表 させます 病 態 本 症 の 腫 瘍 細 胞 の 約 30%で,Gsα 遺 伝 子 の 変 異 が 発 見 されています 視 床 下 部 から 分 泌 され た 成 長 ホルモン 放 出 ホルモン(GHRH)は, 下 垂 体 前 葉 にある GH 産 生 細 胞 の GHRH 受 容 体 に 結 合 し,その 影 響 で 直 下 にある Gs 蛋 白 * の 構 造 が 変 化 します そして,αサブユニットが 解 離 し,ア デニル 酸 シクラーゼ adenylcyclase(ac)の 活 性 化 と camp の 産 生 を 介 して,GH 増 産 のシグナ ルが 核 に 送 り 込 まれます 一 方, 役 目 を 終 えた Gs 蛋 白 は GTPase によって 不 活 性 化 され,まる で 電 源 を 切 ったように camp の 産 生 は 停 止 します ところが, 本 症 では Gs 蛋 白 をコードする 遺 伝 子 の 突 然 変 異 があり, 不 活 性 化 されない Gs 蛋 白 が 作 られます すると,いつまでも 電 源 が 入 ったままの 状 態 で, 結 果 的 に 成 長 ホルモン(GH)が 産 生 され 続 けることになります(p.17 図 8 ) なお, 腫 瘍 細 胞 は GH だけでなく,しばしばプロラクチン(PRL)も 産 生 します * Gs 蛋 白 Gs protein 細 胞 内 の 情 報 の 伝 達 増 幅 因 子 として 機 能 する G 蛋 白 ( 細 胞 膜 のホルモン 受 容 体 内 にある 蛋 白 )には, 三 量 体 G 蛋 白 と 低 分 子 量 G 蛋 白 があります この 三 量 体 G 蛋 白 は,αサブユニット( 作 用 を 発 揮 させるための 構 成 成 分 )の 機 能 および 遺 伝 子 の 相 違 から 分 類 されますが,そのうちの1つが Gs 蛋 白 です 16 内 分 泌

図 8 先 端 巨 大 症 の 病 態 GHRH GHRH 正 GHRH-R 細 胞 膜 Gs 蛋 白 GTPase 不 活 性 化 GHRH-R 細 胞 膜 Gs 蛋 白 常 AC AC 先 端 巨 大 症 camp 産 生 GH 増 産 の シグナル 核 GHRH ATP GHRH-R 細 胞 膜 Gs 蛋 白 AC camp 産 生 GH 増 産 の シグナル ATP GTPase camp 産 生 GH 増 産 の シグナル 不 活 性 化 核 GHRH ATP GHRH-R 細 胞 膜 Gs 蛋 白 AC camp 産 生 GH 増 産 の シグナル ATP D 核 核 症 状 先 端 巨 大 症 の 特 徴 的 な 症 状 は, 下 顎 突 出 などの 顔 貌 変 化, 四 肢 先 端 の 肥 大, 手 根 管 症 候 群, 両 耳 側 半 盲, 睡 眠 時 無 呼 吸 症 候 群, 発 汗 過 多 腫 瘍 による 圧 迫 症 状 下 垂 体 腺 腫 は 脳 腫 瘍 であり, 鞍 隔 膜 を 伸 展 させ, 早 朝 に 著 明 な 頭 痛 を 来 します また, 鞍 隔 膜 を 押 し 上 げ, 視 交 叉 を 下 方 から 圧 迫 するので, 交 叉 している 視 神 経 の 内 側 の 線 維 を 障 害 します その 結 果, 特 異 的 な 両 耳 側 半 盲 * を 来 します 成 長 ホルモン(GH) 産 生 過 剰 に 伴 う 症 状 高 身 長 および 身 体 の 先 端 肥 大 骨 端 線 閉 鎖 前 であれば, 特 に 後 述 する 圧 迫 症 状 でゴナドトロピンの 分 泌 が 低 下 すると, 骨 端 線 を 閉 鎖 する 性 ホルモンの 分 泌 も 低 下 するので, 思 春 期 を 過 ぎても 身 長 は 伸 び 続 け, 著 明 な 高 身 長 となります 一 方, 骨 端 線 閉 鎖 以 降 であれば, 縦 軸 方 向 への 伸 びが 制 限 されるため, 身 体 の 先 端 * 両 耳 側 半 盲 bitemporal hemianopsia 両 眼 の 視 野 の 耳 側 半 分 が 障 害 されるもので, 視 交 叉 部 が 内 側 から 障 害 される 下 垂 体 腺 腫 や 頭 蓋 咽 頭 腫 などによっ て 生 じます 第 2 章 視 床 下 部 下 垂 体 前 葉 17

部 分 が 肥 大 します ただし, 骨 端 線 閉 鎖 以 前 でも 縦 軸 方 向 への 伸 びには 限 界 があるので,ほとん どの 下 垂 体 性 巨 人 症 の 患 者 はある 程 度 の 先 端 肥 大 を 合 併 しています 先 端 肥 大 は, 顔 面 では 下 顎 と 眉 弓 部 が 突 出 して 彫 りが 深 くなります さらに, 骨 組 織 だけでな く 軟 骨 や 軟 部 組 織 も 肥 大 するので, 鼻, 口 唇, 舌, 耳 介 なども 大 きくなり, 先 端 巨 大 症 顔 貌 と 呼 ばれる 特 徴 的 な 所 見 を 呈 します( 図 9 上 ) 体 幹 では 脊 椎 が 肥 大 し, 脊 柱 彎 曲 を 来 して 腰 痛 を 呈 することもあります そして, 手 足 も 大 きくなり( 図 9 下 ), 指 輪 がはめられなくなった, 靴 が 履 けなくなった などと 訴 えることもあります また, 手 関 節 部 の 軟 部 組 織 の 肥 大 は,その 部 D 分 を 通 過 している 正 中 神 経 を 圧 迫 し, 手 根 管 症 候 群 * を 来 すこともあります 図 9 先 端 巨 大 症 の 顔 貌 および 同 症 患 者 の 手 足 の 写 真 顔 貌 では, 下 顎 の 発 達 と 眉 弓 の 突 出 が 認 められます また, 手 指 は 太 く, 足 底 部 が 厚 く 幅 広 と なっているのが 明 瞭 です 手 足 はいずれも 右 が 正 常 者 内 臓 などの 肥 大 内 臓 も GH の 作 用 を 受 けるので, 心 肥 大 による 心 血 管 障 害, 甲 状 腺 の 増 大 による 甲 状 腺 腫, 気 道 粘 膜 の 腫 大 による 睡 眠 時 無 呼 吸 症 候 群, 声 帯 の 伸 長 による 音 声 の 低 下, 粘 膜 の 増 大 による 大 腸 ポリープなどがみられます また, 皮 膚 およびその 付 属 器 も GH の 作 用 を 受 けるので, 皮 膚 が 肥 しわ 厚 して 皺 が 多 くなったり( 老 けて 見 える), 発 汗 過 多 を 来 したりします 代 謝 異 常 前 述 したように,GH には 脂 質 分 解 作 用, 抗 インスリン 作 用, 水 電 解 質 貯 留 作 用 がありま す したがって,GH 過 剰 症 である 本 症 では, 脂 質 分 解 作 用 による 高 脂 血 症, 抗 インスリン 作 用 による 耐 糖 能 異 常 ( 糖 尿 病 ), 水 と Na の 蓄 積 による 高 血 圧 を 来 します * 手 根 管 症 候 群 carpal tunnel syndrome 手 根 管 内 における 正 中 神 経 の 障 害 で, 正 中 神 経 領 域 のしびれ( 手 指 のしびれや 母 指 の 運 動 障 害 )を 訴 えます ま た, 夜 間 に 増 大 する 疼 痛 があり,これは 運 動 によって 増 悪 します 18 内 分 泌

その 他 のホルモン 異 常 正 常 の 下 垂 体 前 葉 では, 成 長 ホルモン(GH) 産 生 細 胞 は 約 50%の 体 積 を 占 めています これ が 無 秩 序 に 増 殖 すれば, 残 りの 約 50%にしわ 寄 せが 来 ます なかでも, 黄 体 形 成 ホルモン (LH)および 卵 胞 刺 激 ホルモン(FSH) 産 生 細 胞 が 障 害 されやすく, 無 月 経 や 性 欲 低 下 などがみ られます また, 腫 瘍 細 胞 が 同 時 にプロラクチン(PRL)を 産 生 する 場 合,または 腫 瘍 自 体 が PRL を 産 生 しなくても 腫 瘍 が 視 床 下 部 との 連 絡 を 遮 断 してドパミン dopamine が 下 垂 体 に 届 かな くなる 場 合 には, 高 プロラクチン 血 症 を 来 します 検 査 画 像 診 断 下 垂 体 腺 腫 の 画 像 は 単 純 X 線 でトルコ 鞍 の 風 船 様 拡 大 と 二 重 底 Gd 造 影 MRI では 明 瞭 なコントラスト 単 純 X 線 撮 影 頭 部 単 純 X 線 写 真 で,トルコ 鞍 の 風 船 様 拡 大 ballooning が 見 られます( 図 10) 腫 瘍 の 伸 展 に 左 右 差 があると,トルコ 鞍 の 底 が 二 重 に 見 えるようになり,double floor と 呼 ばれます また, 副 鼻 腔 ( 特 に 前 頭 洞 )も 拡 大 します 手 足 の 単 純 X 線 写 真 (p.20 図 11)では, 骨 の 先 端 肥 大 を 反 映 して, 指 趾 先 端 骨 の 花 キャベツ 様 肥 大 や 種 子 骨 の 肥 大 が 見 られます また, 軟 部 組 織 が 肥 厚 し, 踵 部 の 厚 さ heel pad が 増 大 しま す なお,heel pad のカットオフ 値 は22 mm です(この 値 を 超 えると 肥 大 を 疑 う) いったん 肥 大 した 骨 や 内 臓 は 縮 みませんが, 軟 部 組 織 は 治 療 に 反 応 して 縮 小 するので,heel pad はその 効 果 を 評 価 するうえでも 有 用 です D 図 10 先 端 巨 大 症 の 頭 部 単 純 X 線 写 真 鞍 下 は 垂 風 体 船 腺 様 腫! の ト ル コ 前 頭 洞 の 拡 大 トルコ 鞍 の 拡 大 第 2 章 視 床 下 部 下 垂 体 前 葉 19

第 5 章 脂 質 代 謝 異 常 lipid metabolism disorder A 脂 質 代 謝 概 説 A 1 リポ 蛋 白 lipoprotein とは リポ 蛋 白 の 種 類 遊 離 脂 肪 酸 はアルブミンと 結 合 中 性 脂 肪,コレステロール,リン 脂 質 はアポ 蛋 白 と 結 合 してリポ 蛋 白 にな る 血 液 中 にはいくつかの 脂 質 ( 血 清 脂 質 serum lipid)が 存 在 しますが, 特 に 遊 離 脂 肪 酸 free fatty acid(ffa), 中 性 脂 肪 triglyceride(tg),コレステロール cholesterol(chol),リン 脂 質 phospholipid の4つが 重 要 です このうち 遊 離 脂 肪 酸 はアルブミン( p.51 脚 注 )と 結 合 します が, 残 りの3つはアポ 蛋 白 * と 結 合 します そして,このアポ 蛋 白 と 脂 質 が 結 合 したものをリポ 蛋 白 と 呼 びます 遊 離 脂 肪 酸 の 結 合 相 手 はアルブミンだけなので,ここには1 対 1の 関 係 が 成 り 立 ちます これ に 対 して, 残 りの3つの 脂 質 では,ある 程 度 の 中 性 脂 肪,ある 程 度 のコレステロール,ある 程 度 くる のリン 脂 質 が 混 ざって 脂 質 を 構 成 し,これをアポ 蛋 白 がまとめて 包 んでリポ 蛋 白 を 作 ります( 図 1) そして,その ある 程 度 にはいくつか のバリエーションがあるので,リポ 蛋 白 の 分 図 1 リポ 蛋 白 の 構 造 類 は 血 清 脂 質 の 分 類 ( 中 性 脂 肪,コレステ ロール,リン 脂 質 )とは 次 元 が 異 なります 例 えば, 悪 玉 コレステロール とか 善 玉 コレステロール という 表 現 がありますが, コレステロール 自 体 に 良 い 悪 いという 性 質 が リン 脂 質 アポ 蛋 白 中 性 脂 肪 コレステロール あるわけではありません 悪 いアポ 蛋 白 に 包 まれると 悪 玉, 良 いアポ 蛋 白 に 包 まれる と 善 玉 になるだけのことです リポ 蛋 白 の 分 類 分 類 は 超 遠 心 法 と 電 気 泳 動 法 によって 行 われます 超 遠 心 法 血 清 または 血 漿 をブンブンと 振 り 回 す 技 術 で(1 分 間 に 数 万 回 の 回 転 を 数 時 間 続 けるので * アポ 蛋 白 apoprotein 脂 溶 性 の 脂 質 を 水 溶 性 に 変 える 作 用 のほか,リポ 蛋 白 代 謝 に 関 する 酵 素 の 活 性 化,リポ 蛋 白 受 容 体 への 認 識 など の 重 要 な 役 割 を 担 っています アポ A,アポ B,アポ C,アポ E の4 種 類 があり, 一 部 はさらに 細 分 化 されます 246 代 謝

超 という 文 字 が 冠 されている), 軽 いリポ 蛋 白 は 上 に 浮 かび, 重 いリポ 蛋 白 は 下 の 方 に 沈 みま す これによってリポ 蛋 白 は4 種 類 に 分 かれますが,その 命 名 は 非 常 に 単 純 で, 軽 い 方 からカイ ロミクロン chylomicron(cm), 超 低 密 度 リポ 蛋 白 very low density lipoprotein(vldl), 低 密 度 リポ 蛋 白 low density lipoprotein(ldl), 高 密 度 リポ 蛋 白 high density lipoprotein(hdl) となります( 図 2) 電 気 泳 動 法 蛋 白 質 は 電 圧 をかけると 移 動 する 性 質 があり,この 移 動 する 距 離 の 違 いによって 分 離 を 試 みる のが 本 法 で, 超 遠 心 法 と 同 様 に4 種 類 に 分 類 されます( 図 3) アガロースゲル 電 気 泳 動 法 では, 負 に 帯 電 しているリポ 蛋 白 ほど 正 の 電 極 に 引 き 付 けられて, 遠 くまで 移 動 します 移 動 した 場 所 A を 示 すには 番 地 が 必 要 ですが, 原 点 に 近 い 方 からβ,preβ,αと 名 付 けます すると,LDL は β 分 画,VLDL は preβ 分 画,HDL はα 分 画 に 位 置 しますが,CM はほとんど 移 動 しません(ほ ぼ 原 点 のままです) なお, 図 3には 登 場 しませんが,VLDL よりも 重 く,LDL よりも 軽 い 中 間 密 度 リポ 蛋 白 intermediate density lipoprotein(idl)が 後 に 登 場 します IDL は VLDL が 異 化 される 過 程 で 生 じ, 健 常 者 でもある 程 度 存 在 します 図 2 リポ 蛋 白 の 超 遠 心 法 による 分 類 図 3 リポ 蛋 白 の 電 気 泳 動 (アガロース)による 分 類 CM VLDL LDL HDL - CM LDL VLDL HDL + 原 点 β preβ α リポ 蛋 白 の 組 成 次 に,4 種 類 あるリポ 蛋 白 を 構 成 する 血 清 脂 質 に 着 目 しましょう( 表 1) まず, 蛋 白 質 と 脂 質 では 前 者 の 方 が 重 いので, 蛋 白 質 の 含 有 率 はカイロミクロンで 低 く,HDL では 高 いと 推 測 でき ます また, 脂 質 を 詰 め 込 んで 包 むには 限 度 があるので, 軽 いリポ 蛋 白 ほど 粒 子 が 大 きく, 重 い リポ 蛋 白 ほど 粒 子 が 小 さくなります ここで 覚 えてほしいのは, CMは 中 性 脂 肪 がほとんど, VLDLは 中 性 脂 肪 が 半 分 で コレステロールが 少 しだけ, LDLは 中 性 脂 肪 は 少 しだけ どコレステロールは 半 分, ということです 表 1 リポ 蛋 白 の 血 清 脂 質 組 成 CM VLDL LDL HDL 中 性 脂 肪 コレステロール リン 脂 質 蛋 白 質 85% 7% 6% 2% 55% 19% 18% 8% 10% 45% 22% 23% 4% 15% 23% 58% 第 5 章 脂 質 代 謝 異 常 247

2 リポ 蛋 白 の 代 謝 A カイロミクロン chylomicron(cm)の 代 謝 食 事 由 来 の 脂 質 は 小 腸 粘 膜 でカイロミクロンに 合 成 される カイロミクロンは 毛 細 血 管 の LPL で 分 解 され, 中 性 脂 肪 を 配 った 後, 肝 臓 の 受 容 体 に 吸 い 込 まれる 外 因 性 経 路 カイロミクロンは 小 腸 上 皮 細 胞 で 合 成 される 大 きなリポ 蛋 白 で, 食 事 性 の 脂 質 の 輸 送 を 担 当 し, その 代 謝 は 外 因 性 経 路 (p.249 図 4)と 呼 ばれます 小 腸 にたどり 着 いた 中 性 脂 肪 は,モノグリセ リドと 遊 離 脂 肪 酸 に 分 解 され,コレステロールは 遊 離 型 になっています 上 皮 細 胞 はこれらを 吸 収 した 後, 細 胞 内 で 中 性 脂 肪 とエステル 型 コレステロールに 再 合 成 して 血 中 に 送 り 出 します し かし, 前 述 のように,このままでは 水 溶 性 の 血 漿 に 溶 け 込 めません そこで, 中 性 脂 肪 を85%, コレステロールを7%の 比 率 で 組 み 合 わせ,これをアポ 蛋 白 で 包 んでリポ 蛋 白 (カイロミクロン) を 形 成 します なお,この 際 に 使 用 されるアポ 蛋 白 は,B-48,CⅡ,CⅢ,AⅠなどです した がって, 脂 っこい 食 事 のすぐ 後 に 採 血 すると, 血 漿 中 にはカイロミクロンが 豊 富 に 存 在 します リポ 蛋 白 リパーゼ lipoprotein lipase(lpl)とカイロミクロン レムナント chylomicron remnant(cm remnant) カイロミクロンが 毛 細 血 管 に 入 ると, 血 管 内 皮 細 胞 表 面 に 存 在 するリポ 蛋 白 リパーゼによって 中 性 脂 肪 が 引 き 抜 かれ( 中 性 脂 肪 を 求 める 組 織 に 分 配 され),コレステロールの 比 率 が 上 昇 して 小 型 になります これをカイロミクロン レムナントと 呼 びます(remnant は 英 語 で 遺 残 物 の 意 ) なお,LPL の 作 用 時 には CⅡが 補 酵 素 として 機 能 します そして,アポ E が 肝 臓 のカイ ロミクロン レムナント 受 容 体 に 結 合 して 取 り 込 まれ(アポ E がリガンド *1 となり), 肝 性 リ パーゼ *2 によって 破 壊 されます(p.249 図 4) つまり, 食 事 由 来 のコレステロールの 多 くはカイ ロミクロンによって 肝 臓 に 運 ばれます なお,カイロミクロンにはもともとアポ E がなかった ので, 受 容 体 に 結 合 する 前 に HDL からもらっておく 必 要 があります *1 リガンド ligand 特 定 の 受 容 体 receptor の 中 にある, 決 まった 部 位 に 特 異 的 に 結 合 する 物 質 のことです *2 肝 性 リパーゼ hepatic lipase 中 性 脂 肪,カイロミクロン レムナント,HDL などのリン 脂 質 を 加 水 分 解 する 脂 質 分 解 酵 素 で,リポ 蛋 白 の 代 謝 にも 関 与 しています 肝 性 トリアシルグリセロールリパーゼ hepatic triacylglycerol lipase/hepatic triglyceride lipase(htgl)とも 呼 ばれます 248 代 謝

図 4 リポ 蛋 白 代 謝 の 外 因 性 経 路 小 腸 LPL LPL アポ 蛋 白 CM 脂 質 管 腔 粘 膜 脂 質 管 腔 CM remnant LPL 毛 細 血 管 CM remnant 受 容 体 破 壊 肝 性 リパーゼ A 肝 臓 超 低 密 度 リポ 蛋 白 very low density lipoprotein(vldl)と 低 密 度 リポ 蛋 白 low density lipoprotein(ldl)の 代 謝 VLDL は LPL で 処 理 されて IDL, 肝 性 リパーゼで 処 理 されて LDL となる 末 梢 や 肝 臓 の LDL 受 容 体 に 吸 い 込 まれ, 一 部 はスカベンジャー 経 路 で 異 化 される 内 因 性 経 路 VLDL と LDL,そして 後 述 する HDL( 高 密 度 リポ 蛋 白 )は,いずれも 体 内 で 合 成 されるリポ 蛋 白 で,これらの 代 謝 は 内 因 性 経 路 (p.250 図 5)と 呼 ばれます VLDL は 肝 臓 で 合 成 されるリポ 蛋 白 で,その 構 成 成 分 は 半 分 以 上 が 中 性 脂 肪, 約 20%がコレス テロールです アポ 蛋 白 としては,B-100,CⅡ,CⅢ,E などをもっています VLDL もカイロミ クロンと 同 様 に 毛 細 血 管 に 入 り,CⅡのアシストのもとで LPL によって 分 解 され, 中 性 脂 肪 が 引 き 抜 かれます( 中 性 脂 肪 を 必 要 とする 組 織 に 配 る) す る と, レムナント remnant となって,さらに コレステロールの 比 率 が 上 昇 します( 中 性 脂 肪 25%,コレステロール 45%) このレムナントが 中 間 密 度 リポ 蛋 白 intermediate density lipoprotein(idl)です(vldl レムナントと も 呼 ば れ る ) そして, 一 部 は IDL 受 容 体 (VLDL レムナント 受 容 体 )と 結 合 して 肝 臓 に 取 り 込 まれますが, 大 部 分 は 肝 性 リパーゼの 作 用 を 受 けて 中 性 脂 肪 が 引 き 抜 かれ,LDL( 中 性 脂 肪 10%,コレステ ロール45%)に 生 まれ 変 わります その 際 に,アポ C とアポ E を 失 うので,LDL のアポ 蛋 白 はア ポ B-100だけになっています 構 成 成 分 からもお 気 づきのように,LDL の 役 割 は 組 織 にコレステ ロールを 配 ることにあります 他 方,コレステロールを 必 要 とする 組 織 には,アポ B-100を 認 識 す る(アポ B-100をリガンドとする)LDL 受 容 体 が 待 ち 構 えています すると, 血 中 を 漂 う LDL は LDL 受 容 体 を 見 つけると, 速 やかに 細 胞 内 に 吸 い 込 まれていきます なお, 肝 臓 にも LDL 受 容 体 があり,LDL がここに 結 合 すると,コレステロールが 豊 富 になった 肝 臓 はその 合 成 をストップす るので,negative feedback をかけることができます 第 5 章 脂 質 代 謝 異 常 249