ヒト 幹 細 胞 臨 床 研 究 実 施 計 画 の 概 要 研 究 課 題 名 自 己 歯 髄 組 織 由 来 幹 細 胞 を 用 いた 抜 髄 後 歯 髄 組 織 再 生 療 法 開 発 申 請 年 月 日 平 成 24 年 4 月 12 日 実 施 施 設 及 び 研 究 責 任 者 実 施

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ヒト 幹 細 胞 臨 床 研 究 実 施 計 画 の 概 要 研 究 課 題 名 自 己 歯 髄 組 織 由 来 幹 細 胞 を 用 いた 抜 髄 後 歯 髄 組 織 再 生 療 法 開 発 申 請 年 月 日 平 成 24 年 4 月 12 日 実 施 施 設 及 び 研 究 責 任 者 実 施 施 設 : 国 立 長 寿 医 療 研 究 センター 研 究 責 任 者 : 中 島 美 砂 子 対 象 疾 患 ヒト 幹 細 胞 の 種 類 実 施 期 間 及 び 対 象 症 例 数 治 療 研 究 の 概 要 不 可 逆 性 歯 髄 炎 培 養 自 己 歯 髄 組 織 由 来 幹 細 胞 実 施 許 可 が 出 てから2 年 半 5 症 例 20 歳 以 上 55 歳 未 満 の 歯 髄 炎 患 者 において 抜 髄 後 根 管 充 填 を 行 う 際 に 不 用 歯 より 採 取 培 養 した 自 己 歯 髄 由 来 幹 細 胞 を G-CSF と 共 にコラーゲンゲルに 懸 濁 して 移 植 する 細 胞 培 養 は 共 同 研 究 機 関 である 愛 知 学 院 大 学 歯 学 部 にて 行 う 移 植 後 6 週 間 観 察 し 有 害 事 象 の 有 無 等 を 評 価 する その 他 ( 外 国 での 状 況 等 ) 2009 年 に 自 己 歯 髄 間 葉 系 細 胞 を 増 やし 歯 槽 骨 再 生 を 行 ったとの 報 告 がなされているが 歯 髄 再 生 を 行 った 臨 床 研 究 は 未 だ 報 告 がない 当 研 究 者 はイヌ 抜 髄 モデルに おいて 歯 髄 再 生 を 確 認 している 新 規 性 について 研 究 責 任 者 らが 開 発 した 自 己 歯 髄 組 織 由 来 幹 細 胞 を 用 いた 歯 髄 組 織 再 生 療 法 に 新 規 性 がある 4

自 己 歯 髄 幹 細 胞 を 用 いた 歯 髄 再 生 治 療 法 の 開 発 親 知 らずなど いらない 歯 歯 髄 幹 細 胞 採 取 細 胞 培 養 クリーンな 施 設 設 備 再 生 治 療 法 痛 い 仮 歯 (レジン) 冠 装 着 セメント 再 生 象 牙 質 再 生 虫 歯 抜 髄 ( 歯 の 神 経 を 取 る 事 ) 細 胞 移 植 細 胞 + G-CSF 血 管 神 経 再 生 歯 髄 再 生 虫 歯 になりにくい 歯 が 長 持 ちできる 従 来 の 治 療 法 土 台 形 成 冠 装 着 入 れ 歯 にならない 自 分 の 歯 で 食 べられる 認 知 症 になりにくくなる 根 管 充 填 ゴム 様 人 工 材 料 金 属 等 人 工 物 金 属 の 間 から 再 び 虫 歯 になる 根 っこの 病 気 に 成 り 易 くなる 歯 が 折 れやすくなる 5

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添 付 13 臨 床 研 究 の 概 要 をできる 限 り 平 易 な 用 語 を 用 いて 記 載 した 要 旨 15

添 付 13 臨 床 研 究 の 概 要 をできる 限 り 平 易 な 用 語 を 用 いて 記 載 した 要 旨 1. この 臨 床 研 究 の 目 的 について 歯 に 深 い 虫 歯 があり 冷 たい 物 熱 い 物 にしみる 時 には 歯 髄 ( 神 経 )を 取 り 歯 髄 ( 神 経 )を 取 った 後 に ゴムのようなものを 詰 めています しかし 歯 髄 ( 神 経 )がなくなると 歯 が 脆 くなって 折 れたり 歯 の 色 がかわるなどして きます そこで この 研 究 では 歯 髄 ( 神 経 )を 取 った 後 に 再 度 歯 髄 ( 神 経 )を 再 生 させることを 目 的 としています この 治 療 法 では 歯 髄 ( 神 経 )を 抜 いた 後 の 根 っこの 穴 の 中 に 患 者 さん 自 身 の 親 知 らず( 智 歯 )などの 要 らな い 歯 から 取 り 出 した 歯 髄 由 来 の 幹 細 胞 (かんさいぼう: 色 々な 種 類 の 細 胞 に 成 長 できる 基 になる 細 胞 )を 移 植 し 歯 髄 を 完 全 に 元 通 りに 回 復 させます 世 界 で 初 めての 歯 髄 再 生 治 療 ですので その 治 療 が 安 全 に 行 えることを 確 かめるこ とを まず 第 一 の 目 的 としています この 臨 床 研 究 を 行 うことで 新 たな 再 生 医 療 の 確 立 の 礎 を 築 き また この 治 療 法 を 確 立 することにより 歯 髄 の 回 復 を 見 込 めない 歯 髄 炎 の 患 者 さんの 歯 を 長 持 ちさせ 生 活 の 質 の 向 上 に 役 立 てたいと 考 えています 2. 不 可 逆 性 歯 髄 炎 について 歯 髄 炎 は 主 に 歯 が 虫 歯 にかかり その 虫 歯 が 大 きく 深 くなりばい 菌 が 歯 髄 ( 神 経 )に 及 ぶことによりかかる 病 気 です 初 期 の 段 階 では 覆 髄 という 虫 歯 と 削 ってお 薬 を 塗 ることにより 元 の 歯 髄 の 状 態 に 戻 る 場 合 ( 可 逆 性 歯 髄 炎 )も あります しかし そのまま 放 置 すると ばい 菌 が 歯 髄 全 体 に 広 がり どのよ うな 処 置 をしても 歯 髄 を 元 の 状 態 に 戻 すことは 出 来 なくなります これを 不 可 逆 性 歯 髄 炎 といいます 急 性 歯 髄 炎 では 激 しい 痛 みがあり 冷 たいものあるい は 熱 いものでしみることがあります 慢 性 歯 髄 炎 ではほとんど 症 状 はありませ んが 放 置 しますと ばい 菌 が 根 っこの 下 までおよび( 根 尖 性 歯 周 炎 ) 歯 ぐき が 腫 れたり 咬 むと 痛 いことや 何 もしなくても 痛 くなることもあります した がって 不 可 逆 性 歯 髄 炎 になったら ひどくならない 前 に 完 全 に 歯 髄 ( 神 経 ) をとる 治 療 ( 抜 髄 治 療 )を 受 ける 必 要 があります 3. これまでの 治 療 法 の 問 題 点 これまでの 治 療 法 では 一 旦 抜 髄 する( 神 経 を 抜 く)と 歯 髄 ( 神 経 )や 歯 を 元 通 りにすることはできません また 再 び 虫 歯 になっても 痛 いという 警 告 信 号 がなくなるため 虫 歯 に 気 づかず 知 らぬ 間 に 虫 歯 が 大 きくなってしまう ことがあります また 神 経 を 抜 いたあと 痛 みや 不 快 感 が 続 くこともありま 16

す さらに 神 経 を 抜 いた 後 は 人 工 物 (ゴムのようなもの)で 根 っこの 中 を 詰 めるため しだいに 詰 め 物 との 間 に 隙 間 ができ お 口 の 中 から 根 の 中 にばい 菌 が 侵 入 して 腐 って 根 っこの 下 に 膿 がたまる 病 気 ( 根 尖 性 歯 周 炎 )になり 再 度 根 っこの 治 療 を 行 う 必 要 が 生 じることも 少 なくありません(10%から2 0%) 再 び 根 っこの 治 療 をして 良 くなる 率 は50%から70%と 低 く 結 果 として 歯 を 抜 いてしまうことにもつながります しばらくして 歯 が 折 れるこ ともあります 4. 新 しい 歯 髄 再 生 治 療 法 現 在 ヒトの 体 の 中 には 骨 の 中 の 骨 髄 やその 他 多 くの 場 所 に 幹 細 胞 が 存 在 することが 知 られ その 幹 細 胞 を 移 植 する 再 生 療 法 が 注 目 されています 一 方 歯 の 中 の 歯 髄 組 織 の 中 には 特 に 血 管 と 神 経 を 作 るのに 有 利 な 幹 細 胞 が 多 く 含 まれています 歯 髄 は 噛 みあわせに 関 係 していない 要 らない 歯 ( 親 知 らずや 矯 正 治 療 のために 便 宜 的 に 抜 く 予 定 の 歯 など)から 取 り 出 すことができ 患 者 さんの 体 への 負 担 が 少 なくてすみます そこで この 臨 床 研 究 では 要 らない 歯 から 幹 細 胞 をとりだし 神 経 を 取 った 後 の 根 っこの 穴 の 中 ( 根 管 )に 移 植 する 治 療 を 計 画 しました 私 たちの 研 究 室 では 基 礎 実 験 および 動 物 実 験 により こ の 治 療 法 が 安 全 であり 元 通 りに 歯 髄 ( 神 経 )が 再 生 されることを 確 認 してい ます この 治 療 法 を 行 うことで 歯 が 折 れたり 根 っこの 下 が 腐 ったりするこ とを 防 ぎ 歯 をできるだけ 抜 かずに 長 持 ちさせることができると 確 信 しており ます さらに 歯 を 健 康 に 長 持 ちさせることは 全 身 の 健 康 を 保 つことにつな がるともいわれ 認 知 症 との 関 係 なども 明 らかにされつつあります また 年 をとっても 歯 がしっかり 残 っていると 医 療 費 が 安 くすみ 介 護 を 必 要 とする ことも 少 なくなることもわかっています そのため 不 可 逆 性 歯 髄 炎 の 治 療 に おいては 歯 髄 を 完 全 に 除 去 して 痛 みをとるだけでなく 元 通 りに 歯 髄 を 再 生 し 歯 の 機 能 を 回 復 させる 新 たな 治 療 法 が 求 められています 5. 適 格 基 準 参 加 できる 人 :( 以 下 の 条 件 にすべて 当 てはまる 方 ) 1) 20 歳 以 上 55 歳 未 満 の 人 2) 不 可 逆 性 歯 髄 炎 の 歯 をもつ 人 ( 単 根 管 ( 根 の 神 経 ( 歯 髄 )の 穴 が 一 つ)) 3) 歯 髄 組 織 を 供 給 できる 不 用 な 歯 * を 持 つ 人 * 不 用 な 歯 とは 親 知 らずや 矯 正 治 療 のために 便 宜 的 に 抜 く 予 定 の 歯 噛 みあわせに 関 係 しない 余 分 な 歯 ( 過 剰 歯 )および 横 にはえている 歯 ( 転 位 歯 ) などをいいます ただし その 不 用 歯 は 虫 歯 が 無 いかあるいはあった 場 合 で も 歯 髄 に 達 していません 17

4) X 線 写 真 により 骨 の 上 までしっかり 根 っこが 残 っているのを 確 認 できる 人 5) 歯 が 折 れていないのが 確 認 できる 人 6) X 線 写 真 により 根 っこの 下 に 膿 が 溜 まっていないのが 確 認 できる 人 参 加 できない 人 :( 以 下 の 条 件 のどれか 一 つでも 当 てはまる 方 ) 1) 採 血 が 不 可 能 な 人 2) ウイルス 細 菌 真 菌 マイコプラズマなどの 感 染 症 の 人 3) 重 い 心 血 管 系 疾 患 の 人 4) 抗 血 小 板 剤 抗 凝 固 剤 を 服 用 の 人 5) 糖 尿 病 の 人 6) 骨 粗 鬆 症 の 人 7) 妊 娠 中 もしくは 妊 娠 の 可 能 性 のある 方 試 験 期 間 に 妊 娠 を 希 望 される 人 8) 抗 菌 薬 や 局 所 麻 酔 薬 によるアレルギー 歴 のある 人 6. 治 療 方 法 1) 細 胞 を 増 やすための 血 清 を 採 る 処 置 歯 の 歯 髄 ( 神 経 )には 幹 細 胞 はごく 少 数 しか 含 まれていません したがって 治 療 に 必 要 な 数 の 細 胞 を 増 やすために 血 清 を 使 う 必 要 があります 血 清 は 通 常 の 基 礎 研 究 レベルでは ウシ 由 来 胎 児 血 清 が 一 般 に 用 いられていますが 狂 牛 病 などの 動 物 由 来 の 病 原 体 の 感 染 のおそれがあります 従 って 本 研 究 では 自 分 の 血 液 200mlをいただき ここから 血 清 を 取 り 出 して 細 胞 を 増 やすのに 用 います 血 清 をとる 方 法 は 一 般 的 な 治 療 法 として 確 立 されています 2) 移 植 細 胞 の 採 取 のため 歯 を 抜 く 処 置 要 らない 歯 の 抜 歯 は 局 所 麻 酔 下 にて 一 般 的 な 方 法 で 行 います 抜 いた 歯 は 即 座 に 細 胞 加 工 施 設 に 安 全 に 輸 送 し そこで 歯 髄 幹 細 胞 を 採 取 し 必 要 数 ま で 血 清 を 用 いて 増 やします 3) 増 やした 歯 髄 幹 細 胞 の 移 植 前 もって 抜 髄 された 歯 の 根 っこの 穴 の 中 に 増 やした 歯 髄 幹 細 胞 をコラーゲ ンと 顆 粒 球 コロニー 刺 激 因 子 製 剤 (G-CSF)とともに 注 入 し 移 植 します G-CSF は 根 っこの 外 から 体 の 中 の 幹 細 胞 を 呼 び 込 むのに 用 います 移 植 した 幹 細 胞 から 出 される 様 々な 蛋 白 質 により 呼 びこまれた 幹 細 胞 が 増 え 血 管 や 神 経 に なり 歯 髄 を 作 り 出 すと 考 えられます 18

7. 臨 床 研 究 のスケジュール はじめに 本 臨 床 研 究 に 参 加 していただく 前 に 歯 科 医 師 により 患 者 さんに 対 して 説 明 同 意 文 書 を 用 いて 十 分 に 口 頭 で 詳 しく 説 明 し 本 臨 床 研 究 の 参 加 について 自 由 意 思 による 同 意 を 文 書 により 取 得 します そして 本 臨 床 研 究 の 対 象 者 として 適 格 性 を 判 断 する 検 査 を 行 い 適 格 と 判 断 された 場 合 には 登 録 を 行 い プロトコール 治 療 を 開 始 します 登 録 から 4 週 間 以 内 細 胞 を 採 る 14 日 前 までに 血 清 を 採 る 処 置 を 開 始 しま す 続 いて 歯 髄 幹 細 胞 を 採 るための 歯 を 抜 く 処 置 を 行 い 細 胞 を 増 やした 後 ( 約 6 週 間 ぐらい 後 )に 抜 髄 した 歯 の 根 っこの 中 に 細 胞 を 注 入 移 植 する 治 療 を 行 います さらに 移 植 後 1 週 2 週 4 週 12 週 および 24 週 の 時 点 で 規 定 の 検 査 を 実 施 します 試 験 期 間 終 了 後 も 医 師 の 判 断 で 来 院 していただくことがあります なお 歯 髄 炎 で 歯 が 痛 むときは あらかじめ 歯 の 鎮 静 処 置 をします 本 臨 床 研 究 の 手 順 4 週 以 内 14 日 以 上 同 意 検 査 登 録 血 清 採 取 不 用 歯 採 取 歯 髄 幹 細 胞 採 取 増 幅 抜 髄 移 植 移 植 後 検 査 1 週 2 週 4 週 12 週 24 週 細 胞 加 工 期 ( 約 6 週 ) 観 察 期 (24 週 ) 8. 併 用 禁 止 薬 併 用 禁 止 療 法 創 傷 治 癒 再 生 に 影 響 をおよぼす 手 術 ( 根 尖 端 切 除 根 尖 掻 爬 など) 薬 剤 ( 水 酸 化 カルシウム 製 剤 の 貼 薬 充 填 など)の 併 用 は 本 臨 床 研 究 の 評 価 に 影 響 を 及 ぼす 可 能 性 があるため 臨 床 研 究 期 間 中 は 使 用 や 実 施 を 禁 止 します 9. 安 全 性 および 有 効 性 の 評 価 1) 安 全 性 の 評 価 本 研 究 における 有 害 事 象 の 有 無 重 篤 か 否 か 発 現 頻 度 及 び 発 現 期 間 を 評 価 19

します 2) 有 効 性 の 評 価 採 取 した 自 己 歯 髄 組 織 由 来 細 胞 から 分 取 増 幅 した 歯 髄 幹 細 胞 による 細 胞 移 植 歯 髄 再 生 療 法 が 完 遂 できたかどうかを 調 査 します 10. 目 標 症 例 数 と 研 究 期 間 1) 目 標 症 例 数 :5 例 2) 研 究 期 間 :2013 年 3 月 ~2015 年 3 月 3) 症 例 登 録 期 間 :2013 年 3 月 ~2014 年 9 月 20