末 梢 神 経 薬 理 学 (2) 統 合 薬 理 学 第 7 回 2011.11.15 分 子 薬 理 学 倉 増 敦 朗 講 義 概 要 交 感 神 経 系 のはたらき カテコラミンの 生 合 成 と 放 出 カテコラミンの 代 謝 アドレナリン 受 容 体 サブタイプの 分 布 とその 作 用 交 感 神 経 作 動 薬 の 臨 床 適 応 と 副 作 用 カテコラミンの 循 環 器 に 対 する 作 用 交 感 神 経 遮 断 薬 の 臨 床 適 応 と 副 作 用
中 枢 神 経 末 梢 神 経 体 性 神 経 -- 自 分 の 意 志 でコントロールできる 神 経 自 律 神 経 -- 自 分 の 意 志 とは 関 係 なく 自 動 的 にはたらく 神 経 交 感 神 経 系 作 用 -- Fight and Flight 闘 争 逃 走 心 拍 数 増 加 血 圧 上 昇 血 糖 上 昇 気 道 抵 抗 減 少 消 化 管 運 動 低 下 瞳 孔 拡 大 原 則 としてアドレナリン 作 動 性 副 交 感 神 経 系 作 用 -- Rest and Digest 休 息 摂 食 心 拍 数 減 少 血 圧 低 下 消 化 管 運 動 活 発 化 気 道 抵 抗 気 道 分 泌 増 加 瞳 孔 縮 小 原 則 としてコリン 作 動 性 多 くの 臓 器 が 二 重 支 配 を 受 ける = 微 妙 な 機 能 調 節 が 可 能 自 律 神 経 系 と 体 性 神 経 系 との 比 較 模 式 図 (Two neurons) (Single neuron) 節 前 線 維 N 節 後 線 維 N 自 律 神 経 系 の 解 剖 学 的 特 徴 3 交 感 神 経 系 副 交 感 神 経 系 N 節 前 線 維 短 い 有 髄 長 い 有 髄 N 節 後 線 維 長 い 無 髄 神 経 節 ( 効 果 器 から) 遠 い 近 い 短 い 無 髄 N (4:1) M N: Nicotinic receptor M: Muscarinic receptor D: Dopaminergic receptor (カッツング 薬 理 学 より 改 変 )
自 律 神 経 の 主 な 機 能 (1) 標 的 臓 器 心 臓 血 管 気 管 支 眼 球 皮 膚 粘 膜 腹 部 内 臓 肺 骨 格 筋 冠 血 管 平 滑 筋 気 道 分 泌 瞳 孔 散 大 筋 交 感 神 経 系 刺 激 亢 進 (β1) 収 縮 (α1) 拡 張 (β2) 弛 緩 (β2) 気 道 拡 張 抑 制 (α1) 散 瞳 (α1) mydriasis 副 交 感 神 経 系 刺 激 抑 制 (M2) 拡 張 (M3)-- NO 収 縮 (M3) 促 進 (M3) 消 化 管 瞳 孔 括 約 筋 毛 様 体 筋 眼 房 水 壁 括 約 筋 腺 分 泌 弛 緩 (β2) 遠 方 視 分 泌 促 進 (β) 弛 緩 (α2 β2) 収 縮 (α1) 抑 制 (α1 α1) 縮 瞳 (M3) miosis 収 縮 (M3) 近 接 視 排 出 促 進 (M3) 収 縮 (M3) 弛 緩 (M3) 亢 進 (M3) カッコ 内 は 受 容 体 (α βはアドレナリン 受 容 体 Mはムスカリン 受 容 体 ) 自 律 神 経 の 主 な 機 能 (2) 標 的 臓 器 膀 胱 肝 臓 膵 臓 汗 腺 膀 胱 壁 括 約 筋 グリコーゲン 分 解 インスリン 分 泌 分 泌 交 感 神 経 系 刺 激 弛 緩 (β2, β3) 収 縮 (α1) 促 進 (β2) 抑 制 (α2) 促 進 (α1) アポクリン 腺 副 交 感 神 経 系 刺 激 収 縮 (M3) 弛 緩 (M3) 促 進 [M3] エクリン 腺 腎 臓 脂 肪 細 胞 男 性 性 器 骨 格 筋 レニン 分 泌 脂 肪 分 解 促 進 (β1) 促 進 (β3) 射 精 (α1) 振 戦 (β2) 勃 起 (M)-- NO カッコ 内 は 受 容 体 (α βはアドレナリン 受 容 体 Mはムスカリン 受 容 体 )
Catecholamine = Norepinephrine (NE) = Epinephrine (Epi) カテコラミン 生 合 成 放 出 Tyrosine Tyrosine hydroxylase DOPA DOPA decarboxylase Dopamine [DA] Dopamine β-hydroxylase Norepinephrine [NE] (Noradrenaline [NAd]) Phenylethanolamine N- methyltransferase Epinephrine [Epi] (Adrenaline [Ad])
Termination of action 再取り込み 85 拡散 自己受容体 α2 による伝達物質放出抑制 代謝酵素による分解 COMT: Catechol O-methyltransferase MAO: Monoamine oxydase カテコラミン代謝経路 (HVA)
カテコラミンの 代 謝 Catechol-O-methyltransferase (COMT) 循 環 血 中 のカテコラミンの 代 謝 ( 主 に 肝 臓 ) Monoamine oxydase (MAO) 神 経 終 末 でのカテコラミンの 代 謝 血 中 尿 中 VMA HVA 褐 色 細 胞 腫 の 診 断 MAO 阻 害 薬 パーキンソン 病 うつ 病 褐 色 細 胞 腫 カテコールアミン 産 生 腫 瘍 腫 瘍 により 過 剰 に 産 生 され たカテコールアミンにより 高 血 圧 などの 症 状 が 見 られる アドレナリン 受 容 体 サブタイプ 受 容 体 分 布 組 織 アゴニスト 作 用 α 1 (Gq) 皮 膚 腹 部 内 蔵 血 管 平 滑 筋 収 縮 瞳 孔 散 大 筋 収 縮 ( 瞳 孔 散 大 ) 汗 腺 分 泌 促 進 消 化 管 膀 胱 括 約 筋 収 縮 α 2 (Gi) 神 経 終 末 (シナプス 前 膜 ) 神 経 伝 達 物 質 放 出 抑 制 血 小 板 凝 集 脂 肪 細 胞 脂 肪 分 解 阻 害 β 1 (Gs) 心 臓 収 縮 力 増 加 と 心 拍 数 増 加 腎 臓 レニン 放 出 β 2 (Gs) ほとんどの 平 滑 筋 弛 緩 ( 気 管 支 消 化 管 子 宮 ) 毛 様 体 筋 弛 緩 ( 遠 方 視 ) 骨 格 筋 血 管 拡 張 肝 臓 グリコーゲン 分 解 糖 新 生 促 進 肥 満 細 胞 脱 顆 粒 抑 制 β 3 (Gs) 脂 肪 細 胞 脂 肪 分 解 促 進 膀 胱 壁 排 尿 筋 弛 緩 カッコ 内 は 共 役 するGタンパク 質 の 種 類
直 接 作 用 型 アドレナリン 作 動 薬 の 分 類 カテコラミン 非 カテコラミン 間 接 作 用 型 再 取 り 込 み 阻 害 薬 Cocaine 三 環 系 抗 うつ 薬 Releaser Ephedrine Amphetamine タキフィラキシス 耐 性 の 一 種 短 期 間 の 繰 返 し 投 与 による 反 応 の 減 弱 小 胞 内 伝 達 物 質 の 枯 渇 Catecholamine 効 力 が 大 きい 作 用 時 間 が 短 い 経 口 投 与 できない CNSへ 移 行 しない Non-catecholamine 作 用 時 間 が 長 い 経 口 投 与 可 能
カテコラミンの 循 環 器 系 への 作 用 血 圧 = 心 拍 出 量 x 末 梢 血 管 抵 抗 心 拍 出 量 = 一 回 拍 出 量 x 心 拍 数 収 縮 期 血 圧 = 拡 張 期 血 圧 + 脈 圧 主 に 末 梢 血 管 抵 抗 によって 決 まる 一 回 拍 出 量 に よって 決 まる 末 梢 血 管 抵 抗 α1で 増 加, β2で 減 少 一 回 拍 出 量 β1で 増 加 心 拍 数 β1で 増 加 反 射 の 影 響 ヒトにおけるカテコールアミン 投 与 の 効 果 ノルアドレナリンとアドレナリン の 受 容 体 への 親 和 性 ノルアドレナリン α, β1 アドレナリン( 少 量 ) α, β1, β2 イソプロテレノール β1, β2 ノルアドレナリン:α, β1>>β2 アドレナリン:α = β(β1=β2) 心 拍 数 β1 β1 血 管 平 滑 筋 へのβ2とα1 作 用 抹 消 血 管 抵 抗 α 1 β2 > α1 β2 少 量 のアドレナリンの 拡 張 期 圧 へ の 影 響 は β2 作 用 ( 弛 緩 )>α1 作 用 ( 収 縮 ) 血 圧 α 1 β1 β1 β2 > α1 β2 ノルアドレナリンによる 心 拍 数 の 低 下 は 頸 動 脈 洞 や 大 動 脈 弓 の 圧 受 容 器 を 介 した 代 償 性 反 射 ( 迷 走 神 経 による)であることに 注 意
直 接 作 用 型 アドレナリン 作 動 薬 の 受 容 体 選 択 性 α 選 択 的 アゴニスト Phenylephrine α1 > α2 Clonidine α2 > α1 非 選 択 的 アゴニスト Norepinephrine Epinephrine β 選 択 的 アゴニスト Dobutamine Isoproterenol Terbutaline ドパミンアゴニスト Dopamine α1= α2, β1 >>β2 α1= α2, β1 = β2 β1 > β2 β1 = β2 β2 > β1 D1=D2 > β > α アドレナリン 作 動 薬 の 臨 床 適 応 と 副 作 用 Drug Phenylephrine Clonidine Norepinephrine Epinephrine Isoproterenol Dobutamine Terbutaline Dopamine Ephedrine Amphetamine 臨 床 適 応 昇 圧 薬 抗 鼻 閉 散 瞳 薬 高 血 圧 昇 圧 薬 アナフィラキシー 止 血 喘 息 局 所 麻 酔 作 用 延 長 高 度 な 徐 拍 強 心 薬 喘 息 ショック 心 不 全 喘 息 ショック 心 不 全 昇 圧 薬 抗 鼻 閉 喘 息 ADHD( 注 意 欠 陥 多 動 性 障 害 ) ナルコレプシー 副 作 用 頭 痛 口 渇 鎮 静 高 血 圧 動 悸 振 戦 頭 痛 不 整 脈 脳 出 血 動 悸 頻 脈 頭 痛 顔 面 紅 潮 振 戦 高 血 圧 頻 脈 不 整 脈 振 戦 高 血 圧 頻 脈 不 整 脈 頭 痛 吐 気 高 血 圧 不 眠 統 合 失 調 症 様 症 状
アレルギー 反 応 即 時 型 全 身 性 アナフィラキシー マスト 細 胞 から 放 出 される メディエータ(ヒスタミン 等 ) 血 管 透 過 性 亢 進 血 管 拡 張 気 道 収 縮 エピペン アナフィラキシーの 際 の 補 助 治 療 を 目 的 とした 自 己 注 射 用 製 剤 皮 下 注 より 筋 注 の 方 が 薬 物 動 態 学 的 によい 皮 膚 血 管 はα1 作 用 で 収 縮 し 吸 収 が 遅 くなるが 骨 格 筋 血 管 はβ2 作 用 で 拡 張 するので 早 く 吸 収 される
交 感 神 経 遮 断 薬 の 分 類 受 容 体 遮 断 薬 α 遮 断 薬 β 遮 断 薬 交 感 神 経 終 末 抑 制 薬 小 胞 取 り 込 み 阻 害 薬 レセルピン 遊 離 抑 制 薬 グアネチジン 高 血 圧 高 血 圧 アドレナリン 受 容 体 遮 断 薬 の 受 容 体 選 択 性 不 可 逆 的 拮 抗 薬 α 選 択 的 アンタゴニスト Prazosin α1 >>> α2 Phenoxybenzamine α1 > α2 Phentolamine α1 = α2 Yohinbine( 研 究 用 試 薬 ) α2 >>> α1 非 選 択 的 アンタゴニスト Labetalol β1 = β2 > α1 > α2 β 選 択 的 アンタゴニスト Metoprolol β1 > β2 Propranolol β1 = β2 Butoxamine( 研 究 用 試 薬 ) β2 > β1
エピネフリン 逆 転 現 象 細 動 脈 はアドレナリンαとβ 受 容 体 を 持 ち α (α1) α1)は 収 縮 β (β2)は 弛 緩 を 引 き 起 こす エピネフリンは αとβ 作 用 を 持 ち フェントラミンは α 作 用 の みをブロックするため β 作 用 のみが 残 り 血 圧 の 逆 転 現 象 を 引 き 起 こす ノルエピネフリンは β (β2) 作 用 がほとんどないので 逆 転 現 象 を 引 き 起 こさない アドレナリン 受 容 体 遮 断 薬 の 臨 床 適 応 と 副 作 用 Drug Prazosin Phenoxybenzamine Phentolamine 臨 床 適 応 高 血 圧 排 尿 障 害 ( 前 立 腺 肥 大 ) 高 血 圧 ( 褐 色 細 胞 種 ) 高 血 圧 ( 褐 色 細 胞 種 ) 副 作 用 起 立 性 低 血 圧 起 立 性 低 血 圧 射 精 障 害 頻 拍 鼻 閉 吐 気 腹 痛 起 立 性 低 血 圧 射 精 障 害 頻 拍 鼻 閉 Labetalol Metoprolol Propranolol 高 血 圧 うっ 血 性 心 不 全 高 血 圧 狭 心 症 不 整 脈 高 血 圧 うっ 血 性 心 不 全 偏 頭 痛 甲 状 腺 機 能 亢 進 症 不 眠 不 整 脈 気 道 収 縮 性 的 機 能 不 全 Timolol 緑 内 障
圧 受 容 器 による 反 射 圧 受 容 器 からの 求 心 性 入 力 減 少 交 感 神 経 興 奮 血 圧 上 昇 頭 部 の 血 流 が 保 たれる β 遮 断 薬 の 禁 忌 気 管 支 喘 息 気 管 支 痙 攣 糖 尿 病 性 ケトアシドーシス 代 謝 性 アシドーシス アシドーシスによる 心 筋 収 縮 力 の 抑 制 を 増 強 するおそれ 高 度 徐 脈 房 室 ブロック 心 原 性 ショック 肺 高 血 圧 による 右 心 不 全 急 性 心 不 全