[] (
GABA, GABA
8-1 D 2
パミン O 2 受容体の遮断であり 開発された とくに / チアジン誘導体 ドーパミン D 2 受容体遮断 有効である 合成された am ine) やノルア ドレナ リン ア ドレ ナ 1) ンなどのカテコー 想りあるい ロフェノン系 ベンズアミド系 イミ 亡五 そののち. 2 位置換基と 10 位側鎖 その結果 フェノチアジン環 10 位 8-1-1 フェノチアジン誘導体 三級アミン が存在する構造が活性に最も重要で H O/ T) は 1*1枢および末梢の ニン (5-hydroxytryptamine 5 - H;T5-H として用い 2A 受 OH セ口卜ニン (5-H T) 4 個でも抗精神病薬としての活性は著しく低下す 芳香族ー２炭素ーアミンの基本骨格 る これ らは芳香族系アミノ酸であるチロシンや ト リ プ ト (SDA) は ー ドーパミンアンタゴ ニス ト 伝達を正常 側鎖上の窒素周辺の構造( アルキルアミン型 環 る効果がある さ れる 芳香族系アミノ酸の ヒスチジンから生合成 とくに一方 / / フェノチアジン系抗精神病薬をあげた. 2 炭素ーアミンという共通の これらの生体アミンは芳香族 系 イミ ん H O/ レナ リン ア ドレ ナ ンなどのカテコー 合成法を示した ソ 内の受容体はこれらを特異的に認識している 5-HT 受 OH ptamine ; 5-H T) は 枢および末梢の と鎮静催眠作用のバランスを制御するのが可能で (histamine) は生体の炎症に深く関与している. アミノ酸 受容体遮断 1) 2A 1*1 N H 亡五 N ヒス空ミン ジ ン系抗 プ口マ ジT)ン セ口卜ニン (5-H は精 神 病 薬 の 代 表 で あ る ク ロ ル ト(SDA) 系アミノ酸であるチロシンや ト リ プト 族系アミノ酸の ヒスチジンから生合成 N H 開発経緯. アミノ酸 の炎症に深く関与している 亡五 ンは芳香族 2 炭素ーアミンという共通の １９５０年 を特異的に認識している のカテコー の 代 表 で あRhone-Poulenc る ク ロ ル プ 口 マ社 ジン び末梢の や ト リ プト セ口卜ニン (5-H T) 抗ヒスタミン薬の開 から生合成 発研究から見出さ アミノ酸 れた いう共通の / ん G /山 Nん ソ l 1炭素伸長 N ヒス空ミン f D 1 0 ジメチ ルアミ ノヱチル フェノチアジン また 亡二二二> 0: 0r 1γN HC か じ 3 (ク ロルプロマジン塩酸塩) 精神安定作用 f
8-1-1 D2 β
8-1-1 D2
8-1-1
ベチジン p ethidine の鎮静作用に着目した官能基変換により見出 品であるが ハ ロペ リ ドールの塩素を臭素に等価体変換( 同族原子変換) (第 2 章 3 節参照) した 当初 抗潰蕩薬として開発されたスルピリド したブチロフェノンが第三級アミンに結合 した部分構造を有すsulpiride も D 2 ベンゼン環 b r o m4o位にフッ素を導入 peridol もほぼ同等の活性を示す. これらの薬物は麻薬性鎮痛薬である ブロモ ペ リドール 8-1-2 ブチロフェノン誘導体 物は構造式の点線で囲んだ部分のように ブチ ロフェノン誘導体 ハ ロペリド ール haloperidol が代表的医薬 は強力な D 2 受容体遮断作用を示す. ベチジン pる一連の誘導体 ethidine の鎮静作用に着目した官能基変換により見出された. 品であるが ハ ロペ リ ドールの塩素を臭素に等価体変換( 同族原子変換) (第 2 章 3 節参照) した 当初 抗潰蕩薬として開発されたスルピリド sulpiride も D 2 受容体遮断作用を示す. この薬 F1Q ブロモ ペ リドール b r o m o peridol もほぼ同等の活性を示す. これらの薬物は麻薬性鎮痛薬である 物は構造式の点線で囲んだ部分のように ブチ ロフェノン誘導体との構造類似性が認められる. 強力なD 受容体遮断作用 2 p ethidine の鎮静作用に着目した官能基変換により見出された. ベチジン 当初 抗潰蕩薬として開発されたスルピリド sulpiride も D 2 受容体遮断作用を示す. この薬 代表薬 ハロペリドール 統合失調症の陽性症状に最も有効 物は構造式の点線で囲んだ部分のように ブチ ロフェノン誘導体との構造類似性が認められる. F1Q F1Q F 引 開発経緯 F 1957年 P. Janssenら ベルギー ス /ー C 02C H 2C H 3 H 3C - N γ/ ス ペチジン pethidine 麻酔性鎮痛薬 に / グ ペチジン pethidine ペチジン c 225j i!? i 5ji!?i 引 Br Br に / グ ブロモペ リドール pethidine ペチジン 2 ブチロフェノン誘導体に 図 7-1-12 予想外の鎮静効果を発見 sulpiride スルピ リド これらの ドパミン受容体遮断薬は定型抗精神病薬 とよばれる メチレン鎖の増加や減少 分岐 図 7-1-12 フェニル基４位のフッ素 ス も -!つ /ー C 02C H 2C H 3 H 3 C - N リドール γ/ ブロモペ 窒素置換基の変換 /ー C 02C H 2C H 3 H 3C - N γ/ に / グ 引 -!つ も c F sulpiride 様症状や不随意運動 に代表される錐体外路症状 あるいは ド パミ スルピ リド チン p rolactin の分泌が増加するこ とで発現する男性の女性化乳 抗精神病薬としての活性を低下 図 7-1-12 酸化酵素に対する代謝安定性の向上 これらの ドパミン受容体遮断薬は定型抗精神病薬 とよばれるが D 2 遮断に よ りパ ーキンソン これらの ドパミン受容体遮断薬は定型抗精神病薬 とよばれるが D 2 遮断に よ りパ ーキンソン
8-1-2 D2 5-HT2A
8-1-3 D2
8-1-3
8-1-4 D 2 5-HT 2A
8-1-5 D 2 5-TH 2A SDA
8-2 SSRI) SNRI)
8-2-1
8-2-1 1940
8-2-3 selective serotonin re-uptake inhibitor) (serotonin-norepinephrine re-uptake inhibitor)
8-3
8-3 L-
8-4 GABA GABA Cl - Cl -
8-4-1
8-4-2
8--1 1907 A. Alzheimer 1970ACh ACh ACh AChEACh ACh
8--1 19961999
19421961 1969 2003
8-6-1 GABACl-
8-7-1 GABA
8-7-1