2015 9 30 (297)35 シンポジウム Ⅳ: 認知症の言語症状を徹底的に討論する 進行性非流暢性失語の症候と経過 大槻美佳 * 要旨 : 進行性非流暢性失語 (PNFA/nfvPPA)24 例を対象に, 神経学的所見, 神経心理学的所見, 画像所見, および経過を検討した その結果, 少なくとも 3 群に分類された 1 前頭葉性失語型 ( 古典的失語症分類ではブローカ失語, 超皮質性運動失語に該当する言語症状を呈する群 ),2 前部弁蓋部症候群型,3 型である 1は発症 3 ~ 5 年以内に,bvFTD と同様の精神症状や行動異常を呈した 2は発症早期に流涎や口部顔面失行を呈し,1 ~ 3 年以内に嚥下障害を呈した 3は失構音のみ進行する場合, 失調症状を伴う場合, 発症から 2 ~ 5 年以内に, パーキンソニズムや中心回症状を呈し,CBS と診断されるに至った場合など, いくつかの亜型分類がさらに可能であった これらの群は, 画像診断で明らかな所見が得られない時期でも, 初診時の症候学的検討で, 分類することが可能であると考えられた ( 高次脳機能研究 35(3): 297 ~ 303,2015) Key Words: 進行性非流暢性失語, 臨床所見, 予後, 失構音, 発語失行, 前頭側頭葉変性症 progressive non fluent aphasia,clinical symptoms,prognosis,anarthrie,apraxia of speech,ftld Ⅰ. 原発性進行性失語の概念の変遷と用語原発性進行性失語 (PPA:primary progressive aphasia) は,100 年以上も前に,Pick や Serieux によって既に言及されていたと報告されている (Harris ら 2014) が, 明確に症候群として認識されたのは,Mesulam の 6 例の報告によるところが大きい (Mesulam 1987) これは, アルツハイマー病などの認知症を主症候とする変性疾患と区別され, 言語症状のみが, 他の症状より最低 2 年程度先だって, 選択的に進行する症候を括った臨床症候群である 通常, 未知の変性疾患は, 最初は, 臨床症候群として提起され, そこに様々な検査所見や経過 予後の知見, そして病理所見が加わって, ひとつの疾患単位として確立してゆく しかし,PPA に関しては, その用語 分類が, 複雑な変遷を経て, 混乱していたことに加え, 今なお, 疾患単位としては十分確立していない現状がある PPA は前述したように,Mesulam(1987) の提唱に由来し, 後に PPA の用語が提起されるが (Mesulam 2003), 当初は亜型分類などは提唱されていなかった その後,PPA の概念とはまったく別に, 認知症のひとつのカテゴリーとして, アルツハイマー病と区別し, 前頭側頭葉変性症 (FTLD:fronto temporal lober degeneration) という概念が提唱さ れた これはʻ 病巣の首座が前頭葉や側頭葉にある変性疾患 ʼという概念であった これも, 初期には用語の混乱があったが,1990 年代の半ば~ 後半に, 欧州を中心に類似用語が統一され (The Lund and Manchester Groups 1994,Snowden ら 1996, Neary ら 1998),FTLD に 3 つの臨床型, すなわち, frontotemporal dementia(ftd: 前頭側頭型認知症 ), semantic dementia(sd: 意味認知症 ),progressive non fluent aphasia(pnfa: 進行性非流暢性失語 ) が提起された ( 図 1 a) この時点では,FTLD という用語は, 主に病巣の首座, すなわち, 臨床的には画像で確認できる萎縮部位を表す用語として用いられていた ところが, 近年になって, 神経病理の分子基盤に関する知見が増え, それらの知見を反映させる表現として,FTLD tau,ftld TDP, FTLD FUS などの表記が用いられるようになった FTLD の後に表記されている tau, TDP, FUS 等は, 蓄積蛋白を表わしている 近年, このような用いられ方が主流となり,FTLD は, 病理学的な単位を表現する語として認識されるに至った (Karageogiou ら 2014) 一方, 臨床的な表現型としては, FTD の用語が用いられる傾向にある (Karageogiou ら 2014) ここで,FTD は臨床症候群として,3 つの亜型, すなわち,behavioral variant FTD(bvFTD), non fluent variant PPA(nfv PPA), semantic variant * 北海道大学大学院保健科学研究院 060 0812 札幌市北区北 12 条西 5 丁目受稿日 2015 年 9 月 1 日
36(298) 35 3 a) Lund & Manchester Group の分類 (1994) 前頭側頭葉変性症 (FTLD) 1 前頭側頭型認知症 (FTD) 2 進行性非流暢性失語 (PNFA) 3 意味認知症 (SD) b) 臨床分類 (Karageorgiou & Miller 2014) 前頭側頭型認知症 (FTD) 1 行動型 (bv FTD) 2 非流暢型進行性失語 (nfv PPA) 3 意味型 (svppa) 図 1 前頭側頭葉変性症 (FTLD) と前頭側頭型認知症 (FTD) の臨床分類 1.PPA であることの診断基準必須要件 1. 言語の症状が最も顕著である 2. 言語の症状が主訴であり, 日常生活に影響を及ぼしている 3. 初発症状および初期の最も顕著な症状が失語症である除外項目 1. 他の変性疾患や医学的な疾患によるものとして説明しうる 2. 精神科的疾患で説明しうる認知障害である 3. 初期から明らかなエピソード記憶障害, 視覚性記憶障害, 視知覚障害がみられる 4. 初期から明らかな行動異常がみられる 2.3 タイプの分類 : 臨床特徴のまとめ 意味型 以下の両者を満たす 1. 呼称障害 2. 単語理解障害以下のうち 3 つを満たす 1. 対象の知識の障害 2. 表層性失読 失書 3. 復唱能力の保存 4. 発語は保存 非流暢 / 失文法型 以下のうち 1 つを満たす 1. 失文法的な発話 2. 発語失行 (= 失構音 ) 以下のうち 2 つを満たす 1. 複雑な文理解の障害 2. 単語の理解は保存 3. 対象の知識は保存 ロゴぺニック型 以下の両者を満たす 1. 自発話と呼称で喚語困難 2. 文や句の復唱障害以下のうち 3 つを満たす 1. 自発話や呼称における音韻性錯語の出現 2. 単語理解 対象知識の保存 3. 発語は保存 4. 文法障害なし 図 2 原発性進行性失語 (PPA) の臨床的な診断基準概要 (Gorno Tempini ら 2011 より抜粋 改変 ) PPA(primary progressive aphasia)( svppa) に分類されている ( 図 1 b) したがって, 図 1 a における123は, 図 1 b における123と, それぞれ対応する 本稿では, このうち, 図 1 a における PNFA, すなわち, 図 1 b における nfv PPA の症候と経過について検討した Ⅱ. 対象と方法 1. 対象対象は脳血管障害やその他の脳損傷, 神経疾患の既往のない患者で,2011 年の診断基準 (Gorno Tempini ら 2011)( 図 2) において,PPA の基準を満たした上で, 非流暢 / 失文法型の基準を満たした 者とした 対象患者は 24 名 ( 55 82 歳 : 平均 69.5 歳, 男 14, 女 10) であった 全例に MRI を施行し, 脳血管障害や脳損傷の既往, 病巣の有無を確認した いずれも発症から初診までは,1 ~ 3 年であった 2. 方法全例に, 神経学的所見, 神経心理学的所見を得た 神経心理学的所見としては, 以下を施行 確認した 1) 言語および関連症候 WAB 失語症検査 (Western Aphasia Battery) を施行し, 言語の基本的所見 ( 失構音 音韻性錯語の有無, 単語 文の理解, 呼称 語列挙障害の有無 ) から, 失語型を判断した 失語型の判断としては, 成書 既報告 ( 大槻 2002,2008) に依拠した また, 失構音に関しては, 音の連結不良と構音の歪みを検
2015 9 30 (299)37 討した 加えて, 文産生課題 ( 数個の単語を視覚的に文字で提示して文を作成する課題 ) を施行し, その可否を確認した その他, 言語関連症候として, 同時発話 ( シラリア ) 保続の有無 吃音の有無を確認した 2) その他の神経心理学的所見 FTD に関連する精神 行動障害の有無, 口部顔面失行の有無を確認した 3) その他その他の症候として, 流涎や嚥下障害, 中心回所見として拙劣症 ( 肢節運動失行 ), 二点識別覚障害の有無を確認した Ⅲ. 結果 ( 表 1) 1. 失語症タイプ対象は, 診断基準 (Gorno Tempini ら 2011) の非流暢 失文法型を満たす者であるので, 失構音があるか, または失文法的な発話がみられることは前提条件である その上で, 下位項目として,1. 複 雑な文理解の障害,2. 単語の理解は保存,3. 対象の知識は保存のうち 2 つを満たすものである これらの基準に一致する症候群に該当する古典的失語症候群は, ブローカ失語, 超皮質性運動失語, (= 純粋発語失行,= 純粋語唖 ) などである 結果は, 失語症型の分類では, 患者 1 ~ 6 と 7 ~ 24 に 2 分された 両群のもっとも顕著な相違は, 患者 1 ~ 6 では, 喚語困難 (= 語の想起障害 ) が明らかであったのに対し, 患者 7 ~ 24 は, 喚語困難は認めなかった点である 発語に関しては, 両群とも, 失構音があると判定されたが, 両群の違いとしては, 患者 1 ~ 6 は構音の歪みは目立たなかったが, 音の連結不良が認められ, 患者 7 ~24 は構音の歪み 音の連結不良がいずれも顕著にみられた また,3 ~ 4 個の単語を文字で提示し, それを用いて文を作成する課題 ( 文産生課題 ) を施行したところ, 患者 1 ~ 6 では, いずれも低下を示した 言語理解に関しては, 患者 1 ~ 6 では, 単語レベルでは症例によってばらつきがあったが, 文レベルでは全例に低下 表 1 結果 年齢性別 失語型 喚語障害失構音連結障害構音の歪 文産生障害 シラリア保続 精神症状他 OFA 流涎 + 嚥下障害 失調 Parkinsonism 拙劣症 2 点識別覚吃音様発語 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 55 66 60 65 69 70 76 67 74 61 78 66 M M F F F F M F M F M M B B B B B B PA PA PA PA PA PA + + + + + + - - - - - - + + + + + + + + + + + + ± - - - - - + + + + + + + + + + + + - - - - - - + + + + - - - - - - - - - - - - + + - - - - - - + + + + + + - - - - - - - - - - - - + + + + + - - - - - - - + + + + + - 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 76 56 69 68 63 69 81 71 77 82 73 75 M F M M F M F F M M M M PA PA PA PA PA PA PA PA PA PA PA PA + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + - - + + + - - - - - - - - - - - - + - - + - - - - - - - - - + + + - + + - - - - - - - - - + - + - - - - - - + - - + - - OFA: 口部顔面失行 B: ブローカ失語 ~ 超皮質性運動失語 PA:
38(300) 高次脳機能研究 第 35 巻第 3 号 がみられた また, 患者 7 ~ 24 では, 単語レベルに理解障害は認めず, 文レベルでは患者によってばらつきがみられた 以上より, 患者 1 ~ 6 は, 古典的失語症分類理による失語型で表現すると, ブローカ失語ないし超皮質性運動失語, 患者 7 ~ 24 は (= 純粋発語失行,= 純粋語唖 ) と判断した 2. 同時発話 保続その他の言語の特徴として, ブローカ失語 超皮質性運動失語型 ( 患者 1 ~ 6) では同時発話 ( シラリア :syllalia) あるいは保続がみられた 型 ( 患者 7 ~ 24) ではいずれも認めなかった 3. 口部顔面失行初診時, すなわち発症から 1 ~ 3 年以内に, 口部顔面失行がみられたのは型の中で, 特に, 患者 7 ~ 11 であった その他は, 少なくとも初診時に, 口部顔面失行は認めなかった 4. 経過ブローカ失語 超皮質性運動失語型 ( 患者 1 ~ 6) は, 発症から 3 ~ 5 年後までには,bvFTD でみられるような精神症状や行動障害を認めた 具体的には, 被影響性の亢進や環境依存症候群, 脱抑制, わが道を行く行動, 常同行動などである この群の中の患者 3 の脳血流 SPECT( 123 I IMP) を図 3 A に示した 左前頭葉背外側全般に血流低下が認められた 一方, 型 ( 患者 7 ~ 24) では, 精神症状や行動障害は認めなかったが, いくつかの特徴的な経過を呈した一群があった それは, 患者 7 ~ 11 で, 上述 3. での検討により, 初診時 ( 発症から 1 ~ 3 年 ) という早期に, 口部顔面失行を伴っていた群である この群では, 全例, 発症とほぼ同時に流涎がみられ,1 ~ 3 年以内には嚥下障害が認められた 一見, 運動ニューロン疾患の球麻痺症状に類似するが, 全例, 舌に萎縮は認めず, 筋電図でも明らかな所見を認めず, 下位運動ニューロン障害の証拠は得られなかった この症候は, 患者が自然な状況下では, 嚥下が可能であることが多いなど, いわゆるʻ 意図性と自動性の解離 ʼがみられ, 前部弁蓋部症候群 (= Foix Chavaney Marie 症候群 ) と診断された 本群の患者 7 の脳血流 SPECT( 123 I IMP) を図 3 B に示した 左に優位な血流低下が, 下前頭回およびその近傍に限局していた 失構音型は, 上記の前部弁蓋部症候群以外では, 発症 5 ~ 7 年までの時点でも, 失構音のみが進行する型 ( 患者 12 ~ 14), 失構音の進行とともに, 発 A: 患者 3 B: 患者 7 図 3 患者 3,7 の脳血流 SPECT( 123 I IMP) 症 2 ~ 3 年後に, 小脳症状 ( 体幹失調や四肢失調で, 患者によって異なる ) を呈する型 ( 患者 15 ~ 17), 発症 2 ~ 5 年以内に, パーキンゾニズム, 中心回症状 ( 拙劣症, 二点識別覚障害 ) などを呈し, 臨床的には CBS の診断に至る一群があった 眼球運動障害を呈する患者もあったが, 全例ではなかった また, この群の発語は, 失構音の範疇には入るが, 引き延ばしやプロソディーの平坦化を認め, 特異性を認めた 吃音を認める場合もあった Ⅳ. 考察以上より,PNFA/ nfvppa に関して, 臨床的な所見 経過から, さらに下位分類がなされることが推測された 下位分類およびその臨床経過 言語および関連症状 病巣の首座 臨床診断あるいは病理診断の特徴は, 図 4に示した 詳細は他報告を参照されたい ( 大槻 2010a,2010b,2012) 亜型分類としては,1 前頭葉性失語型 ( ブローカ失語 超皮質性運動失語 ),2 前部弁蓋部症候群型,3 型の 3 つに大別され,3はさらに細かい亜型に分類できる可能性が示唆された ( 図 4) 1. 前頭葉性失語型 ( ブローカ失語 超皮質性運動失語 ) この群は初診時に失構音の他, 喚語障害 (= 単語想起障害 ), 文産生障害, 文理解障害を中核にした
2015 年 9 月 30 日 (301)39 前頭葉性失語型 前部弁蓋部症候群型 型 経過 ブローカ失語超皮質性運動失語 3 ~ 5 年以内 精神症状 行動異常 + 流涎 1 ~ 3 年以内 嚥下障害 5 ~ 7 年後他症状 (-) 2 ~ 3 年失調 2 ~ 5 年以内 Parkinsonism 中心回症状 言語および関連症状 失構音喚語障害文産生障害同時発話 / 保続 早期の口部顔面失行 失構音のみ 失構音引き延ばしプロソディー平坦化 病巣の首座 前頭葉全般 島 ~ 前部弁蓋部 中心前回 中心前回 ~ 基底核 臨床診断 ( 病理 ) 前部弁蓋部症候群 (FTLD TDP) CBS 図 4 PNFA/nfvPPA の症状 経過 病巣 失構音 失構音のない音韻性錯語 喚語困難 理解障害 ( 単語 ) 喚語困難 ( 語列挙障害 >> 視覚性呼称障害 ) 喚語困難 語音弁別障害 図 5 要素的症状と病巣部位 文産生障害型 発語失行 ( 失構音 ) 型 前頭葉型 前部弁蓋部症候群 限局型 失調型 CBS/PSP 型 FTLD TDP 病理所見 図 6 PNFA/nfv PPA の分類 FTLD tau 失語症を呈し, 加えて, 同時発話 保続など, 前頭葉機能低下を示唆する所見を認めた その後, 少なくとも 3 ~ 5 年以内には,bvFTD にみられるような 精神症状や行動異常がみられた 脳血流 SPECT では, 典型例では左前頭葉背外側全般の低下がみられた これは, 要素的症状と病巣の関係 ( 図 5) から
40(302) みても, その機能低下の首座が, 下 ~ 中前頭回および中心前回下部であり, 一致すると考えられた ただし, 画像所見に関しては, 全例が初期からこのような脳血流 SPECT 所見を呈していたわけではなく, 初期診断には, 臨床所見がもっとも有用と推測された 2. 前部弁蓋部症候群型発語障害とほぼ同時期から流涎 嚥下障害がみられ, 前部弁蓋部症候群を呈し, 発症から 1 ~ 3 年という短い期間で, 経口摂取できないほど嚥下障害が進む群である 進行性偽性球麻痺の形を呈し, 運動ニューロン疾患に一見類似するが, 下位運動ニューロン障害の所見は, 少なくとも発症から数年間は認められない 類似報告も散見される (Lampl ら 1997, 中島ら 1994,Tyrrel ら 1991) 本検討の患者 9 では, 剖検所見を得たが, 病理診断は GTLD TDP であった (Otsuki ら 2010) 3. 型ここでは,1 失構音のみで, 発症 5 ~ 7 年経ても, 発語症状は進行するが, 他の症状は伴わない群と, 2この群と基本的に同様の症状であるが, 加えて, 発症 2 ~ 3 年後に失調症状も伴う群,3 2 ~ 5 年以内に中心回症状やパーキンソニズムを呈し, やがて CBS と診断される群がある 2の失調症状の内容は, 体幹失調が前景で歩行障害を呈する場合や, 四肢失調を呈する場合もあり, 患者によって異なった 3の群の失構音には, 引き延ばしやプロソディーの平坦化がみられ, 特徴的であった 4. 進行性非流暢性失語の考えかた Gorno Tempini ら (2011) の診断基準が提示されてから, その基準に依拠した多くの報告がなされたが, 一方で, その診断基準の是非も多々指摘されている そのような流れの中で, 例えば,Wicklund ら (2014) は, 進行性失語患者 84 例中, この診断基準で分類可能であったのは 69% に過ぎなかったと報告している 特に,PNFA/nfvPPA に関しては, その要件として,1. 失文法的な発話と 2. 発語失行 (= 失構音 ) のいずれかを満たすとされているが, これに対しての批判も少なくない むしろ, 分類として感度が高いのは,AOS( 発語失行 ) の有無であるという知見 (Croot ら 2012), 文産生障害型と発語失行型に分けたほうがよいという見解もある (Harris ら 2013) なぜならば, 文産生障害型は FTLD TDP により関連が深く, 発語失行型は, 35 3 FTLD tau であることが多いという病理診断につながるからである (Harris ら 2013) また, 早期の軽症時には, 文法障害タイプ (PPA G) と発語障害タイプ (PPA Sp) に分類したほうがよいという提言もある (Mesulam 2012) これらを総括すると, PNFA/nfvPP は, 少なくとも, 発語失行型と, 文産生障害 / 文法障害型に分類する必要があることはコンセンサスが得られていると考えられる 本検討でも, 文産生障害 文法障害型は, 患者 1 ~ 6 の前頭葉性失語型 ( ブローカ失語 超皮質性運動失語 ) に対応する また, 純粋発語失行型は, 型に対応する また, 本検討では前部弁蓋部症候群が進行する一群があること, 加えて, 型にも, さらに下位分類がありえる可能性が推測され, これらの分類は病理学的所見との整合を得る上でも重要と推測される ( 図 6) まとめ 1) 言語症状を前景に呈する変性疾患のうち, いわゆる非流暢性失語として, 現時点で,3 型の臨床型が推測された :1 前頭葉性失語型,2 前部弁蓋部症候群型,3 型である 2) これらは, 画像所見で特徴が明らかでない時期でも, 初診時に, 失語症のタイプ, 特徴ある所見 ( 失構音, 喚語障害, 文産生障害, 同時発話, 保続, 口部顔面失行 ) などを検討することで, どの群に入るのかある程度推測が可能である 文献 1 Croot, K., Ballard, K., Leyton, C. E., et al. Apraxia of Speech and Phonological Errors in the Diagnosis of Nonfluent/Agrammatic and Logopenic Variants of Primary Progressive Aphasia. Journal of Speech, Language, and Hearing Research, 55 S1562 S1572, 2012. 2 Gorno Tempini, M. L., Hillis, A. E., Weinstraub, S., et al. Classification of primary progressive aphasia and its variants. Neurology, 76 1006 1014, 2011. 3 Harris, J. M., Gall, C., Thompson, J. C., et al. Classification and pathology of primary progressive aphasia. Neurology, 81 1832 1839, 2013. 4 Harris, J. M. & Jones, M. Pathology in primary progressive aphasia syndromes. Curr. Neurol. Neurosci. Rep., 14 466, 2014. 5 Karageogiou, E. & Miller, B. L. Frontotemporal lober degeneration a clinical approach. Seminars in neurology, 34 2 189 201, 2014. 6 Lampl, Y., Steinmetz, A., Gilad, R., et al. Anterior oper-
2015 9 30 (303)41 culum syndrome localized by SPECT. The Journal of Nuclear Medicine, 38 1122 1124, 1997. 7 Mesulam, M. M. Primary progressive aphasia a language based dementia. N. Engl. J. Med., 349 1535 1542, 2003. 8 Mesulam, M. Slowly progressive aphasia with generalized dementia. Ann. Neurol., 22 533 534, 1987. 9 Mesulam, M., Wieneke, C., Thompson, C., et al. Quantitiative classification of primary progressive aphasia at early and mild impairment stage. Brain, 135 1537 1553, 2012. 10 38 581 587, 1994. 11 Neary, D., Snowden, J. S., Gustafson, L., et al. Frontotemporal lobet degeneration a consensus on clinical diagnostic criteria. Neurology, 51 1546 1554, 1998. 12 2002, pp. 47 56. 13 68 155 165, 2008. 14 Otsuki, M., Nakagawa, Y., Mori, F., et al. Progressive anterior operculum syndrome due to FTLD TDP a clinico pathological investigation. J. Neurol., 257 1148 1153, 2010. 15 26 272 282, 2010a. 16 2010b, pp. 124 131. 17 FTLD 52 1224 1227, 2012. 18 Sajjadi, S. A., Patterson, K., Arnold, R. J., et al. Primary progressive aphasia a tale of two syndromes and the rest. Neurology, 78 1670 1677, 2012. 19 Snowden, J. S., Neary, D. & Mann, D. M. A. Fronto temporal lobar degeneration Fronto temporal dementia, progressive aphaisia, semantic dementia. Clinical Neurology and Neurosurgery Monographs. Chruschill Livingston, New York, 1996. 20 The Lund and Manchester Groups Clinical and neuropathological criteria for frontotemporal dementia. J. Neurol. Neurosurg. Psuchiatry, 57 416 418, 1994. 21 Tyrrel, P. J., Kartsounis, L. D. & Frackoiwiak, R. S. J. Progressive loss of speech output and orofacial dyspraxia associated with forntal lobe hypomnetabolism. JNNP, 54 351 357, 1991. 22 Wicklund, M. R., Duffy, J. R., Strand, E. A., et al. Quantitative application of the primary progressive aphasia consensus criteria. Neurology, 82 1119 1126, 2014. Abstract Symptoms and prognosis of PNFA/ nfvppa Mika Otsuki* This study aimed to propose the classification of the patients who met the criteria of PNFA/ nfvppa, which predicts the prognosis. Patients with nfvppa were included(n=24). All patients underwent a standardized clinical assessment, neuropsychological examinations including Western Aphasia Battery, sentence making test and, neuroimaging examinations(mri and regional cerebral blood flow using SPECT). Six patients were diagnosed as having aphasia such as Broaʼs aphasia or transcortical motor aphasia which are caused by the frontal lobe lesions. The rest 18 patients showed pure anarthrie/ apraxia of speech were divided into some subgroups:1)5 patients developed pseudobulbar symptoms and showed anterior operculum syndrome, 2)3 patients showed only anarthrie/ apraxia of speech for 5 7 years from the onset, 3)3 patients were accompanied ataxia in 2 3 years, 4)7 patients developed parkinsonisms or central gyrus syndromes and diagnosed as having CBS in 2 5 years. The result indicated that the PNFA/ nfvppa could be divided into at least 3 subtypes, and these clinical symptoms at first consult after 1 3years from the onset could predict the prognosis. * Graduate School of Health Sciences, Hokkaido University. Kita 12, Nishi 5, Kita ku, Sapporo, Hokkaido 060 0812, Japan