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1 IHS 衛研シンポジウム 2014/07/25 創薬のための分子設計 & 違法ドラッグのレギュレーション 有機化学部栗原正明

2 薬は自然から CH H サリチル酸 紀元前 4 世紀ヒポクラテス柳の樹皮や葉に解熱 鎮痛作用 Salix alba CH CH 3 アスピリン バイエル社フェリックス ホフマン 1897 年 8 月 10 日アスピリンを合成

3 1928 薬は自然から 1967 ペニシリン 1984 アレクサンダー フレミング ( ) タキソール ( パクリタキセル ) FK506 ( タクロリムス )

4 薬物分子設計 ドラッグデザイン 薬物の多くはタンパク質と結合しタンパク質の働きを制御するタンパク質の構造に基づいた分子設計を行う

5 タミフルはどうしてこの構造? MolFeat Control v 4.6 File: C:\Users\kurihara\Desktop\ ˆê ÊŒöŠJ u \ Caption: ff 16 pt. Comment: ff 12 pt. View Auto Rotation: n Speed: 45.0 Rotation Axis: Axis y Traj ectory Animation: ff Current Scene no: 0 Mouse peration: Rotation/Scale Update View Position: Script File: タミフル

6 タミフルはどうしてこの構造? タミフル ノイラミニダーゼ

7 MolFeat Control v 4.6 File: C:\Users\kurihara\Desktop\ ˆê ÊŒöŠJu \ƒ^ƒ~ƒtƒ -ƒ^ƒ ƒpƒ -2.fmp Caption: ff 16 pt. Comment: ff 12 pt. View Auto Rotation: n Speed: 45.0 Rotation Axis: Axis y Traj ectory Animation: ff Current Scene no: 0 Mouse peration: Rotation/Scale Update View Position: Script File: ノイラミニダーゼの作用を阻害する

8 MolFeat Control v 4.6 File: C:\Users\kurihara \Desktop\ ˆê ÊŒöŠJ u \ƒ^ƒ~ƒtƒ -ƒ^ƒ ƒpƒ-2.fmp Caption: ff 16 pt. Comment: ff 12 pt. View Auto Rotation: n Speed: 45.0 Rotation Axis: Axis y Traj ectory Animation: ff Current Scene no: 0 Mouse peration: Rota tion/scale Update View Position: Script File: ノイラミニダーゼの作用を阻害する

9 創薬研究 コンピュータでドラッグデザインを行う

10 創薬研究 タミフルの合成

11 創薬研究 MolFeat Control v 4.6 File: C:\Users\kurihara\Desktop\ ˆê ÊŒöŠJu \ƒ^ƒ~ƒtƒ -ƒ^ƒ ƒpƒ-2.fmp Caption: ff 16 pt. Comment: ff 12 pt. View Auto Rotation: n Speed: 45.0 Rotation Axis: Axis y Traj ectory Animation: ff Current Scene no: 0 Mouse peration: Rotation/Scale Update View Position: Script File:

12 ビタミン D レセプターに作用する新しいリガンド分子 25 H H H H (S) (R) H H 3 1 H H 1a,25-(H) 2 D 3 YR301 W. Hakamata, M. Kurihara et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 18, (2008) X-ray structure (1a,25-(H) 2 D 3 ) (PDB ID: 1DB1) (2000) Calculated structure (LG190178)

13 H (S) (R) H YR301 H X-ray structure (PDB ID: 2ZFX) Calculated structure S. Kakuda, M. Kurihara, et al, Acta Crystallogr. F, 64, (2008)

14 H (S) (R) H YR301(S, R) H MolFeat Control v 2.2 Presentation file: C:\Users\kurihara\Desktop\fmpƒtƒHƒ ƒ_\2zfx.fmp Caption: n Medium Comment: n Small Mouse peration: Rotation/Scale Auto Camera Rotation: n S. Kakuda, M. Kurihara, et al, Acta Crystallogr. F, 64, (2008)

15 核内レセプターに作用する分子 安定化ヘリカルペプチド コアクチベータ コアクチベータ結合阻害分子 X リガンド分子 コアクチベータ 転写 核内レセプター 分解誘導分子 プロテインノックダウン ユビキチンリガーゼ 分解

16 タンパク質タンパク質間相互作用の阻害分子の設計

17 タンパク質タンパク質間相互作用の阻害分子の設計

18

19

20 架橋構造の導入によりヘリックス構造が安定化する 安定化ヘリカルペプチド

21 IHS ビタミン D 受容体 (VDR) と遺伝子転写の調節 H H H H H カルシウムの恒常性の調節細胞の分化, 増殖免疫系調節 Helix12 活性型ビタミン D 3 1α,25-dihydroxyvitaminD 3 ビタミン D ターゲット遺伝子の転写阻害 : 骨 Paget s 病などの VDR 機能亢進症の治療 VDR RXR コアクチベーター複合体 リガンド コアクチベーター複合体 LXXLL RA ポリメラーゼ 転写活性 VDRE LXXLL VDRE TATA target gene

22 人工ペプチドによる核内レセプターアンタゴニストの創製 コアクチベーター リガンド 転写活性 人工ペプチド 核内レセプター X アンタゴニスト活性

23 coactivator artificial peptide inhibition VDR DPI-07 と VDR のドッキングモデル IC mm Demizu, Y.; Kawamura, M.; Kurihara, M. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 4292.

24 違法ドラッグのはなし

25 違法ドラッグが大きな社会問題

26 違法ドラッグの規制 合成カンナビノイド JWH JWH-073

27 違法ドラッグの規制

28 違法ドラッグの包括規制

29 指定薬物の包括指定 12 種類の置換基のいずれかまたは水素 メチル基か水素 31 種類の置換基のいずれか 772 化合物を指定

30 指定薬物の包括指定 QSAR( 定量的構造活性相関 ) によってその範囲を定めた

31 カチノン系化合物の包括指定

32 違法ドラッグのレギュレーション 動物試験 生物学的試験による活性評価 指定薬物等の規制 違法ドラッグの流通 検挙 コンピュータシミュレーションによる活性予測 迅速な対応 包括指定

33 生物活性を予測する方法 標的タンパク質の構造が明らかな場合 ドッキングスタディ 標的タンパク質の構造が明らかでない場合 QSAR( 定量的構造活性相関 )

34 無承認無許可医薬品 ( シルデナフィル類似化合物 ) のドッキングスタディによる活性予測 H S Sildenafil (Viagra) H H H S H H H Cl H H 2 H S S H S S H H

35 硝酸剤など ( 例 : ニトログリセリン ) 一酸化窒素 () cgmp を生成する酵素 ( 可溶性グアニル酸シクラーゼ ) GTP cgmp ホスホジエステラーゼ X シルデナフィル 5 -GMP 細胞内 cgmp 濃度の増加 血管拡張作用の増強 著しい血圧低下 心停止

36 シルデナフィルが結合した PDE5 の X 線構造 S H シルデナフィル GL817 シルデナフィルが結合した PDE5 の X 線構造 (PDB ID: 1UDT)( 左 ), PDE5 との水素結合 ( 右 )

37 シルデナフィル類似化合物のドッキングスタディ H (S) S H (R) C メチソシルデナフィル HC H アセチルアッシド

38 シルデナフィル類似化合物のドッキングスタディ S H シクロペンチルナフィル H H - オクチルノルタダラフィル T. Hasegawa, K. Takahashi, M. Saijo, T. Ishii, T. agata, M. Kurihara, Y. Haishima, Y. Goda,. Kawahara Chem. Pharm. Bull., 57, (2009)

39 トロイの木馬のような違法ドラッグ? 胃の中で分解 Aildenafil

40 トロイの木馬のような違法ドラッグ C S 胃の中で分解 J. Pharm. Biomed. Anal., 54, (2011) Aildenafil

41 トロイの木馬のような違法ドラッグ C S C S J. Pharm. Biomed. Anal., 54, (2011) Chem. Pharm. Bull. 59, (2011)

42 H +, H 2 Y. Demizu, D. Wakana, H. Kamakura, M. Kurihara, H. kuda, Y. Goda Chem. Pharm. Bull., 59, (2011)

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