化学療法

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そうますはら
5 years ago
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1 市民公開講座平成 21 年 11 月 28 日血液のがん : 白血病悪性リンパ腫多発性骨髄腫について栃木県立がんセンター血液内科阿久津美百生

2 血液がんの基礎知識

3 血液成分赤血球好中球血球 45% 白血球顆粒球 60% 単球 5% 以下好酸球好塩基球 Bリンパ球 ( 細胞 ) 血液血小板リンパ球 40% Tリンパ球 ( 細胞 ) NKリンパ球 ( 細胞 ) 血漿 55%

4 血球の正常値役割寿命赤血球 ( ヘモグロビン ) 白血球正常値役割減少時症状寿命 g/dl /μl 酸素を運ぶ貧血症状 4 ヶ月細菌やウイルスを攻撃する感染症数日から数十年に及ぶものまで血小板 15 万 35 万 /μl 出血を防ぐ出血傾向 7 日 10 日間

5 血液細胞の成り立ち T 細胞リンパ系幹細胞 B 細胞 NK 細胞リンパ球多能性造血幹細胞複製骨髄芽球形質細胞好塩基球白血球骨髄系幹細胞好酸球顆粒球好中球マクロファージ単球単球血小板赤血球

6 急性骨髄性白血病急性骨髄性白血病急性骨髄性白血病急性骨髄性白血病急性前骨髄球性白血病急性前骨髄球性白血病悪性リンパ腫悪性リンパ腫多発性骨髄腫多発性骨髄腫急性リンパ性白血病急性リンパ性白血病血液のがん単球赤血球血小板好中球好塩基球好酸球リンパ系幹細胞骨髄系幹細胞多能性造血幹細胞 T 細胞 NK 細胞形質細胞リンパ球顆粒球白血球 B 細胞単球骨髄芽球マクロファージ慢性骨髄性白血病

7 治療開始当日化学療法の副作用副作用アレルギー反応 ( 発熱発疹など ) 吐き気嘔吐 2 3 日 1 2 週間 3 4 週間食欲不振吐き気嘔吐だるさ口内炎胃の不快感結膜炎便秘下痢膀胱炎貧血出血感染症 ( 発熱 ) 脱毛手足のしびれ肝障害腎障害嘔吐数ヶ月後心臓障害発熱

8 白血病

9 白血病とは? 骨髄中の造血幹細胞が赤血球白血球血小板に分化成熟していく過程でがん化し無制限に増殖しその結果正常な血液を造る仕組みが障害され正常な赤血球白血球血小板が造れなくなる状態

10 白血病の年令別罹患率すべての白血病急性リンパ性白血病男性女性急性骨髄性白血病慢性骨髄性白血病

11 白血病の種類と頻度白血病 7 人 /10 万人 / 年が罹患栃木県内患者数急性骨髄性白血病 (AML) 約 70% (3-4 人 /10 万 ) 人リンパ性白血病 (ALL) 約 10-20%(1 人 /10 万 ) 20 人慢性骨髄性白血病 (CML) 約 10-20%(1 人 /10 万 ) 20 人リンパ性白血病 (CLL) 5% 以下

12 白血病の原因殆どが原因不明遺伝性の病気ではない放射線の大量被ばく抗がん剤ウイルス感染 ( 成人 T 細胞白血病など ) 先天性化学薬品

13 ヒトの染色体細胞細胞質核常染色体 22 対性染色体男性 :XY 女性 :XX

14 急性白血病の症状正常な血液が作れないための症状白血病細胞が増えたための症状赤血球の減少白血球の減少血小板の減少顔面蒼白だるい動悸息切れなど発熱肺炎敗血症尿路感染など鼻出血歯肉出血皮下出血脳出血など肝腫大脾腫骨痛歯肉腫脹嘔吐頭痛 ( 中枢浸潤 ) など

15 急性白血病の検査の流れ血液検査骨髄検査症状血液データの異常白血病のタイプ病変部位決定赤血球白血球血小板の数の異常白血病細胞の出現白血病細胞の出現白血病細胞の形態各細胞の形態染色体検査遺伝子検査表面マーカー検査髄液検査 CT MRI など

16 急性白血病の治療化学療法造血幹細胞移植放射線療法多剤併用療法大量の抗がん剤放射線療法などの強力な治療で白血病細胞を破壊したあと正常な造血幹細胞を移植して骨髄機能を回復させる治療法

17 急性白血病の治療方針寛解導入療法 3 6 週間程度完全寛解地固め療法 4ヶ月程度強化維持療法数ヶ月数年入院して強力な治療を行い完全寛解を狙う入院して強力な治療を行いさらに白血病細胞の減少を狙う寛解を固めるという意味症例により造血幹細胞移植を検討完全寛解を継続して再発を防ぐための治療経過観察

18 治療による白血病数の変化寛解導入療法地固め療法 ( 強化維持療法 ) (1Kg) 完全寛解再発 10 9 (1g) 細胞遺伝学的寛解分子遺伝学的寛解 0 白血病と診断診断後の時間経過治癒

19 血液がんの治療期間急性リンパ性白血病 2 5 年 2 年 3 年急性骨髄性白血病 6 ヶ月 1 年 6 ヶ月非ホジキンリンパ腫 3 6 ヶ月

20 急性骨髄性白血病の治療成績生存率 41% 32% 28% 28% 年期間

21 急性骨髄性白血病の染色体別治療成績生存予後良好群 t(15;17) t(8;21) Inv(16) 率予後中間群予後不良群 -5-7 年期間

22 分化標的治療

23 分化誘導療法 ( 分化標的治療 ) がん細胞は若くて年をとらない : 不老不死がん細胞分化誘導物質 ( 分化標的治療薬 ) 成熟不老不死無限に増殖アポトーシス細胞死細胞死

24 急性前骨髄球性白血病における染色体異常転座 PML RARα PML/RARα t (15; 17) PML : 前骨髄球性白血病 RARα : レチノイン酸受容体 α

25 急性前骨髄球性白血病の治療成績年以降抗がん剤 + ベサノイド生存率 % 年抗がん剤年 40% 年

26 年間約 1 人 /10 万人に発症慢性骨髄性白血病造血幹細胞にフィラデルフィア染色体が出現その結果分化成熟した白血球が数万から数十万に増加発症進行度正常慢性期移行期急性転化性期約 5 6 年進行は遅い 6 9 ヶ月進行は徐々に速くなる染色体遺伝子に更なる異常が発生脾臓や肝臓が腫れる進行は速い急性白血病様症状リンパ性転化骨髄性転化

27 慢性骨髄性白血病における染色体異常転座 22 abl bcr bcr/abr フィラデルフィア染色体 (Ph)

28 年間コスト約 500 万円しかし服用をやめると 50% 以上が再発やめられない慢性骨髄性白血病の治療成績 % 5 年生存率 94% 100 グリベック生存率年生存率 60% 同種造血幹細胞移植ハイドレアまたはインターフェロン年代生存期間 ( 年 )

29 フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病に対する化学療法の治療成績無病生存率グリベックありグリッベクなし生せ存い率グリベックありグリッベクなし月生存期間生存期間月生存期間

30 悪性リンパ腫

31 悪性リンパ腫とは? リンパ球ががん化し腫瘤を形成するものリンパ系組織 : リンパ節扁桃腺脾臓胃大腸など節外病変 : リンパ節やリンパ管以外に発生するリンパ腫年間人口 10 万に10 人以上が罹患 :60 70 才以上 :10 万人に20 人頻度 : 胃がん肺がん大腸がん乳がん肝臓がんに次ぐ

32 悪性リンパ腫の原因多くは原因不明一部は感染免疫疾患が関係リンパ腫の種類原因成人 T 細胞白血病 / リンパ腫バーキットリンパ腫鼻腔原発 NK 細胞リンパ腫ホジキンリンパ腫 B 細胞リンパ腫 ATL ウイルス EB ウイルス自己免疫疾患 C 型肝炎ウイルスなど胃の MALT リンパ腫ヘリコバクターピロリ菌

33 リンパ節腫脹年齢小児若年者は感染症が多い高齢者はがんが多い痛みとの関係痛みがある場合感染症の可能性大痛みがなく徐々に大きくなる場合がんの可能性大悪性リンパ腫のリンパ節腫大首のリンパ節の腫大が多いそれに脇の下足の付け根のリンパ節腫大が続く

34 悪性リンパ腫の検査の流れ触診大きさ固さ血液検査症状画像の異常白血球数ヘモグロビン値血小板数 LDH 尿酸値 sil2-r など診断治療生検形態免疫学的検査画像診断など X 線検査 CT 検査超音波検査 MRI 検査 PET 検査骨髄検査内視鏡検査髄液検査

35 悪性リンパ腫の種類ホジキンリンパ腫悪性リンパ腫 B 細胞リンパ腫非ホジキンリンパ腫 T 細胞リンパ腫ろ胞性びまん性 NK 細胞リンパ腫腫瘍細胞の増殖の仕方や細胞の形などから 30 種類以上のタイプに分類される

36 ホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫ホジキンリンパ腫非ホジキンリンパ腫相対頻度 10% 90% 好発年齢二峰性 ( 若年と中高年 ) 才発生部位臓器浸潤頚部, 縦隔が多いまれリンパ節 60% リンパ節外 40% しばしば

37 非ホジキンリンパ腫の病理標本ろ胞性リンパ腫びまん性大細胞リンパ腫

38 非ホジキンリンパ腫進行のスピード ( 悪性度 ) による分類悪性度頻度スピード代表的疾患低悪性度 10-20% 年単位 MALT リンパ腫ろ胞性リンパ腫中悪性度 65-75% 月単位高悪性度 5% 以下週単位マントル細胞リンパ腫びまん性大細胞型 B 細胞性リンパ腫未分化大細胞リンパ腫バーキットリンパ腫リンパ芽球性リンパ腫

39 病期 : ステージ ( 病気の広がり ) I 期 II 期 III 期 IV 期 B 症状原因不明の発熱 (38 以上 ) A 症状左記症状のないもの寝汗 10% 以上の体重減少

40 PET 検査 (positron emission tomography) がん細胞は正常細胞に比べて約 3 8 倍のブドウ糖を消費するブドウ糖に似た検査薬 (FDG) を静脈注射して腫瘍への FDG 集積を CT と合わせて診断腫瘍の活動生がある程度把握できる高血糖だと腫瘍への FDG 集積が抑制されるため検査前には 5 時間以上の絶食が必要ブドウ糖がん細胞

41 リンパ腫病変の治療前後の変化 (PET 検査 ) 治療前治療 4 コース後

42 悪性リンパ腫の治療戦略患者さんの状態年令リンパ腫の広がり細胞の種類進行速度等によって異なる

非ホジキンリンパ腫に対する治療法別の生存曲線生存率 % 100 80 60 40 CHOP (n=225) m-bacod (n=223)

43 非ホジキンリンパ腫に対する治療法別の生存曲線生存率 % CHOP (n=225) m-bacod (n=223) ProMACE-CytaBOM (n=223) MACOP-B (n=218) 20 0 P= 生存期間 4 年 6 Fisher RI.et al ;NEJM 328,1993

44 標準的治療 : CHOP 療法 C (Cyclophosphamide) H (Hydroxydaunorubicin) O (Oncovine) P (Prednisolone) 750 mg/m 2 点滴 1 日目 50 mg/m 2 点滴 1 日目 1.4 mg/m 2 点滴 1 日目 100 mg 経口 1-5 日 3 週毎

45 リツキサンの作用抗 CD20 抗体リツキサン CD20 抗原補体白血球 B リンパ腫細胞

高令者びまん性大細胞 B リンパ腫に対する CHOP 療法とリツキサン +CHOP 療法の無作為比較試験無病生存率 100 生存率 80 60 40 20 R-CHOP (202

46 高令者びまん性大細胞 B リンパ腫に対する CHOP 療法とリツキサン +CHOP 療法の無作為比較試験無病生存率 100 生存率 R-CHOP (202 例 ) 57% CHOP (197 例 ) 38% P< f 1Years 生存期間 2 3 年 Coiffier B.et al ;NEJM 346,2002

47 悪性リンパ腫の一般的治療法 B 細胞 T 細胞 I II 期 CHOP( R-CHOP) 3 4 コース 3 週毎 + 放射線治療 CHOP 3 4 コース 3 週毎 + 放射線治療 III IV 期 R-CHOP 6 8コース 3 週毎その他 CHOP 6 8コース 3 週毎その他ホジキンリンパ腫 ABVD 4 コース 2 週毎 + 放射線治療 ABVD 6 8 コース 2 週毎その他

48 非ホジキンリンパ腫の予後不良因子悪性リンパ腫の広がり ( 病期 ) III 期以上リンパ節以外の病変数 2 個以上年令 61 才以上日常の活動性 (PS) 2 以上 LDH 値正常以上国際予後因子危険群低低中高中高

51% 生存率 50 低中危険群 69% 高中危険群 46% 0 高中危険群 43% 高危険群 32% 高危険群

49 国際予後因子によるグループ分けをしたときの侵襲性 (aggressive) 非ホジキンリンパ腫の予後全例 (2031 例 ) 60 才以下 (1274 例 ) 低危険群 83% 生存率 50 低危険群 73% 低中危険群 51% 生存率 50 低中危険群 69% 高中危険群 46% 0 高中危険群 43% 高危険群 32% 高危険群 26% 年年 Shipp et al;nejm 329,1993

50 最近の中悪性度非ホジキンリンパ腫の治療戦略中悪性度非ホジキンリンパ腫危険群低低中予後良好型高中, 高病理遺伝子染色体等 61 才以上予後不良型 60 才以下 CHOP あるいは CHOP+ 放射線 61 才以上 R-CHOP 60 才以下 R-CHOP 強力な化学療法造血幹細胞移植 R-CHOP R-CHOP 強力な化学療法造血幹細胞移植

51 多発性骨髄腫

52 多発性骨髄腫とは? 形質細胞由来のがん形質細胞は免疫グロブリン ( 抗体 ) を作り体内に侵入した病原体などの異物を攻撃種々なタイプ重鎖 IgG IgA IgM IgD IgE 軽鎖 κ λ( ベンズジョンズ蛋白 ) 骨髄腫細胞も免疫グロブリンを作る (M 蛋白という ) M 蛋白は抗体の働きをしない M 蛋白は血液に出現腫瘍量に比例骨髄中の形質細胞は正常では 1% 以下多発性骨髄腫は 30% 以上

53 多発性骨髄腫の疫学人口 10 万人あたり約 3 人全悪性腫瘍の約 1% 血液がんの約 10% 40 才未満は非常に稀才代が多い約 60% が男性

54 臨床症状骨髄腫細胞造血抑制 M 蛋白骨破壊貧血白血球減少血小板減少正常免疫グロブリン低下腎障害過粘稠度症候群アミロイドーシス高カルシウム血症病的骨折脊髄圧迫症状息切れ動悸感染症感染症浮腫頭痛眼症状神経障害のどの渇き意識障害腰痛骨痛下肢マヒ

55 X 線写真病的骨折骨打ち抜き像

56 多発性骨髄腫の困っている症状 ( アンケート調査より ) 骨骨の折痛み貧血症状頻尿口眠の気渇き感染症その他無回答 %

57 多発性骨髄腫の治療多発性骨髄腫そのものに対する治療化学療法造血幹細胞移植 ( 自家末梢血幹細胞移植 ) 骨病変の進行症状を抑える治療ビスフォスフォネート骨病変の症状を改善する治療放射線治療整形外科的手術 +リハビリ鎮痛薬神経ブロック

58 造血幹細胞移植

59 血液がんに対する造血幹細胞移植の適応非ホジキンリンパ腫 : 救援化学療法に感受性のある再発例高リスク初回例急性骨髄性白血病 / リンパ性白血病 : 寛解例ホジキンリンパ腫 : 再発例初回化学療法に抵抗例多発性骨髄腫 : 多くの初回治療例 ( 慢性骨髄性白血病 )

60 造血幹細胞移植とは? 病気の根治を狙う非常に強力な治療法強い副作用や合併症による死亡などの問題もあるがそれを上回る大きな利点を期待して行う治療法前処置 = 大量化学療法放射線治療がん細胞造血幹細胞を破壊造血幹細胞移植 2 4 週ドナー自己から採取した造血幹細胞を移植 ( 点滴で投与 ) 造血幹細胞の生着造血機能の回復

61 造血幹細胞の採取部位による分類造血幹細胞移植の分類骨髄移植末梢血幹細胞移植さい帯血移植造血幹細胞の提供者による分類同種移植血縁者や他人の幹細胞を移植自家移植自分の幹細胞を移植

62 HLA とは? 赤血球の血液型 A B O AB 型白血球の血液型 (HLA 型 ) 自分と他人を認識するマーカー A, B, C, D, DR, 座などがありそれぞれ数種類から数十種類ある組み合わせは数万通りの型がある同種移植には一致する必要がある

63 適応ドナーが 1 人以上見出される確率同胞数 ( 患者を含む ) 2 人 3 人 4 人 5 人 6 人 % 25% 44% 57% 68% 76% 非血縁者間になると数百数万分の 1 の確率

64 骨髄提供希望者 ( ドナー ) 対象人口千人当りにおける関東地方の登録者数茨城 5.01 人栃木 4.85 人群馬 3.19 人埼玉 3.58 人千葉 4.08 人東京 6.52 人神奈川 3.95 人全国平均 5.51 人 10 人以上福島京都沖縄日本骨髄バンク

65 移植成績 (5 年生存率 ) 平成 20 年度日本造血幹細胞移植学会骨髄移植 ( 血者 ) 骨髄移植 ( 非血者 ) 臍帯血移植 40 才未満 40 才以上 40 才未満 40 才以上 40 才未満 40 才以上急性骨髄性白血病 1 回目完全寛解 2 回目完全寛解不完全寛解急性リンパ性白血病 1 回目完全寛解 2 回目完全寛解非完全寛解 Ph 陽性急性リンパ性白血病 1 回目完全寛解 2 回目完全寛解非完全寛解 (3 例 ) 48.8 慢性骨髄性白血病慢性期移行期急性転化期

66 血液がんの新薬

67 血液がんに対する新しい抗がん剤 (1) 再発難治療例の急性前骨髄球性白血病タミバロテン (Am80):ATRA より分化誘導能が高い : 日本で開発三酸化ヒ素再発難治療例の急性骨髄性白血病マイロターグ ( ゲムツズマブ ):CD33に対するモノクローナル抗体慢性骨髄性白血病スプリセル ( ダサチニブ ):bcr/ablに対する効果は倍強力突然変異の bcr/ablにも効果的タシグナ ( ニロチニブ ):bcr/ablに対する効果は20 30 倍強力フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病スプリセル ( ダサチニブ )

68 血液がんに対する新しい抗がん剤 (2) 悪性リンパ腫フルダラゼバリン : 放射性同位元素を含む放射性医薬品多発性骨髄腫サリドマイドベルケイド ( ボルテゾミブ ) レブリミド ( レナリドマイド ): サリドマイドより副作用軽減

69 ご清聴ありがとうございましたいい週末をお過ごし下さい

白血病とは異常な血液細胞がふえ正常な血液細胞の産生を妨げる病気です血液のがん白血病は血液細胞のもとになる細胞が異常をきたして白血病細胞となり無秩序にふえてしまう病気で血液のがんともいわれています白血病細胞が血液をつくる場所である骨髄の中でふえて正常な血液細胞の産生を抑えてしま

白血病とは異常な血液細胞がふえ正常な血液細胞の産生を妨げる病気です血液のがん白血病は血液細胞のもとになる細胞が異常をきたして白血病細胞となり無秩序にふえてしまう病気で血液のがんともいわれています白血病細胞が血液をつくる場所である骨髄の中でふえて正常な血液細胞の産生を抑えてしま慢性骨髄性白血病の案内慢性骨髄性白血病について監修長崎大学原爆後障害医療研究所原爆ヒバクシャ医療部門血液内科学研究分野教授宮﨑泰司先生白血病とは異常な血液細胞がふえ正常な血液細胞の産生を妨げる病気です血液のがん白血病は血液細胞のもとになる細胞が異常をきたして白血病細胞となり無秩序にふえてしまう病気で血液のがんともいわれています白血病細胞が血液をつくる場所である骨髄の中でふえて