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1 過去 10 年間における 骨髄バンクコーディネートの実態把握調査 難治性疾患等政策研究事業平成 28 年度免疫アレルギー疾患等政策研究事業 ( 移植医療基盤整備研究分野 ) 骨髄バンクコーディネート期間の短縮とドナープールの質向上による造血幹細胞移植の最適な機会提供に関する研究 ( 福田班 ) 平成 27 年度日本骨髄バンクデータ 試料利用申請 骨髄バンクコーディネートにおける患者 ドナー側からみた実情の把握を目的とした研究

2 骨髄バンクコーディネートの実情把握 HLA 一致血縁ドナーがいない場合 JMDP ドナー有効性 安全性が確立されている コーディネート期間が問題 ( 中央値 149 日 ) 臍帯血 HLA 半合致血縁ドナー 移植タイミングを患者に合わせられる 合併症管理が問題 ( 生着不全 PIR HHV6 GVHD 等 ) コーディネートの迅速化を目指すには基盤情報が必要 ドナー側から見たコーディネート行程の把握 患者側から見たコーディネート行程の把握 コーディネート終了理由の把握

3 対象 JMDP が有するコーディネートに関する情報 (2004 年 1 月から 2013 年 12 月 ) 日本骨髄バンクに登録された全患者 ( 移植未到達症例も含む ) コーディネートが開始された全ドナー ( 開始シートが送付されたドナー ) 非血縁者間末梢血幹細胞移植および海外コーディネートは除く ドナー側から見た解析 : のべ 223,842 件 ( 総ドナー数 171,750 人 ) 患者側から見た解析 : のべ 18,487 人

4 ドナー側から見た骨髄バンクコーディネートにおける実情

5 ドナー背景 平均 中央値 身長 (cm) ( ) 体重 (kg) (40-150) 年齢 ( 歳 ) (20-55) 男性 女性 性別 (%) 125,955(56.2) 97,887(43.8) A 型 B 型 O 型 AB 型血液型 (%) 87,541(39.1) 46,227(20.7) 69,194(30.9) 19,456(8.7) 居住地 (%) 北海道東北関東中部 10,515(4.7) 21,255(9.5) 71,513(32.0)37,792(16.9) 近畿中四国九州沖縄 32,459(14.5)18,975(8.48)31,324(14.0) 年 年 2007 年 - ドナー登録日 (%) 50,466(22.6) 102,120(45.6) 70,643(31.6)

6 ドナーの確定回数 ドナー確定回数 ( 個々のドナーデータより抽出 :n=171,750) 平均 中央値 選定回数 ( 回 ) 1.3 1(1-19) 確定回数 2 回以上 n=38,980 確定回数 1 回 n=132,770 確定回数が 2 回以上のドナーは全体の 22.7% であった 5 回以上確定されたドナーは 803 人 ( 全体の 0.5%) であった 確認検査まで実施された回数の中央値は 1 回 (1 15) であり 2 回以上は 9,266 人 (19.5%) であった

7 アンケート発送後 地区行程開始までの終了不適格実施実施適格適格 1 位地区 Co 開始前終了確認検査前終了確認検査後終了選定後終了最終同意後終了術前適格後終了採取地区行程におけるアンケートの返信内容の判定 また患者側理由による終了確認検査結果 および患者主治医の判定による終了確認検査通過し 選定後 最終同意面談等による終了最終同意後 術前検診結果等による終了術前健診後 採取直前の終了地区開始日確認検査実施日選定日最終同意判定日術前判定日採取日各行程に到達する前に終了各行程に到達し 通過不適または再検査

8 地区開始日 確認検査実施日 選定日 最終同意判定日 術前判定日 採取日 地区 Co 開始前終了 確認検査前終了 進行 :93,577 件 (41.8%) 終了 :130,254 件 (58.2%) 進行 :60,120 件 (64.2%) 終了 :33,457 件 (35.8%) 総コーディネート件数 :223,842 件採取 11,043 件総行程期間平均 :130.7 日中央値 :125 日 (36 488) 確認検査後終了 実施 進行 :15,315 件 (25.5%) 終了 :44,805 件 (74.5%) 選定後終了 1 位 最終同意後終了 不適格 進行 :13,131 件 (85.7%) 終了 :2,184 件 (14.3%) 適格不適または再検査術前適格後終了 採取 適格 進行 :11,736 件 (89.4%) 終了 :1,395 件 (10.6%) 進行 :11,043 件 (94.1%) 終了 :693 件 (5.9%) 実施 平均 :10.7 日中央値 :10 日 (0 71) 平均 :22.1 日中央値 :18 日 (2 178) 平均 :25.6 日中央値 :18 日 (3 227) 平均 :23.4 日中央値 :21 日 (1 390) 平均 :29.9 日中央値 :25 日 (0 279) 平均 :26.1 日中央値 :25 日 (3 129)

9 各行程におけるコーディネート終了率 総コーディネート件数 :223,842 件 1 地区コーディネート開始前終了 2 確認検査前終了 3 確認検査後終了 終了 :36% 進行 :26% 終了 :58% 進行 :42% 進行 :64% 終了 :74% 6 術前適格後終了 終了 :6% 進行 :94% 5 最終同意後終了 終了 :11% 進行 :89% 4 選定後終了 終了 :14% 進行 :86% 約 5% のドナーが採取まで到達している (11,043 人 )

10 各行程における終了理由 ( 患者 ドナー理由 ) 1 地区コーディネート開始前終了 患者理由 21% ドナー理由 79% 4 選定後終了 患者理由 27% ドナー理由 73% 2 確認検査前終了 患者理由 31% ドナー理由 69% 5 最終同意後終了 患者理由 41% ドナー理由 59% 3 確認検査後終了 患者理由 79% ドナー理由 21% 6 術前適格後終了 ドナー理由 9% 患者理由 91% 1,2,4,5: ドナー理由が多い 3,6: 患者理由が多い

11 ドナー終了理由の内訳 1 地区コーディネート開始前終了 その他 31% 都合つかず 28% 家族の同意なし 9% 治療中 16% 連絡取れず 16% 件数 割合 (%) 総件数 103,169 健康理由治療中 16, 既往歴 5, 妊娠 出産 授乳 5, 腰痛 3, 血圧 1, 感染症の可能性 1, 貧血 1, その他 ( 健康上の理由 ) 5, 健康理由以外都合つかず 29, 連絡取れず 16, 家族の同意なし 9, 住所不明 1, 本人の不安や迷い 1, 意思なし その他 ( ドナー理由 ) 5, 不明 アンケートへ 都合つかず という回答 または返答無し

12 ドナー終了理由の内訳 2 確認検査前終了 その他 20% その他, 健康上の理由 30% 家族の同意なし 10% 都合つかず 16% 腰痛 14% 治療中 10% 件数 割合 (%) 総件数 23,119 健康理由腰痛 3, 治療中 2, 血圧 1, 既往歴 1, 貧血 妊娠 出産 授乳 感染症の可能性 検査結果 その他 ( 健康上の理由 ) 6, 健康理由以外都合つかず 3, 家族の同意なし 2, 本人の不安や迷い 連絡取れず 意思なし その他 ( ドナー理由 ) アンケート回答内容より地区行程にて健康上不適格と判定

13 ドナー終了理由の内訳 3 確認検査後終了 その他 38% 検査結果 62% 件数 割合 (%) 総件数 9,547 健康理由検査結果 5, 貧血 感染症の可能性 治療中 腰痛 既往歴 妊娠 出産 授乳 血圧 その他 ( 健康上の理由 ) 健康理由以外都合つかず 家族の同意なし 連絡取れず 本人の不安や迷い 意思なし 住所不明 2 0 その他 ( ドナー理由 ) 確認検査結果による不適格判定

14 ドナー終了理由の内訳 4 選定後終了 その他 28% 都合つかず 25% 家族の同意なし 47% 件数 割合 (%) 総件数 1,598 健康理由治療中 腰痛 既往歴 妊娠 出産 授乳 血圧 4 0 感染症の可能性 2 0 貧血 1 0 その他 ( 健康上の理由 ) 健康理由以外家族の同意なし 都合つかず 本人の不安や迷い 連絡取れず 意思なし その他 ( ドナー理由 ) 不明 1 0 最終同意面談時の家族の反対

15 ドナー終了理由の内訳 5 最終同意後終了 健康理由以外 2.1% 健康理由 97.9% 件数 割合 (%) 総件数 816 健康理由検査結果 貧血 血圧 治療中 既往歴 腰痛 妊娠 出産 授乳 感染症の可能性 その他 ( 健康上の理由 ) 健康理由以外家族の同意なし 都合つかず 本人の不安や迷い 意思なし その他 ( ドナー理由 ) 術前健診結果による不適格判定

16 ドナー終了理由の内訳 6 術前適格後終了 健康理由以外 15.6% 健康理由 84.4% 件数 割合 (%) 総件数 64 健康理由腰痛 治療中 検査結果 血圧 既往歴 その他 ( 健康上の理由 ) 健康理由以外都合つかず 家族の同意なし 本人の不安や迷い その他 ( ドナー理由 ) 採取直前の健康理由 初期行程では連絡つかず / 住所不明などのドナー都合の割合が多かったが 確認検査以降は選定後終了 ( 最終同意面談 ) 以外はドナーの健康状態が占める割合が多く 次いで家族の同意無しが多かった

17 各行程からのドナー理由による終了率 1 確認検査実施以降 ( 確認検査結果 および患者主治医の判定による終了 ) 採取までの総終了理由 60,120 件 採取 11,043 件ドナー理由 12,025 件 (24.5%) 終了 49,077 件患者理由 37,052 件 (75.5%) ドナー理由による採取までの終了率は20.0% 選定日以降 ( 確認検査通過し 選定後 最終同意面談等による終了 ) 15,315 件 ドナー理由による採取までの終了率は 16.2% 最終同意判定日以降 ( 最終同意後 術前検診結果等による終了 ) 13,131 件 採取 11,043 件終了 4,272 件 採取 11,043 件終了 2,088 件 採取までの総終了理由ドナー理由 2,478 件 (58.0%) 患者理由件 1,794(42.0%) 採取までの総終了理由ドナー理由 880 件 (42.1%) 患者理由 1,208 件 (57.9%) ドナー理由による採取までの終了率は 6.7%

18 各行程からのドナー理由による終了率 2 術前判定日以降 ( 術前健診後 採取直前の終了 ) 11,736 件 採取 11,043 件終了 693 件 採取までの総終了理由ドナー理由 64 件 (10.2%) 患者理由 629 件 (89.8%) ドナー理由による採取までの終了率は 0.6% 各行程における終了理由は初期行程以降は患者理由が多くなっている. またドナー選定以降, ドナー理由で終了になる確率は 16.2% であり, 特に採取直前のドナー終了の確率は 0.6% 程であった.

19 行程におけるコーディネート終了理由の背景 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 6.9% 36.4% 33.8% 22.9% 初期行程終了 1.9% 3.3% 19.3% 75.4% 初期行程以降進行 家族の同意無しドナー都合ドナー健康患者理由 初期行程で終了するケース ( 確認検査前終了 ) ではドナー都合, ドナー健康が理由となるケースが多く, 初期行程以降での終了は患者理由が占める割合が高かった.

20 ドナー年齢 性別, 各群における終了理由採取到達患者理由ドナー健康ドナー都合家族の同意無し 5.7% 33.0% 14.5% 40.5% 6.2% 4.0% 34.9% 24.9% 29.1% 7.0% 6.4% 34.2% 23.9% 29.5% 6.0% 3.6% 31.9% 33.2% 25.4% 6.0% 5.4% 32.2% 33.7% 24.4% 4.4% 3.9% 32.8% 37.5% 21.2% 4.6% 4.7% 30.3% 42.8% 19.1% 3.2% 4.5% 33.2% 42.8% 16.1% 3.4% 若年ドナーは都合による終了理由が多く, 高齢ドナーは健康による終了理由が多かった また男性ドナーは採取への到達率が高かった.

21 患者側から見た骨髄バンクコーディネートにおける実情

22 患者背景 1 平均 中央値 患者体重 (kg) (2-146) 患者登録年齢 ( 歳 ) (0-77) 疾患 (%) 急性骨髄性白血病 急性リンパ性白血病 慢性骨髄性白血病 6,638(35.9) 3,351(18.1) 529(2.9) 悪性リンパ腫 再生不良性貧血 その他 2,291(12.4) 829(4.5) 2,107(11.4) 骨髄異形性症候群 2,742(14.8) ( 不明 26 件 )

23 患者背景 2 女性 男性 性別 (%) 7,267(39.3) 11,220(60.7) A 型 B 型 O 型 AB 型血液型 (%) 7,135(38.6) 3,946(21.3) 5,519(29.9) 1,861(10.1) 居住地 (%) 北海道東北関東中部 892(4.8) 1,006(5.4) 5,957(32.2) 3,210(17.4) 近畿中四国九州 3,081(16.7) 2,027(11.0) 2,314(12.5)

24 移植到達率 バンク骨髄移植未到達 :40% (7,449 人 ) バンク骨髄移植到達 :60% (11,038 人 ) ミスマッチドナー :19% (2,051 人 ) 6/6 抗原フルマッチドナー :81% (8,987 人 ) 平均 中央値 コーディネートドナー数 ( 件 ) (1 158) 移植到達までの日数 ( 日 ) (54 2,606) 全症例の 60% が移植に到達し, そのうち 81% が 6/6 フルマッチドナーからの移植であった.

25 患者終了理由の内訳 移植未到達患者 :7,449 人 その他 :18% (1,404 人 ) 血縁 自家移植 :6% (440 人 ) 経過良好 :7% (522 人 ) 臍帯血移植 :19% (1,346 人 ) 患者死亡 :43% (3,207 人 ) 病状悪化 :7% (530 人 ) 患者死亡 病状悪化が全体の 50% を占めている. ドナーの変更は 25% を占めている. 経過良好につき移植が中止となったケースは 7% であった. 患者病勢によるコーディネートの中止が最も多い理由と考えられる

26 ドナー取り消しタイミングの分布 1 コーディネート開始 700 日までの終了理由病勢悪化 ( 死亡, 病状悪化 ) 他ドナーへの変更 ( 臍帯血移植, 血縁 自家移植 ) 経過良好その他 コーディネート開始からの日数

27 ドナー取り消しタイミングの分布 2 病勢悪化 ( 死亡, 病状悪化 ) 病勢悪化によるコーディネート終了は開始後 200 日までに集中 (59.2%) していた.

28 ドナー取り消しタイミングの分布 3 ドナー変更 ( 臍帯血移植, 血縁 自家移植 ) ドナー変更によるコーディネート終了は開始後 200 日まで (38.3%) と 400 日以降,2 峰性であった.

29 患者条件における移植到達率と到達までの日数 1 到達率 (%) 到達日数平均中央値 患者年齢 ( 歳 ) < (58-2,606) < (62-1,966) < (69-1,856) < (60-1,343) < (54-1,276) >= (55-1,514) 患者体重 (kg) < (58-2,606) < (70-1,088) < (54-1,643) < (64-1,966) < (55-1,514) >= (69-1,692) 性別男性 (54-2,606) 女性 (55-1,692)

30 患者条件における移植到達率と到達までの日数 2 到達率 (%) 到達日数平均中央値 疾患 急性骨髄性白血病 (55-1,692) 急性リンパ性白血病 (66-1,338) 慢性骨髄性白血病 ( ) 骨髄異形成症候群 (54-1,248) 悪性リンパ腫 (62-1,514) 再生不良性貧血 (62-2,606) その他 (66-1,856) 患者居住地北海道 (62-2,606) 東北 (71-820) 関東 (60-1,856) 中部 (55-1,692) 近畿 (59-1,402) 中四国 (61-1,021) 九州沖縄 (54-1,966)

31 ハプロタイプの推定方法 HLA 適合者の推定はアリルの頻度ではなく, ハプロタイプの頻度に依存する. 患者 HLA 1 (HLA 研究所ホームページ ハプロタイプ推定ツール使用 ) 1 ハプロタイプの全組み合わせを抽出 2 各組合せの表現頻度の総和 万 ( 人 ) = 適合者数 2 3

32 推定ドナー数と移植到達率, 日数 1 移植到達率 Total 移植なし 移植あり 18,478 7,440 11,038 n % n % P 値 フルマッチドナー なし < 0.01 あり 17,896 7, , フルマッチドナーのいる群で移植到達率が高かった 移植到達日数 平均 中央値 P 値 フルマッチドナーなし (75 1,692) < 0.01 フルマッチドナーあり (54-2,606) フルマッチドナーのいる群で移植到達日数が短かった

33 推定ドナー数と移植到達率, 日数 2 推定ドナー人数 平均 中央値 P 値 Total (0 5,127) 移植なし (0 5,127) < 0.01 移植あり (0 5,127) 移植に到達している群でフルマッチドナー数が多かった

34 フルマッチ候補者数グループ別移植到達率 1 推定ドナー人数 移植到達 n % 0-9 2, , , ,031-1, ,308 2,670 5, 移植到達率 46% 移植到達率 77% ドナー人数の増加に伴い, 移植到達率が上昇している. P < 0.01

35 フルマッチ候補者数グループ別移植到達率 2 6/6 抗原フルマッチドナー人数を 50 人区切りで分けた場合 移植到達 n % 6/6 抗原フルマッチドナー 50 人未満 5, /6 抗原フルマッチドナー 50 人以上 1, /6 抗原フルマッチドナー 100 人以上 /6 抗原フルマッチドナー 150 人以上 2, /6 抗原フルマッチドナー人数が多い群で移植への到達率が高かった.

36 フルマッチ候補者数グループ別移植到達日数 1 推定ドナー人数 中央値 (70-2,606) (70-1,643) (64-1,343) (58-960) (71-882) (66-995) (60-1,048) (67-749) (69-1,104) (59-1,248) (69-1,514) (55-520) 1,031-1, (78-779) 2,308 2,670 5, (54-673) 移植までの日数 150 日 移植までの日数 133 日 フルマッチドナー数が増えると移植到達までの中央値が短縮される. Kruskal-Wallis 検定 P < 0.01

37 フルマッチ候補者数グループ別移植到達日数 2 6/6 抗原フルマッチドナー人数を 50 人区切りで分けた場合 中央値 P 値 6/6 抗原フルマッチドナー 50 人未満 150(58 2,606) < /6 抗原フルマッチドナー 50 人以上 148(66 995) 6/6 抗原フルマッチドナー 100 人以上 143(60-1,048) 6/6 抗原フルマッチドナー 150 人以上 139(54-1,514) 6/6 抗原フルマッチドナー人数が多い群で移植への到達日数が短かった

38 まとめ ( ドナー側 ) ドナー一人当たりの選定回数の中央値は1 回であった. 全コーディネート件数のうち, 約 5% が最終的に造血幹細胞の提供まで至っていた. 初期行程で終了するケースではドナー都合, ドナー健康が理由となるケースが多く, 初期行程以降での終了は患者理由が占める割合が高かった. ドナー終了理由として 初期行程では連絡つかず / 住所不明などのドナー都合の割合が多かったが, 確認検査以降はドナーの健康状態が占める割合が多く, 次いで家族の同意無しが多かった. ドナー年齢 性別, 各群における終了理由の頻度は, 若年ドナーでドナー都合による終了が多く, 高齢ドナーは健康による終了理由が多かった

39 まとめ ( 患者側 ) 全症例のうち約 60% が非血縁者骨髄移植に到達していた. 患者一人当たりのコーディネートドナー件数の中央値は11 件であった. 患者終了理由は死亡が最も多かった. 病状悪化と合わせるとコーディネート終了の約半数が病勢であった. 病勢悪化によるコーディネート終了のうち約 60% が患者登録後 200 日以内の終了であった. HLA 研究所のデータより推定したドナー人数を用いた解析では, 移植到達症例におけるドナー人数の中央値は44 人であり, 未到達患者と比較して多い結果となった. ドナー候補者数が多い患者ほど移植到達率が高く 移植到達までの日数も短かった.

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はじめに 日本で最初の造血幹細胞移植が行われたのは 1974 年ですが 199 年代に入ってから劇的にその件数が増え 近年では年間 5, 件を超える造血幹細胞移植が実施されるようになりました この治療法は 今日では 主に血液のがんである白血病やリンパ腫 あるいは再生不良性貧血などの根治療法としての役 日本における 造血幹細胞移植の実績 216 年度 はじめに 日本で最初の造血幹細胞移植が行われたのは 1974 年ですが 199 年代に入ってから劇的にその件数が増え 近年では年間 5, 件を超える造血幹細胞移植が実施されるようになりました この治療法は 今日では 主に血液のがんである白血病やリンパ腫 あるいは再生不良性貧血などの根治療法としての役割を担っています 特に同種造血幹細胞移植では 2 年以降

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